专利名称：吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途的制作方法
吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途本发明涉及新的经环烷基或环烯基取代的吡唑并嘧啶酮。这些新化合物用于制 备药物，特别是用于在由此需要的患者(例如罹患阿尔茨海默氏病的患者)中改善知觉 (perception)、注意力(concentration)、学习(learning)禾口 / 或记忆(memory)的药物。化学上，这些化合物特征为吡唑并嘧啶酮，且具有直接键结于其1位上的环烷基 部分，以及在其6位上具有通过任选取代的亚甲基桥键结的第二取代基。本发明的其它方 面涉及制备这些化合物的方法及其用作药物/用于制备药物的用途。
背景技术：
磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制是找到治疗认知缺损的新可用路径的当前概念之 一，所述认知缺损归因于中枢神经系统疾病(CNS disorder)(如阿尔茨海默氏病)或归因 于任一其它脑神经退化过程。在本发明中，提出遵循此概念的新化合物。磷酸二酯酶9A是磷酸二酯酶大家族的一个成员。这些种类的酶调节环状核苷酸 5' -3'环单磷酸腺苷(cAMP)和5' -3'环单磷酸鸟苷(cGMP)的水平。这些环状核苷酸 (cAMP和cGMP)为重要的第二信使，并因此在细胞信号转导级联中起重要作用。其每一个 尤其但非专属地使蛋白激酶再活化。由cAMP活化的蛋白激酶称作蛋白激酶A(PKA)，且由 cGMP活化的蛋白激酶称作蛋白激酶G (PKG)。经活化的PKA和PKG继而能够使多种细胞效 应蛋白(例如离子通道、G-蛋白偶联受体、结构蛋白、转录因子)磷酸化。第二信使cAMP 和cGMP可能以此方式来控制多种器官中的多种生理过程。然而，环状核苷酸还能够直接作 用于效应分子。因此，据知(例如)cGMP能够直接作用于离子通道且因此能够影响细胞离 子浓度(综述于:ffei 等人，Prog. Neurobiol.，1998，56，37-64 中)。磷酸二酯酶(PDE)为 控制cAMP和cGMP活性且因此继而控制相应生理过程的控制机制。PDE使环状单磷酸酯水 解以使单磷酸酯AMP和GMP失活。当前，已基于相应基因的序列同源性确定了 11个PDE家 族。家族中的个别PDE基因通过字母来区分(例如PDElA和PDE1B)。若基因中还存在不同 剪接变体，则此通过在字母后另外编号来指示(例如PDE1A1)。人类PDE9A在1998年得以克隆且测序。与其它PDE的氨基酸一致性不超过 34% (PDE8A)且决不低于(PDE5A)。PDE9A对cGMP具有高亲和力，米-曼二氏常数 (Michaelis-Menten constant) (Km)为 170 纳摩尔(nM)。另外，PDE9A 对 cGMP 具有选择性 (对cAMP的Km为230毫摩尔(μ M))。PDE9A不具有cGMP结合域，表明该酶活性不受cGMP调 节。蛋白质印迹分析显示PDE9A在人类尤其在睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺和脾脏 中表达。最高表达发现于脑、小肠、肾、前列腺、结肠和脾脏中(Fisher等人，J.Biol. Chem.， 1998，273 (25)，15559-15564 ；Wang 等人，Gene，2003，314，15-27)。人 PDE9A 的基因位于染 色体21q22. 3上且包含21个外显子。已鉴别出PDE9A的4种替代性剪接变体(Guipponi 等人，Hum. Genet.，1998，103，386-392)。传统 PDE 抑制剂不抑制人类 PDE9A。因此，IBMX、 双嘧达莫、SKF94120、咯利普兰和长春西汀在高达100微摩尔(μ M)的浓度下显示出对经分 离的酶没有抑制作用。已证实扎普司特的IC50为35微摩尔(μ Μ) (Fisher等人，J. Biol. Chem.，1998，273(25)，15559-15564)。鼠 PDE9A 在 1998 年由 Soderling 等人(J. Biol. Chem. , 1998,273(19),15553-15558)克隆及测序。如同人类形式，其对cGMP具有高亲和力，Km为70纳摩尔 (nM)。特别高的表达发现于小鼠肾、脑、肺和肝中。浓度低于200微摩尔的IBMX不抑制鼠 类 PDE9A ；扎普司特的 IC50 为 29 微摩尔(Soderling 等人，J. Biol. Chem.，1998，273 (19)， 15553-15558)。已发现PDE9A在大鼠脑的某些区域中强表达。这些区域包括嗅球、海马区、 皮层、基底神经节和基底前脑(Andreeva 等人，J. Neurosci.，2001，21 (22)，9068-9076)。 海马区、皮层和基底前脑尤其在学习及记忆过程中发挥重要作用。如上文已所提及，PDE9A 的特征在于对cGMP具有特别高的亲和力。因此PDE9A即便在低生理浓度下还具有活性， 与 PDE2A(Km= 10 微摩尔(μ M) ；Martins 等人，J. Biol. Chem.，1982，257，1973-1979)、 PDE5A (Km = 4 微摩尔(μ M) ；Francis 等人，J. Biol. Chem. , 1980, 255,620-626), PDE6A (Km =17 微摩尔；Gillespie 及 Beavo，J. Biol. Chem.，1988，263 (17)，8133-8141)及 PDEllA(Km =0. 52 微摩尔；Fawcett 等人，Proc. Nat. Acad. Sci.，2000，97 (7)，3702-3707)形成对比。 与 PDE2A 形成对比(Murashima 等人，Biochemistry，1990, 29, 5285-5292), PDE9A 的催化活 性不通过cGMP增加，因为其不具有GAF域(cGMP结合域，PDE活性经由该cGMP结合域异位 增加)(Beavo 等人，Current Opinion in Cell Biology，2000，12，174-179)。PDE9A 抑制 剂可因此引起基线cGMP浓度增加。上述概述公开PDE9A以特征性且独特的方式参与特定的生理过程，使得PDE9A的 作用特征性地区别于任一其它PDE家族成员。W004018474公开了经苯基取代的吡唑并嘧啶酮，其在吡唑并嘧啶的1位上尤其包 含未被取代的环烷基部分。W004026876公开了经烷基取代的吡唑并嘧啶酮，其在吡唑并嘧啶的1位上尤其包 含未被取代的环烷基部分。W004096811公开了作为PDE9抑制剂治疗糖尿病(包括I型及II型糖尿病)、高 血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损、代谢综合征和/或心血管疾病的杂环双环。US6479463公开了用于抗病毒的核苷类似物(nucleosidanaloga)。
发明内容
吡唑并嘧啶酮的取代模式的变化可导致所关注的生物活性令人感兴趣的变化，分 别改变对不同标靶酶的亲和力。因此，本发明的一目的在于提供有效调节PDE9A的化合物，以达成开发药物的目 的，特别对于可通过PDE9A调节来达成治疗的疾病。本发明的另一目的在于提供适于制备用于治疗CNS疾病的药物的化合物。本发明的另一目的在于提供显示有利副作用概况的化合物。本发明的另一目的在于提供具有相对于其它PDE家族成员及其它药理学标靶，有 利于抑制PDE9A的有利选择性性质且由此可提供治疗益处的化合物。另一目的在于提供不仅用于治疗而且用于预防或改善相应疾病的该种药物。发明详述本发明的化合物的特征为通式I
权利要求
1.通式⑴化合物，
2.权利要求1的化合物，其中A选自基团A1，且基团A1为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基，优选为 环己基；更优选为环己-1-基，且其中R2或R3中的至少一个连接至该环己-1-基的4-位； 更优选为环己-1-基，且其中R2及一个R3连接至该环己-1-基的4-位且没有其他的R3取 代基连接至该环己-1-基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自基团R1·2，且基团R1·2由CV8烷基-、C3_7环烷基-、C3_7环烷基-C1j烷基-、C3_8杂 环烷基_、C3_8杂环烷基-CV6烷基-、芳基、芳基-Cu烷基_、杂芳基和杂芳基-Cu烷基-组 成，其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代氟；氯；溴； 碘；氧代，其中此氧代基团优选仅为杂环烷基的取代基；HO- ；NC- ；O2N- ；F3C- ；HF2C- ；FH2C-； F3C-CH2- ；F3C-O- ；HF2C-O- ；R10-O-C1^6 烷基-；C1^ 烷基-；C3_7 环烷基-；C3_7 环烷基-(^6 烷 基-；芳基；芳基-Cp6烷基-；杂芳基；杂芳基-Cp6烷基-；C3_8杂环烷基-；C3_8杂环烷基-CV6 烷基-；四氢呋喃基-ο-；四氢吡喃基-0-；哌啶基-0-，且其中哌啶基通过它的一个环碳 原子与0键结；吡咯烷基-0-，且其中吡咯烷基通过它的一个环碳原子与0键结；(Rltl)2N-; (R10) 2Ν-(ν6 烷基-；R10-O- ； (Riq) 2N-C0- ； (Riq)力-⑶-。烷基-；R10-CO- (Riq) N- ； R10-CO- (R10) N-CV6 烷基-；RiciO-CO-O- ；R10O-CO- (R10) N-；禾卩(Rici)2N-CO-O-,其中上一段中所提及的C3_7环烷基-、C3_8杂环烷基_、芳基、杂芳基、四氢呋喃基、四 氢吡喃基、哌啶基、(Rltl) A-CO-CV6烷基-、吡咯烷基-中的任一一个任选被下列基团所取 代氟、氯、溴、NC-、O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3_8 杂环烷基-、 R10-O-C1^6 烷基-、C1^6 烷基-、R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-和(Riq) 2N_C0_，优选哌啶基或吡咯烷 基被Rltl-CO-取代。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1选自基团R1·3，且基团R1·3由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基、2-丁 基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基组成，其中这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基所取代氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；HO- ；NC- ；C1^6烷基-0- ；C1^6烷基-；C3_7环 烷基-；C3_7环烷基-0- ；C3_7环烷基-C^烷基-0- ；CF3O- ；CF3- ；C3_8杂环烷基-；C3_8杂环烷 基-C^6烷基-；HO-C^6烷基-；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；(R10)2N-CO-C1^6烷基-；和苯基，其中上一段中所提及的吡啶基和苯基任选被下列基团所取代氟、氯、H3C-, F3C-, CH3O-, F3C-O-, H2NCO-, NC-、吗啉基和苄基-0-。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1选自基团R1·4，且基团R1·4由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基、2- 丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢 呋喃基、四氢吡喃基组成，其中这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基所取代氟； 氯；溴；碘；氧代，其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；NC- ；C1^6烷基-0-； CV6烷基-；CF3O- ；F3C-；吡啶基；(Rltl)2N-CO-甲基-；N-吗啉基-(^6烷基-；吡唑基和苯基，其中上一段中所提及的吡啶基、吡唑基和苯基任选被下列基团所取代氟、氯、H3C-, F3C-、CH3O-、H2NCO-和 NC-。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1选自基团R15，且基团R15由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中该苯 基或2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基任选被下列基团所取代烷基-0-、C1^6烷基-、 C3_7环烷基-、C3_7环烷基-0-。
7.权利要求1或2的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其中该芳基为苯基，且该杂芳基选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 噻唑基，优选为苯基和吡啶基，其中该芳基及该杂芳基中的每一个被一个基团R^s1,该基团Κ1』·1由苯基7恶二唑 基、三唑基、批唑基、呋喃基、批咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组 成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且基团Rl tl i si与该芳-1-基或杂 芳-1-基在其2位处连接，且更优选该基团R1^si由嚅二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧 啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂 芳-1-基且该基团Rl tl i si与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，且其中该芳基及杂芳基和/或基团Ri a 1S1任选被一个或多个基团Ri a 1S2取代，该基团 Rl0^l52 由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NC0-、N-吗啉基和 NC-组成，优选地 R1CI_ 1^2 由氟、H3C_、 F3C-、CH3O-和 NC-组成。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项的化合物，其中R2选自基团R2 3，且基团R2 3由氟、F3C-、CV6烷基-、芳基、HO-、CV6烷基-0-、C^6烷 基-0_C2_3 烷基-、(Riq) 2N-、(Riq) 2N-C0-、Riq-CO- (Riq) N-、(Riq) A-CO- (Riq) N-和 Rltl-O-CO- (R10) N-组成，其中上述基团CV6烷基_、芳基、HO-、C1^6烷基-0-、C1^6烷基-0-C2_3烷基-、(R10)2N-, (R10) 2N-C0-、Rltl-CO- (Riq) N-、(Riq) 2N_C0_ (Riq) N-和 Rltl-O-CO- (Riq) N-任选彼此独立地被一个 或多个选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC-、CV3烷基-和F3C-。
9.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项的化合物，其中R2选自基团R2·5，且基团R2·5由氟组成。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物，其中R3选自基团R3 2，且基团R3 2由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基-、吡 啶基、吡啶基甲基_、苯基和苄基组成，其中上述基团F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基_、吡啶基、吡啶基甲基_、苯基和苄基任选 彼此独立地被一个氟取代。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物，其中R3选自基团R3 3，且基团R3 3由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和甲基组成。
12.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物，其中 R3选自基团R3·4，基团R3.4由氟组成。
13.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中任一项的化合物，其中R475各自彼此独立地选自基团R4/5_2，且基团R4/5_2由H-和氟组成，优选R4及R5皆为H。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项的化合物，其中R10各自彼此独立地选自基团R1Q_2，且基团R1a2由H-、C1^6烷基-、C3_7环烷基-、C3_7环 烷基-Cp3烷基_、芳基和杂芳基组成，且在两个Rki基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成3员至7员 杂环烷基环，且其中所形成杂环的一个-CH2-基团可被-0-、-NH-、-N(C3_6环烷基)-、_N(C3_6 环烷基-Ch烷基)-或-N (C1^4烷基)-置换，且其中上述基团CV6烷基-、C3_7环烷基-、C3_7环烷基-CV3烷基_、芳基和杂芳基，且在两 个Rltl基团与同一氮原子键结的情况下，其可连同该氮原子一起形成的如上文所定义的3员 至7员杂环烷基环，任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代氟、NC-、F3C-、 HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6 烷基-、C1^6 烷基-和 C^6 烷基 _0_， 优选地Rltl各自彼此独立地选自基团Rltl 5,且基团Rltl 5由H-、甲基、乙基和叔丁基组成， 其中上述基团甲基、乙基和叔丁基任选彼此独立地被一个或多个氟取代基所取代。
15.权利要求1的化合物， 其中A为选自A4的取代基，该A4为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基； R1为选自R13的取代基，该R13为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡 唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基、 2- 丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中这些基团任选被一个或多个选自基团R13 si的取代基所取代，该基团R13 si由 氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；HO- ；NC- ；CV6 烷基-0- ； C1^6烷基-；C3_7环烷基-；C3_7环烷基-0- ；C3_7环烷基-CV3烷基-0- ； CF3O-； CF3- ；C3_8杂环烷基-；C3_8杂环烷基-Cu烷基-；HO-Cp6烷基-；吡唑基；吡啶基；嘧啶基； (Rltl)2N-CO-CV6烷基-；和苯基组成，其中上述基团K1·3·31的吡啶基和苯基任选被基团R1·3』2取代，该基团R1·3』2由氟、氯、 H3C-, F3C-, CH3O-, F3C-O-, H2NCO-, NC-、吗啉基和苄基-0-组成； R2为R2 5的取代基，该R2 5为氟；R3独立于任一其它R3，为R3 4的取代基，该R3 4为氟；R4及R5彼此独立地为选自R475-2的取代基，该R475-2为H和氟，优选R4及R5皆为H ； R10独立于任一其它Rltl,为Rlt14的取代基，该Rlt14为H-、(V6烷基-、苯基和吡啶基，优选 为 H-、C1-J5 烧基-；χ为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1 ； 及其盐，优选药学上可接受的盐。
16.权利要求15的化合物， 其中R1为选自R14的取代基，该R14为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氢 呋喃基和四氢吡喃基，其中这些基团任选被一个或多个选自基团R14 si的取代基所取代，该基团R14 si由 氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代基团仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基；NC- ；C^6烷 基-0- ；C1^6烷基-；CF3O- ；F3C-；吡啶基；(Rltl)2N-CO-甲基-；N-吗啉基-(^6烷基-；吡唑基 和苯基组成，其中上述基团R1·4·31的吡啶基、吡唑基和苯基任选被基团R1·4』2取代，该基团R1·4』2由 氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-和 NC-组成；χ为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1 ； 及其盐，优选药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物， 其中A为选自A1的取代基，该A1为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基，其中该C3-C8环烷基选自 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯 基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基； R1为如对于Rl t11所述来定义，即R1为芳基或杂芳基，其中该芳基为苯基，且该杂芳基选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 噻唑基，优选为苯基和吡啶基，其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基团R1^si取代，该基团R1^si由苯基^恶二 唑基、三唑基、批唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组 成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂芳-1-基且该基团Ri a 1S1与该芳-1-基或杂 芳-1-基在其2位处连接，且更优选该基团R1^si由囔二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧 啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基组成，其中优选该芳基或杂芳基为芳-1-基或杂 芳-1-基且该基团Rl tl i si与该芳-1-基或杂芳-1-基在其2位处连接，且其中该芳基及该杂芳基和/或该基团Ri a 1S1任选被一个或多个基团Ri a ^取代，该 基团Κ1』·1·32由氟、氯、H3C-, F3C-, CH3O-, H2NCO-, N-吗啉基和NC-组成，优选R1』·1』2由氟、 H3C-、F3C-、CH3O-和 NC-组成；R2为选自R2 4的取代基，该R2 4为氟、甲基、H0-、CH3-0-、苯基、Η2Ν-、(ν6烷基-O-CO-(H)N-、C1-J5 烷基-CO- (H) N-和苯基-CO- (H) N-,其中上述基团甲基、CH3-O-、苯基、H2N-、CV6烷基-0-C0- (H) N-、C1^6烷基-CO- (H) N-、苯 基-CO-(H)N-任选彼此独立地被一个或多个氟取代；R3独立于任一其它R3，为选自R3 3的取代基，该R3 3为氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和 甲基；R4及R5彼此独立地为选自R475-2的取代基，该R475-2为H和氟，优选R4及R5皆为H ； χ为0、1、2、3、4，优选为0、1或2，更优选为0或1或仅为1 ； 及其盐，优选药学上可接受的盐。
18.权利要求17的化合物， 其中A为选自A4的取代基，该A4为C5-C6环烷基，该C5-C6环烷基选自环戊基和环己基。
19.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一项的化合 物，其条件为在A为环戊基的情况下，若在由**指示的一或两个位置处为-CH2-基团，则R2及R3不 通过所述取代基R2或R3的-CH2-基团与A中由*指示的碳原子键结
20.权利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一项的化合 物，其条件为该化合物不为通式(Idl)化合物
21.权利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一项的化合 物，其条件为该化合物不为通式(Idl)化合物
22.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、改善或预防与知觉、注意力、认知、学习 或记忆有关的认知缺损，特别是用于治疗、改善或预防与以下有关的认知缺损年龄相关性 学习及记忆缺陷；年龄相关性记忆缺失；血管性痴呆；颅脑创伤冲风冲风后出现的痴呆 (中风后痴呆)；创伤后痴呆；一般性注意集中障碍；具有学习及记忆问题的儿童的注意集 中障碍；阿尔茨海默氏病；路易体痴呆；伴有前叶退化症的痴呆，包括皮克综合征；帕金森 病；进行性核性麻痹；伴有皮质基底核退化症的痴呆；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；亨廷顿 病；多发性硬化；丘脑退化症；克雅氏痴呆；HIV痴呆；伴有痴呆的精神分裂症或科尔萨科 夫氏精神病。
23.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任 一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗睡眠障碍、双相性精神障碍、代谢综合 征、肥胖症、糖尿病、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损，或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、 肺、胸腺或脾脏的疾病。
24.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任一 项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。
25.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任一 项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗可通过抑制PDE9达成的疾病。
26.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任 一项在制备药物中的用途，该药物用于治疗中枢神经系统疾病，优选用于治疗可通过抑制 PDE9达成的中枢神经系统疾病。
27.药物组合物，其包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20或21的化合物和药学载体。
28.—种在患者中治疗权利要求22-26中任一项所定义的病症的方法，该方法包括向 所述患者给药治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物。
29.权利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 的化合物与另一活性剂的组合，其用于治疗阿尔茨海默氏病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的经环烷基或环烯基取代的吡唑并嘧啶酮其中A选自基团A1，基团A1由C3-C8环烷基或C4-C8环烯基组成，其中该C3-C8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；且该C4-C8环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基、环辛四烯基。所述化合物可用于制备药物，特别是用于在由此需要的患者中改善知觉、注意力、学习和/或记忆的药物。化学上，所述化合物特征为吡唑并嘧啶酮，且具有直接键结于吡唑并嘧啶酮的1位上的环烷基部分，以及在其6位上具有通过任选取代的亚甲基桥键结的第二取代基。本发明的其它方面涉及制备所述化合物的方法以及它们用于制备药物的用途。
文档编号A61K31/519GK102143965SQ200980134321
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月8日
发明者丹尼斯.菲根, 克劳斯.富克斯, 克里斯琴.艾克迈耶, 尼克拉斯.海因, 托马斯.福克斯, 格哈德.谢恩兹尔, 科妮莉亚.多尔纳-乔塞克, 里卡多.乔瓦尼尼, 霍尔格.罗森布罗克, 马丁.亨德里克斯 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司