专利名称：作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的、具有3-氮杂二环[3.1.0]己基取代基的吡啶酮衍生物，该衍 牛.物为代谢型谷氨酸警体2亚型(metabotropic glutamate receptor subtype 2，简称 “mGluR2，，)的正变构调节剂，可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神疾病、 以及涉及代谢型受体亚型mGluR2的疾病。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物、 这种化合物和组合物的制备方法、以及这种化合物在预防或治疗神经和精神疾病与涉及 mGluR2的疾病方面的用途。
背景技术：
谷氨酸是哺乳动物的中枢神经系统中最主要的氨基酸类神经递质。谷氨酸在许多 生理功能中起着重要作用，所述生理功能例如学习和记忆，还包括感官知觉、突触可塑性进 展、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节。此外，谷氨酸处于几种不同的、存在谷氨酸能 神经递质失调的神经与精神疾病的中心。谷氨酸通过离子型谷氨酸警体通道(ionotropic glutamate receptors channels,简称“iGluRs”)、以及负责快兴奋传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体来介导突触 神经传递。此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluRs),后者对突触效能的微调有更大的 作用。谷氨酸通过与mGluRs的氨基末端大胞外结构域(此处称为“正构结合位点”)结 合来激活所述代谢型谷氨酸受体。这种结合导致所述受体的构象发生变化，从而使G蛋白 和细胞内信号转导通路被激活。所述mGluR2亚型通过Ga i蛋白的激活与腺苷酸环化酶负连接，所述G a i蛋白的 激活导致对突触中谷氨酸释放的抑制。在中枢神经系统(central nervous system, CNS) 中，mGluR2受体主要大量存在于大脑皮层、丘脑区、副嗅球、海马状突起、扁桃体、尾壳核神 经和伏隔核神经等处。激活的mGluR2在临床试验中表现出可以有效地治疗焦虑症。此外，激活的mGluR2 在各种动物模型中表现出有效性，因而代表一种潜在的用于治疗精神分裂症、癫痫症、成瘾 /药物依赖、帕金森症、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿舞蹈症的新治疗方法。迄今为止，针对mGluRs的大多数可用药理工具为正构配体，其激活谷氨酸结构类 似物家族中的几个成员。作用于mGluRs的选择性化合物的开发新途径是识别这样的化合物该化合物通 过变构机理发生作用，通过与高度保守的正构结合位点不同的位点相结合来调节所述受 体。最近出现了作为新型药理实体、提供这种有吸引力的选项的mGluRs的正变构调 节剂。有各种不同的化合物被报道为mGluRs正变构调节剂。专利文献W02004/092135(申请人为 NPS & Astra Zeneca)，W02004/018386、W02006/014918 和 W02006/015158 (申请人 为 Merck)，W02001/56990 (申请人为 EliLilly)，W02007/135527 和 W02007/135529 (申请 人为 Pfizer)，以及 W02006/03003U W02007/104783 和 W02006/030032 (申请人为 Addex & Janssen Pharmaceutica)分别描述了作为mGluR2正变构调节剂的苯磺酰胺、乙酰苯、茚 酮、吡啶基甲基磺酰胺、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、噻吩并吡啶/嘧啶、3-氰基吡啶和吡啶酮 衍生物。所有这些公开的化合物中，没有一种化合物与本发明化合物的结构相关。据报道，这些化合物本身不会激活所述受体，但它们却能使所述受体对谷氨酸浓 度产生最大反应，而如果没有这些化合物的话，受体本身对谷氨酸浓度只会产生最小的反 应。基因突变分析明确显示，mGlUR2正变构调节剂的结合在所有正构位点均没有发生，而 只发生在位于受体的七跨膜区内的变构位点。动物数据表明mGluR2的正变构调节剂在治疗焦虑症和精神病模型时，具有与正 构型激动剂所获得的类似的效果。mGluR2的变构调节剂在恐惧增强惊吓和焦虑症的压力 导致体温过高模型中表现为活性。此外，这些化合物在逆转氯胺酮或安非他命引起的移动 加快、以及逆转安非他命引起的精神分裂症声音惊吓效果模型的前脉冲抑制的分裂方面表 现为活性。(参见文献J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006，318，173-185 ；Psychopharmacology 2005，179,271-283。)最近的动物研究还表明，代谢型谷氨酸受体2亚型的选择性正变构调节剂联苯茚 酮(BINA)阻碍了精神病的致幻药物模型，支持用于精神分裂症中谷氨酸功能障碍的治疗 的针对 mGluR2 受体的战略(参见文献Mol. Pharmacol. 2007，72，477-484)。正变构调节剂可使谷氨酸反应增强，但它们也显示可以增强对正构mGluR2激动 剂如LY379268或DCG-IV的反应。这些数据为治疗上述涉及mGluR2的神经和精神疾病提 供了另一种新方法，这种新的治疗方法使用mGluR2的正变构调节剂和mGluR2的正构型激 动剂的结合。
发明内容
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2型调节剂活性的化合物，该化合物具有式 (I)所示的形式及其立体异构体的形式，其中R1为Cp6烷基；或者具有以下取代基的C"烷基C3_7环烷基、卤素、苯基或者卤代 苯基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2为卤素、三氟甲基、C"烷基或环丙基；X 为共价键、0、NR3、NR3-CH2 或 O-CH2 ；R3为氢原子或Cp3烷基；Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基；
其中η为1、2或3;其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素、CV3烷基、羟基代CV3烷基、多卤代 CV3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、Ch烷氧基代Cp3烷基、CV3烷氧基、多卤代Ch3烷氧基、CV3 烷基羰基、单或双(Cu烷基)氨基、吗啉基；或者，两个相邻的R4基团共同形成下式所示的二价基-N = CH-NH- (a)，-CH = CH-NH- (b)，或-O-CH2-CH2-NH- (C)；以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
具体实施例方式下面对本发明作进一步详细描述。在下面的段落中，将更详细地描述本发明的不 同方面。除非另有说明，否则每个方面均可以与任何其它方面相结合。特别地，所有的优选 或有益特征之间均可以彼此结合。在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中R1为Cp6烷基；或者具有以下取代基的C"烷基:C3_7环烷基、苯基或者卤代苯基、 三氟甲基或三氟甲氧基；R2为卤素、三氟甲基、C"烷基或环丙基；X 为共价键、0、NR3、NR3-CH2 或 O-CH2 ；R3为氢原子或Cp3烷基；Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基；其中η为1、2或3;其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素、CV3烷基、羟基代CV3烷基、多卤代 CV3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、Ch烷氧基代Cp3烷基、CV3烷氧基、多卤代Ch3烷氧基、CV3 烷基羰基、单或双(Cu烷基)氨基、吗啉基；或者，两个相邻的R4基团共同形成下式所示的二价基-N = CH-NH- (a)，-CH = CH-NH- (b)，或-O-CH2-CH2-NH- (c)；以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中R1为Cp6烷基；或者具有C3_7环烷基取代基的Cu烷基；R2为卤素；X为共价键或O-CH2 ；Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基；其中η为1、2或3;其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素、三氟甲基、吗啉基或羟基代CV3烷 基；以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中R1为1- 丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基丁基、环丙基甲基或2_环丙基乙 基；R2 为氯；X为共价键或O-CH2 ；Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基；其中η为1、2或3;其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素、三氟甲基、吗啉基或羟基代CV3烷 基；以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中R1为1- 丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1- 丁基、环丙基甲基或2_环丙基乙 基；R2 为氯；X为共价键或O-CH2 ；Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基；其中η为2 ；其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素；以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中R1为1- 丁基、3-甲基-1- 丁基、环丙基甲基或2-环丙基乙基；R2 为氯；X为共价键或O-CH2 ；Ar为未被取代的苯基，或者2，5-二氯苯基；以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中R1为1- 丁基或环丙基甲基；R2 为氯；X为共价键或O-CH2 ；Ar为未被取代的苯基，或者2，5- 二氯苯基；以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。在另一实施例中，本发明涉及根据任何其它实施例的化合物，其中，R1为Cp6烷基； 或者具有以下取代基的Cu烷基C3_7环烷基、氟、苯基或者卤代苯基、三氟甲基或三氟甲氧 基。在另一实施例中，本发明涉及根据任何其它实施例的化合物，其中，R1为Cp6烷基； 或者具有一个或多个选自以下各项的取代基的(V3烷基:c3_7环烷基、卤素、苯基和具有一 个或多个卤素取代基的苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。在另一实施例中，本发明涉及根据任何其它实施例的化合物，其中，R1为Cp6烷基； 或者具有一个选自以下各项的取代基的(V3烷基c3_7环烷基、卤素、苯基、或者具有一个或多个卤素取代基的苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施例中，本发明涉及式(1)所示化合物，其中所述化合物选自(2a α，3 β，3a α )-1-丁基 _3_ 氯-4_[6_[ (2，5_ 二氯苯氧基甲基)_3_ 氮杂二环 [3. 1. 0]己-3-基]-IH-吡啶-2-酮；(2a α，3 α，3a α )-1-丁基 _3_ 氯-4_[6_[ (2，5_ 二氯苯氧基甲基)_3_ 氮杂二环 [3. 1. 0]己-3-基]-IH-吡啶-2-酮；(2aa ,3 a ,3aa )-1- T 基 _3_ 氯-4_(6_ 苯基 _3_ 氮杂 二 环[3. 1. 0] 己-3-基)-IH-吡啶-2-酮；( a，3 a，3a a ) -3-氯-1-环丙基甲基-4- (6-苯基-3-氮杂二环[3. 1. 0] 己-3-基)-IH-吡啶-2-酮；包括以上化合物的任何立体异构体，以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。本发明中使用的“取代”一词是指表达式中与特定原子相连的一个或多个氢原子， 优选1-3个氢原子、更优选1个氢原子，被特定基团所代替，同时，所述特定原子维持其正常 价态，取代结果形成化学稳定的化合物，即该化合物的稳定性足以使其能够以有用的纯度 从反应物中分离出来，并形成治疗剂。例如，当说到卤代苯基时，意味着所述苯基上具有一 个或多个卤素取代基。"C1^3烷基”是指饱和的、直链或支链的、具有1至3个碳原子的碳氢化合物基团的 集合，例如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基乙基。"C1^6烷基”是指饱和的、直链或支链的、具有1至6个碳原子的碳氢化合物基团的 集合，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、1-戊 基、1_己基？等等。“C3_7环烷基”具有3至7个碳原子的饱和环状碳氢化合物基团，如环丙基、环丁基、 环戊基、环己基和环庚基。“卤素”或“卤原子”是指氟、氯、溴、碘的集合或其一部分。作为一个集合或集合的一部分的术语“C"烷氧基”是指具有式-ORb形式的基团， 其中Rb为C"烷基。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。作为一个集合或集合的一部分的术语“多卤代CV3烷氧基”是指以上所述的C"烷 氧基，其中该烷氧基上的一个以上的氢原子被卤原子所取代。这种多卤代烷氧基的非限制 性例子包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基等。当任意组分中发生超过一次的任何变化时，每个定义均是独立的。用于治疗用途时，式(I)所示化合物的盐是这样的盐其中，反离子为药学上可接 受的离子。但是，药学上不可接受的酸和碱的盐也可能用在例如药学上可接受的化合物的 制备或纯化过程中。所有盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均包括在本发明的范 围中。“药学上可接受的盐”被定义为包括治疗活性的无毒的酸加成盐形式，从而能够形 成式(I)所示的化合物。所述盐可以通过用适当的酸来处理式(I)所示化合物的碱形式 而获得，所述适当的酸例如无机酸，如氢卤酸(特别是盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果 酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、环己基氨基酸、对氨基水杨酸 和双羟萘酸。反过来，用合适的碱进行处理后，所述盐形式可转化为自由基团形式。包含酸性质子的式(I)所示化合物在被合适的有机或无机碱处理后，还可转化 为它们的治疗活性的无毒的碱盐形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐；碱金属和碱土 金属盐，特别是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；具有有机碱的盐，如苄星青霉素的盐、N-甲 基-D-葡萄糖胺的盐、羟基烷基胺的盐(hybramine salts)；以及具有氨基酸的盐，所述氨 基酸如精氨酸和赖氨酸。相反地，所述盐形式在被合适的酸处理后，可转化为自由酸形式。术语“溶剂化物”包括溶剂与式(I)化合物能够形成的盐的加成形式。这种溶剂 加成形式的例子包括例如水化物、醇化物，等等。优选地，式(I)化合物和它们的药学上可接受的加成盐及立体异构体形式可包含 一个或多个手性中心，并以立体异构形式存在。前面使用的术语“立体异构形式”是指式(I)化合物可拥有的所有可能的立体异 构形式。除非另有说明，否则化合物的化学名称均表示所有可能的立体异构形式的混合物， 所述混合物包含了基本分子结构的所有非对映体和对映体。本发明还包括式(I)化合物的 每一单独异构形式和它们的盐和溶剂化物，其中基本不含其它异构体，即只存在10%以 下、优选5%以下、特别优选2%以下、最好是以下的其它异构体。因此，当式(I)化合 物例如被指定为R式时，意味着所述化合物中基本不含S式异构体。手性中心可具有R或 S构型；(部分)饱和的二价环状基团上的取代基可具有顺式或反式构型。根据CAS命名惯例，当一个化合物中存在已知绝对构型的两个手性中心时，(基于 Cahn-hgold-Prelog顺序规则)为编号最小的手性中心、参考中心指定R或S描述符。用相 对描述符[R*，R*]或[R*，S*]来指明第二手性中心的构型，其中R*通常指定为参考中心， [R*，R*]表明两中心具有相同的手性，[R*，S*]表明两中心的手性不同。例如，如果化合物 中编号最小的手性中心具有S构型，而第二中心为R构型，则手性描述符将被表示为S-[R*， S*]。如果使用“ α ”或“ β ”的话具有最低环数的环系统中的不对称碳原子上的最高优先 级取代位置总是处于由所述环系统所确定的默认参考面(mean plane)的“ α ”位置。与上 述参考原子上的最高优先级取代位置相比，如果所述环系统中其它不对称碳原子上的最高 优先级取代位置(根据式(I)的化合物中的氢原子)处于所述环系统所确定的默认参考面 的同一侧时，被称为“ α，，；而如果处于另一侧时，被称为“ β ”。在本发明的体系中，一种元素，特别是涉及式(I)所示的化合物时，包括这一元素 的所有同位素和同位素混合物，这些同位素可以是自然产生的或者人工合成的，既可以具 有自然丰度，也可以以同位素浓缩形式存在。放射性标记的式(I)化合物可包括选自以下 各项的放射性同位素:3Η、"(:、18Ρ、122Ι、123Ι、125Ι、131 /5ΒΓ、7 ;ΒΓ、77Βι^Π82ΒΓ。优选地，所述放射 性同位素选自3H、"C和18F。因此根据本发明的化合物本质上包括具有一种或多种元素的一种或多种同位素 的化合物，以及它们的混合物，所述化合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物， 在这种化合物中，一个或多个非放射性原子已被该原子的其中一种放射性同位素所取代。 术语“放射性标记化合物”是指含有至少一个放射性原子的式(I)所示化合物，或者其药学 上可接受的盐。例如，可以用正电子或Y发射放射性同位素来对化合物进行标记。对于放射结合技术，咕原子或125I原子是可选的取代原子。对于造影而言，最常使用的正电子发射 (positron emitting, PET)放射性同位素是11Cj8F^O和13N,这些同位素都通过加速器产 生，其半衰期分别为20、100、2和10分钟。由于这些放射性同位素的半衰期这么短，只能在 具有加速器以便当场产生这些同位素的机构中使用它们，因此它们的用途受到限制。最广 泛使用的同位素是18F、99mTc、2(llTl和1231。本领域技术人员都知道如何在分子中对这些同位 素进行处理、产生、隔离和合并。特别地，所述放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。特别地，所述放射性同位素 选自 3H、"C、18F、122I、123I、125I、131I J5BiV6BiV7Br 和 82Br0在一个实施例中，本发明的放射性标记化合物可用作正电子发射断层扫描造影 (PET)配体，用来对代谢型谷氨酸受体2亚型(mGluR2)进行造影。PET中常用的放射性核 素例如为:nC,18F,150 ^P 13N,特别优选18F。在说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则“一”、“一个”和“所述”等用词也 包括其复数形式。例如“一化合物”(a compound)指1个化合物或者1个以上化合物。以上提及的、以及说明书其它部分提及的术语在本领域中都是充分理解的。制备根据本发明的化合物可通过一连串步骤来制备，每一步都是本领域技术人员所知 道的。特别地，所述化合物可以通过以下合成方法来制备。式(I)化合物可被制备为对映异构体的消旋混合物形式，可通过以下已知方法使 所述对映异构体彼此分离。式(I)的消旋化合物通过与合适的手性酸反应，可以转化为相 应的非对映体盐形式。随后，例如可通过选择性或部分结晶过程，使所述非对映体盐形式分 离，并用碱使对映异构体从中释放出来。对式(I)化合物的对映异构体形式进行分离的替 代性方法包括采用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体异构形式也可源自合适起始原 料的相应的纯的立体异构形式，如果所述反应立体专一地发生的话。A、最终化合物的制备实验过程1式⑴所示的化合物，其中R2被限制为卤素，在此称为式(Ι-a)，可以通过式(II) 所示的中间体与N-卤代丁二酰亚胺试剂(如N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或 N-碘代丁二酰亚胺)根据反应式(1)的反应制得。这一反应可以在合适的反应惰性和非 质子溶剂中进行，例如在二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷中进行。可以在合适的温度(通常是室 温)下将反应混合物搅拌一段需要的时间，通常是1小时，以完成反应。在反应式(1)中， 所有其它变量均如式(I)中所定义的一样。
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其立体异构形式，其中
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式，其特征在于 R1为CV6烷基；或者具有以下取代基的CV3烷基:C3_7环烷基、苯基或者卤代苯基、三氟 甲基或三氟甲氧基；R2为卤素、三氟甲基、CV3烷基或环丙基； X 为共价键、0、NR3、NR3-CH2 或 O-CH2 ； R3为氢原子或CV3烷基；和Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基； 其中η为1、2或3;其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素、C"烷基、羟基代C"烷基、多卤代C"烷 基、氰基、羟基、氨基、羧基、CV3烷氧基代CV3烷基、CV3烷氧基、多商代CV3烷氧基、Ch烷基 羰基、单或双(C"烷基)氨基、吗啉基；或者，两个相邻的R4基团共同形成下式所示的二价基 -N = CH-NH-(a)，或 -CH = CH-NH-(b)，或 -O-CH2-CH2-NH- (c)；或所述化合物的药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式，其特征在于R1为1- 丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1- 丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基； R2为氯；X为共价键或O-CH2 ；和Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基； 其中η为1、2或3;其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素、三氟甲基、吗啉基或羟基代CV3烷基； 或者所述化合物的药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式，其特征在于R1为1- 丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1- 丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基； R2为氯；X为共价键或O-CH2 ；和Ar为未被取代的苯基，或者被η个R4基团取代的苯基； 其中η为2;其中每个R4分别独立地选自以下各项卤素； 或者所述化合物的药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式，其特征在于 R1为1- 丁基、3-甲基-1- 丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基； R2为氯；X为共价键或O-CH2 ；和Ar为未被取代的苯基，或者2，5- 二氯苯基；或者所述化合物的药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自(2a α，3β，3aa)-l-丁基-3-氯-4-[6_[(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环 [3. 1. 0]己-3-基]-IH-吡啶-2-酮；(2a α，3a，3aa)-l-丁基-3-氯-4-[6_[(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环 [3. 1. 0]己-3-基]-IH-吡啶-2-酮；(2a a，3 a，3a a ) -1- 丁基-3-氯 _4_ (6-苯基 _3_ 氮杂二环[3. 1.0]己 _3_ 基)-IH-吡 啶-2-酮；(2a α，3 a，3aa)-3-氯 环丙基甲基 _4-(6_ 苯基-3-氮杂二环[3. 1.0] 己-3-基)-IH-吡啶-2-酮；或者所述化合物的药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
7.—种药物组合物，其特征在于包括治疗有效量的、权利要求1至6中任意一项所述 的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其特征在于该化合物作为药品使用。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合 物在药品制造中的用途，所述药品用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病情，该病情 的治疗或预防受到mGluR2正变构调节剂的神经调节效应的影响或推动。
10.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组 合物在药品制造中的用途，所述药品用于治疗或预防选自以下各项的中枢神经系统紊乱 焦虑症，精神障碍，人格障碍，物质相关障碍，进食障碍，情绪障碍，偏头痛，癫痫或痉挛症， J L童疾病，认知障碍，神经变性，神经毒性和缺血。
11.根据权利要求 ο所述的用途，其特征在于所述中枢神经系统紊乱为焦虑症，选 自广场恐惧症，广泛性焦虑症，强迫症，恐慌症，创伤后应激障碍，社交恐惧症和其它恐惧 症。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述中枢神经系统紊乱为精神障碍，选 自精神分裂症，妄想症，分裂情感障碍，分裂样精神障碍和物质所致精神障碍。
13.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述中枢神经系统紊乱为情绪障碍，选 自双相情感障碍(I&II)，循环型情感性精神障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，严重抑郁症和 物质引起的情绪障碍。
14.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统紊乱选自焦虑症、 精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症。
15.权利要求1至6中任意一项所述的化合物与mGluR2的正构激动剂的结合在药品制 造中的用途，所述药品用于治疗或预防权利要求9至14中任意一项所述的病情。
16.一种产品，包括(a)如权利要求1至6中任意一项的化合物；和(b)mGluR2正构激动剂，所述产品作为联合制剂，用于在包括人的哺乳动物的病情的治疗或预防中，同步、单独 或连续地使用，所述病情的治疗或预防受到mGluR2变构调节剂的神经调节效应的影响或 推动。
全文摘要
本发明涉及新的化合物，特别是式(I)所示的新的吡啶酮衍生物，其中，所有基团的限定均如本申请说明书和权利要求书中所述。根据本发明的化合物为代谢型谷氨酸受体2亚型(mGluR2)的正变构调节剂，其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神疾病、以及涉及代谢型受体亚型mGluR2的疾病。特别地，这种疾病为选自以下各项的中枢神经系统紊乱焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症。本发明还涉及药物组合物以及这种化合物和组合物的制备方法，以及这种化合物在预防或治疗神经和精神疾病与涉及mGluR2的疾病方面的用途。
文档编号A61P25/28GK102143955SQ200980134293
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月1日 优先权日2008年9月2日
发明者乔斯·玛利亚·希德-努涅斯, 安德烈斯·阿韦利诺·特拉班克-苏瑞兹 申请人:Omj制药公司, 阿代克斯制药公司