专利名称：具有被边界隔开的有效成分的固体药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含被边界隔开的凝血酸与抗坏血酸的口服用固体制剂，其不太 可能发生制剂的变色。
背景技术：
凝血酸具有抗出血(作为抗纤溶酶)、抗过敏和抗炎症等作用，被广泛用作处方 药，并且也被配合在OTC药品中。1979年报道了将凝血酸施予一名慢性荨麻疹病患时，与 荨麻疹同时出现在该病患中的黄褐斑消失了，此后，开始将凝血酸用于治疗黄褐斑的处方 (参见，例如非专利文献1)。很久之前就已经知道，抗坏血酸抑制黑色素的产生，并且因为抗坏血酸对已经积 累的黑色素的分解作用，它还抑制色素沉着。就OTC药品而言，在含有维生素C作为基本组 分的制剂的已核准适应症中，包括有黑点、雀斑、由晒伤或皮疹引起的色素沉着(参见非专 利文献2)。此外，已经公开了用于治疗色素沉着的含有凝血酸和抗坏血酸的制剂，并且报道 了，与将凝血酸或抗坏血酸作为单一药物给予的情况相比，该制剂显示出对色素沉着的改 善程度更好(参见专利文献1)。此外，本发明人公开了含有凝血酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的皮肤美白组合物， 并且已经知晓与只同时使用凝血酸和抗坏血酸相比，色素沉着进一步被抑制(参见专利文 献2)。目前已经知晓凝血酸和抗坏血酸之间存在不相容性。[现有技术文献][专利文献][专利文献 1] JP-A-4-243825[专利文献 2]JP-A-2004-217655[非专利文献][非专利文献 1] Pharmacia Vol. 44，No. 5，2008，pp. 437-442[非专利文献 2]Ippan-yo Iyakuhin Seizo(Yunyu)Shonin Kijun(Approval Standards for Manufacturing(Import)ofNon-Prescription Drugs), Jiho,2008
发明内容
[要解决的技术问题]本发明人实际上是在试验基础上生产了专利文献1的实施例1中公开的含有凝 血酸与抗坏血酸的颗粒剂，并意识到该颗粒剂在经历长期保存时(在温度40°C，相对湿度 75%的加速试验中)逐渐变色(赤变)的问题。因此，本发明的一个目的是提供一种口服用固体制剂，其包含凝血酸和抗坏血酸， 并且稳定性极好而不会发生变色等类似情况。
[解决问题的手段]本发明人通过反复试验对制剂进行广泛研究以解决上述问题，最终发现了下述事 实，并由此完成本发明。1、通过分开制备(a)含有凝血酸的颗粒；和(b)含有抗坏血酸的颗粒，生产制剂，能够防止该制剂的变色。2、此外，在1所述的制剂中加入有“批哆醇”的情况下，能够通过在含有吡哆醇的 颗粒中加入L-半胱氨酸来防止制剂的变色。3、此外，在1所述的制剂中加入有“L-半胱氨酸”的情况下，能够通过在该含有 L-半胱氨酸的颗粒中掺入泛酸来防止制剂的变色。4、此外，在1所述的制剂中加入有“批哆醇和泛酸”的情况下，能够通过在含有吡 哆醇和泛酸的颗粒中加入L-半胱氨酸来防止制剂的变色。也就是说，本发明为如下所示的发明(1) 一种口服用固体制剂，包括凝血酸和抗坏血酸作为有效成分，其特征在于，这 些有效成分经由边界而隔开地存在于该制剂中。(2) 一种口服用固体制剂，其特征在于，包括(a)含有凝血酸作为有效成分的组分；和(b)含有抗坏血酸作为有效成分的组分，其中组分(a)和(b)经由边界而隔开地存在。(3)根据⑵的固体制剂，其中(2)中所述的各组分是颗粒形式。(4)根据⑵或(3)的固体制剂，其中组分(a)和(b)中的任一种或两种包含L-半 胱氨酸和吡哆醇。(5)根据⑵或(3)的固体制剂，其中组分(a)和(b)中的任一种或两种包含L-半 胱氨酸和泛酸。(6)根据⑵或(3)的固体制剂，其中组分(a)和(b)中的任一种或两种包含L-半 胱氨酸、泛酸和吡哆醇。(7)根据(4)或(6)的口服用固体制剂，其中所述吡哆醇为吡哆醇盐酸盐。(8)根据(5)或(6)的口服用固体制剂，其中所述泛酸为泛酸钙。[发明效果]本发明的口服用固体制剂是稳定的并且有益的，因为即使其中加入有凝血酸和抗 坏血酸，也能防止变色。而且，本发明的口服用固体制剂也是稳定的并且有益的，因为即使 其中进一步加入有L-半胱氨酸、吡哆醇或/和泛酸，也能防止变色。
具体实施例方式本发明的“吡哆醇”包括吡哆醇及其盐，并且优选为吡哆醇盐酸盐。本发明的“泛酸”包括泛酸及其盐，并且优选为泛酸钙。本发明的“固体制剂”包括日本药典第15版中列举的颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶
囊剂等。
本发明的口服用固体制剂优选为颗粒剂、散剂、胶囊剂或片剂。此外，作为本发明的颗粒剂或片剂的优选实施方式，包括糖包衣或薄膜包衣的那 些。即，糖衣颗粒剂、薄膜衣颗粒剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂等都包括在内。在本发明的口服用固体制剂是片剂的情况下，作为一种优选实施方式，也包括通 过将两层或三层或多层粉末或颗粒与不同组分重叠并将所得的多层品压缩模塑而获得的 多层片剂。本文使用的短语“经由边界而隔开地存在”指多种药剂及此类物质在固体制剂中 存在的状态，这些药剂及此类物质存在于同一固体制剂中，而没有均勻地相互混合，也没有 直接地相互反应。例如，包括一种固体制剂，其中在各药剂之间存在一种不与药剂反应的物 质，如粘合剂或赋形剂，或者各药剂被加入到不同的颗粒中并作为多种颗粒存在于制剂中。因为药剂“经由边界而隔开地存在”，以这种方式，即使多种药剂存在于同一固体 制剂中，药剂也基本上不相互接触，由此可以防止该固体制剂的变色。用于生产本发明的固体制剂的方法的实例包括以下方法。一种方法，包括步骤(1)分开制备(a)含有凝血酸的颗粒和(b)含有抗坏血酸的颗粒；和(2)对于片剂来说，将各颗粒混合，然后将所得的混合物压缩模塑。本发明中使用的凝血酸、抗坏血酸、泛酸钙和吡哆醇盐酸盐列举于日本药典第15 版中。此外，L-半胱氨酸列举于日本药学辅料2003中。在本发明的固体制剂包含凝血酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、吡哆醇盐酸盐和泛酸钙 的情况下，基于1重量份的凝血酸，抗坏血酸、L-半胱氨酸、吡哆醇盐酸盐和泛酸钙各自的 含量比如下。优选的分别是0. 01至10重量份、0. 01至10重量份、0. 001至1重量份和0. 001 至1重量份；更优选的分别是0. 1至2重量份、0. 1至2重量份、0. 001至0. 5重量份和0. 01 至0.5重量份。实施例以下将描述实施例和比较例，以便更详细地说明本发明。1、试验颗粒剂和片剂的制备(比较例1)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸、38. 5g抗坏血酸和适量的结晶纤维素并混 合。然后，喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒。将滑石粉与该颗粒混合，并将所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余颗粒与 结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得到片 剂。(比较例2)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸、38. 5g抗坏血酸、30. 8g L-半胱氨酸、0. 8g 吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素并混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗 粒。将滑石粉与该颗粒混合，并将所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得到片 剂。(比较例3)在流化床造粒机中，应用750mg凝血酸、300mg抗坏血酸、240mg L-半胱氨酸、37mg 泛酸钙、6mg吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素并混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液， 由此得到颗粒。将滑石粉与该颗粒混合，并将所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余颗粒与 结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得到片 剂。(比较例4)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸、38. 5g抗坏血酸和适量的结晶纤维素并混 合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒1。此外，将30. SgL-半胱氨酸、4. 7g泛 酸钙、0. Sg吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此 得到颗粒2。将滑石粉分别与颗粒1和2混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将 剩余颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由 此得到片剂。(比较例5)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸、30. 8g L-半胱氨酸和适量的结晶纤维素 并混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，将38. 5g抗坏血酸、4. 7g 泛酸钙、0. Sg吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由 此得到颗粒b。将滑石粉分别与颗粒a和b混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将 剩余颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由 此得到片剂。(比较例6)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸、0. Sg吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素 并混合。然后，喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，将38. 5g抗坏血酸、 30. 8g L-半胱氨酸、4. 7g泛酸钙和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶 液，由此得到颗粒b。将滑石粉分别与颗粒a和b混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将 剩余颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由 此得到片剂。(比较例7)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸、4. 7g泛酸钙、0. 8g吡哆醇盐酸盐和适量的 结晶纤维素并混合。然后，喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，将30. 8g L-半胱氨酸、38. 5g抗坏血酸和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液， 由此得到颗粒b。将滑石粉与各种颗粒混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得 到片剂。(比较例8)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸、30. 8g L-半胱氨酸、4. 7g泛酸钙和适量的 结晶纤维素并混合。然后，喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，将38. 5g抗 坏血酸、0. Sg吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由 此得到颗粒b。将滑石粉与各种颗粒混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余 颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得 到片剂。(实施例1)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸和适量的结晶纤维素并混合。然后，喷射羟 丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，应用38. 5g抗坏血酸和适量的结晶纤维素并 混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒b。将滑石粉与各种颗粒混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余 颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得 到片剂。(实施例2)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸和适量的结晶纤维素并混合。然后，喷射羟 丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，应用38. 5g抗坏血酸、30. 8g L-半胱氨酸、 0. Sg吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素并混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得 到颗粒b。将滑石粉与各种颗粒混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余 颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得 到片剂。(实施例3)在流化床造粒机中，应用96. 2g凝血酸和适量的结晶纤维素并混合。然后，喷射羟 丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，将38. 5g抗坏血酸、30. SgL-半胱氨酸、4. 7g 泛酸钙、0. Sg吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维素水性溶液，由 此得到颗粒b。将滑石粉与每种颗粒混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余 颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得 到片剂。(实施例4)在流化床造粒机中，应用2403. 8g凝血酸、769. 2g L-半胱氨酸、118. 6g泛酸钙、 19. 2g吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素并混合。然后，喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此 得到颗粒a。此外，将961. 5g抗坏血酸和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维素水 性溶液，由此得到颗粒b。将滑石粉与各种颗粒混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得 到片剂。(实施例5)在流化床造粒机中，应用2403. Sg凝血酸、118. 6g泛酸钙和适量的结晶纤维素并 混合。然后，喷射羟丙基纤维素水性溶液，由此得到颗粒a。此外，将961. 5g抗坏血酸、 769. 2g L-半胱氨酸、19. 2g吡哆醇盐酸盐和适量的结晶纤维素混合，然后喷射羟丙基纤维 素水性溶液，由此得到颗粒b。将滑石粉与各种颗粒混合，并将各自所得颗粒的一部分用作试验颗粒剂。将剩余 颗粒与结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，并将所得的混合物压片，由此得 到片剂。2、试验方法将实施例1至5以及对比例1至8的颗粒剂，以及通过对该颗粒压片而获得的片 剂在50°C放置4天(只有比较例3的颗粒剂是在室温下放置2周)，用冰箱中保存的那些 作为对照，目测观察各颗粒剂和片剂的变色情况。目测评估是按照以下标准进行。(评估标准)A:无变色B 轻微变色C:有些变色D 显著变色3、试验结果从表1的结果看出，当凝血酸和抗坏血酸没有被边界隔开时，制剂发生变色，另一 方面，当凝血酸和抗坏血酸被边界隔开时，明显防止了制剂的变色。从表2和表3显示的结果看，在凝血酸和抗坏血酸被边界隔开的情况下，当进一步 加入吡哆醇时，会发生变色。发现即使在这种情况下，通过在(a)含有凝血酸的颗粒中随吡哆醇一起加入L-半 胱氨酸，或者通过在(b)含有抗坏血酸的颗粒中随吡哆醇一起加入L-半胱氨酸，可以显著 防止变色。此外，通过在(a)含有凝血酸的颗粒和(b)含有抗坏血酸的颗粒二者中随吡哆醇 一起加入L-半胱氨酸，可以显著防止变色。从表4显示的结果看，在凝血酸和抗坏血酸被边界隔开的情况下，当进一步加入 L-半胱氨酸时，会发生变色。发现即使在这种情况下，通过在(a)含有凝血酸的颗粒中随L-半胱氨酸一起加入 泛酸，或者通过在(b)含有抗坏血酸的颗粒中随L-半胱氨酸一起加入泛酸，可以显著防止 变色。从表5显示的结果看出，在凝血酸和抗坏血酸被边界隔开的情况下，当吡哆醇和 泛酸存在于同一颗粒中时，也会发生变色。发现即使在这种情况下，通过在(a)含有凝血酸的颗粒中随吡哆醇和泛酸一起加 入L-半胱氨酸，或者通过在(b)含有抗坏血酸的颗粒中随吡哆醇和泛酸一起加入L-半胱 氨酸，可以显著防止变色。
通过结合表2至表5的结果发现，除被边界隔开的凝血酸和抗坏血酸以外再加入 另一种药剂时，应进行以下操作以防止变色。(1)在进一步加入吡哆醇的情况下，应该将吡哆醇随L-半胱氨酸一起加入同一组 分中。(2)在进一步加入L-半胱氨酸的情况下，应该将L-半胱氨酸随泛酸一起加入同一 组分中。(3)在进一步加入吡哆醇和泛酸的情况下，应该将吡哆醇和泛酸随L-半胱氨酸一 起加入同一组分中。表权利要求
1.一种口服用固体制剂，包括凝血酸和抗坏血酸作为有效成分，其特征在于，这些有效 成分经由边界而隔开地存在于该制剂中。
2.一种口服用固体制剂，其特征在于，包括(a)含有凝血酸作为有效成分的组分；和(b)含有抗坏血酸作为有效成分的组分，其中组分(a)和(b)经由边界而隔开地存在。
3.如权利要求2所述的固体制剂，其中权利要求2中所述的各组分是颗粒的形式。
4.如权利要求2或3所述的固体制剂，其中组分(a)和(b)中的任一种或两种包含 L-半胱氨酸和吡哆醇。
5.如权利要求2或3所述的固体制剂，其中组分(a)和(b)中的任一种或两种包含 L-半胱氨酸和泛酸。
6.如权利要求2或3所述的固体制剂，其中组分(a)和(b)中的任一种或两种包含 L-半胱氨酸、泛酸和吡哆醇。
7.如权利要求4或6所述的口服用固体制剂，其中所述吡哆醇为吡哆醇盐酸盐。
8.如权利要求5或6所述的口服用固体制剂，其中所述泛酸为泛酸钙。
全文摘要
本发明公开了一种口服用固体制剂，其包含凝血酸和抗坏血酸，不经历变色或类似情况，从而满足稳定性的要求。尤其公开了一种口服用固体制剂，其特征在于包含凝血酸和抗坏血酸作为有效成分，其中这些有效成分通过边界彼此分开。
文档编号A61K31/4415GK102137664SQ20098013423
公开日2011年7月27日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月5日
发明者成田梓, 望月裕介, 松下刚士, 松原健 申请人:第一三共健康事业株式会社