专利名称：加巴喷丁酯盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及加巴喷丁酯盐、其制备以及其在制备加巴喷丁酯中的用途。
背景技术：
加巴喷丁(GBP)，1_(氨甲基)环己烷乙酸由下式描述GBP为白色至灰白色的结晶固体，pKal为3. 7而pKa2为10. 7。GBP由Pfizer以 商标名Neurontin 出售。GBP用于治疗脑疾病例如癫痫。在痛觉缺失的动物模型中，GBP防止异常性疼痛 (响应正常无害刺激的疼痛相关行为)和痛觉过敏(对疼痛刺激的过度反应)。GBP还减少 外周炎症之后的疼痛相关反应。设计以检测抗惊厥药活性的动物测试系统证实GBP与其它 市售抗ι惊厥药一样能防止癫痫发作。加巴喷丁酯(GBPE)，1- {[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]_氨甲基} 环己烷乙 酸，为GBP的转运前药(Transported Prodrug)并且由下式描述 GBPE被设计以改进已知在GBP中的某些生物利用度缺陷。GBPE被设计成被沿着整 条肠道表达的高容量转运蛋白所识别，使得其适用于结肠吸收的缓释制剂。在吸收后，GBPE 迅速转化为GBP。
GBPE及其制备方法描述于美国专利号6，818，787 (对应于PCT公开号 2002/100347 “ WO ‘ 347 “ ) ；7，232，924 和 7,227,0 中。美国公开申请号 US 2005/0154057 描述了 GBPE 的晶形。美国专利号6，818，787还描述了 GBPE的药学上可接受盐(尤其是GBPE-Na)、GBPE 的水合物和溶剂化物以及使用水和0. 5N NaHCO3制备GBPE-Na的方法.存在不同晶形(多晶型)为某些分子和分子复合物的特性。单种分子可产生具有 不同物理性质如熔点、X射线衍射图像、红外线吸收指纹和NMR谱的各种固体。多晶型物在 物理性质上的差异是由在本体固体(bulk solid)中的相邻分子(复合物)的取向和分子 间相互作用所致。因此，多晶型物为不同的固体，其与多晶型物家族中的其它形式相比，分子式相同 但有利和/或不利的物理性质不同。药物多晶型物最重要的物理性质之一是其在水溶液中 的溶解度，这可影响药物的生物利用度。这些实用的物理特性受晶胞中分子的构象和取向所影响，晶胞限定物质的具体多 晶型。多晶型可产生与无定形物或另一种多晶型不同的热行为。热行为在实验室中通过诸 如毛细管熔点法、热重量分析法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术测定，并且可用于从 其它多晶型中区分某些多晶型。特定多晶型还可产生不同分光性质，其可通过粉末X射线 晶体学、固态13C NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。GBPE药学上可接受盐的新多晶型的发现为通过制备GBPE药学上可接受盐的多晶 型物来改进活性药物成分(API)的性能提供新的机会，所述多晶型物具有改进的特性，例 如流动性和溶解度。因此，本领域对GBPE药学上可接受盐的多晶型存在需要。本领域对GBPE的其它盐以及其在结晶过程中的应用存在需要。发明简述在一个实施方案中，本发明包括选自以下的GBPE盐=GBPE-Ca盐、GBPE-Ba盐、 GBPE-Mg 盐和 GBPE-Cu 盐。 在另一个实施方案中，本发明包括选自以下的GBPE固体盐GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在又一个实施方案中，本发明包括选自以下的无定形GBPE盐GBPE_Ca、GBPE-Ba、 GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在一个实施方案中，本发明包括选自以下的分离的GBPE盐GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在另一个实施方案中，本发明包括选自以下的纯GBPE盐GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg 和 GBPE-Cu。在又一个实施方案中，本发明包括用于制备选自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu的GBPE盐的方法，所述方法包括将GBPE溶解在有机溶剂中；加入选自Na0H、K0H、 K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3及其混合物的碱；加入水以及加入以下盐中的任一种CaCl2、 BaCl2、MgCl2 禾口 Cu (OAc)20在一个实施方案中，本发明提供用于制备选自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的 GBPE盐的方法，所述方法包括将GBPE溶解在水混溶性有机溶剂或水混溶性有机溶剂与水 的混合物中；加入选自 NaOH、KOH、K2CO3> KHCO3> Na2CO3^ NaHC03、LiOH、Li2CO3 及其混合物的碱；以及加入CaCl2 (如果GBPE盐为GBPE-Ca) ,BaCl2 (如果GBPE盐为GBPE-Ba)或MgCl2 (如 果 GBPE 盐为 GBPE-Mg)。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备GBPE-Mg盐或GBPE-Cu盐的方法，所述 方法包括将GBPE溶解在水不混溶性有机溶剂中；加入选自Na0H、K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、 NaHCO3、LiOH、Li2CO3、Cu (OAc)2, Mg (OEt) 2 及其混合物的碱；以及加入 Cu (OAc) 2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Mg)。在又一个实施方案中，本发明还提供用于制备GBPE-Mg盐或GBPE-Cu盐的方法，所 述方法包括将GBPE溶解在水不混溶性有机溶剂中；以及加入Cu (OAc)2 (如果GBPE盐为 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Mg)。在一个实施方案中，本发明包括通过向GBPE接入选自GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和GBPE-Cu的盐使其结晶的方法。优选的是，所述方法包括将GBPE与直链、支链或环 状C5-C12烷烃混合以得到反应混合物；以及向反应混合物中接入选自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的 GBPE 盐。在另一个实施方案中，本发明包括包含GBPE盐的药物组合物，所述GBPE盐选自 GBPE-Ca 盐、GBPE-Ba 盐、GBPE-Mg 盐和 GBPE-Cu 盐。 在又一个实施方案中，本发明包括选自以下的GBPE盐在制备药物组合物中的用 途GBPE-Ca 盐、GBPE-Ba 盐、GBPE-Mg 盐和 GBPE-Cu 盐。附图简述
图1描述加巴喷丁酯(“GBPE”)Ca盐无定形形式的特征性X射线粉末衍射图像。图2描述GBPE-Ba盐无定形形式的特征性X射线粉末衍射图像。图3描述GBPE-Mg盐无定形形式的特征性X射线粉末衍射图像。图4描述GBPE-Cu盐无定形形式的特征性X射线粉末衍射图像。图5描述无定形的热重量分析(“TGA”)。图6描述GBPE Ba盐的热重量分析。发明详述本文所用术语“GBPE”指的是1-{[(α_异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基}-1_环 己烷乙酸。本文所用术语“纯(的)”指的是具有通过HPLC所测的纯度为高于约98%、优选 高于约99. 5 %、更优选高于约99%的产物。本文所用术语“室温”指的是约15°C -约30°C，优选约20°C -约25°C的温度。本文所用术语“过夜”指的是约10小时-约20小时的时期，优选约14小时-约 16小时的时期。本文所用术语“微溶(的)”指的是溶解度为约0. 01g/ml至约0. 03g/ml的化合 物。本文所用术语“易溶解(的)”指的是溶解度为约0. 1-约lg/ml的化合物。本文所用关于GBPE盐的术语“分离(的)”指的是从其所形成之处的反应混合物 中物理分离的GBPE盐。例如，可通过过滤已沉淀的GBPE盐进行分离。本发明包括选自以下的GBPE盐GBPE-Ca盐、GBPE-Ba盐、GBPE-Mg盐和GBPE-Cu
盐 ο
本发明公开的GBPE盐与GBPE无定形物相比具有显著有利因素，例如稳定性和水 中的溶解度增加。本文要求保护的GBPE盐与GBPE无定形物相比显示增加的热稳定性以及 物理和化学稳定性。本文要求保护的盐比GBPE无定形物在高得多的温度下才开始分解， GBPE无定形物从约30°C及以上的温度时就出现分解，如在图5和6中可看出。此外，GBPE 无定形物(描述于WO' 347专利)呈油形式，而本发明盐呈固体形式。在水溶性测定期间，发现本发明GBPE盐比GBPE无定形物本身更可溶。发现GBPE Ca、Cu和Mg盐微溶于水中，GBPE Ba盐易溶于水中，而发现GBPE无定形物不溶于水中，如表 1所示。该可溶性使得本文要求保护的GBPE盐与现有技术的GBPE无定形物相比为更好的 晶种剂以及在工业制药过程中更易处理。GBPE-Ca盐与本领域已知的GBPE钠盐相比吸湿性更低，从而使其更适用于晶种加 入。GBPE钠盐因其极具亲水性而在制备过程中难以处理。此外，GBPE-Ca盐比所述钠盐较 不易溶，这又有助于其作为晶种剂的有效性。GBPE-Ba盐在长时期内显示稳定性，在长时间 储存期间保持其形式。还发现GBPE-Ba盐为非吸湿的，并且在室内条件保存时不含水，如图 6所示。GBPE-Ca盐可通过选自以下的数据表征=1H匪R(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) 6. 8(q，5. 4Hz，1H)，6· 64(brt，5Hz，1Η)，3· 25 (brs, 2Η) , 2. 52(sept，6. 9Hz，1Η)，2· 17 (s， 2Η)，1· 46(d，4. 2Ηζ，3Η)，1· 6-1. 3(m，10Η)，1· 15(d，6. 9Ηζ，6Η) ；13C NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) :187. 67，175. 82，155. 30,89. 53,47. 05,44. 12,36. 82,34. 22,34. 15,33. 99,26. 10， 21. 37，18. 61，18. 55;以及基本如图1所述的粉末X射线衍射(“PXRD”)图像。GBPE-Ca 盐还可通过 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。优选的是，GBPE-Ca盐通过以下表征=1H NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) 6. 8(q，5. 4Hz，1H)，6· 64(brt，5Hz，1Η)，3· 25 (brs, 2Η) , 2. 52(sept，6. 9Hz，1Η)，2· 17 (s， 2Η)，1· 46(d，4. 2Ηζ，3Η)，1· 6-1. 3(m，10Η)，1· 15(d，6. 9Ηζ，6Η) ；13C NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) :187. 67，175. 82，155. 30,89. 53,47. 05,44. 12,36. 82,34. 22,34. 15,33. 99,26. 10， 21. 37，18. 61，18. 55 ；以及 MS(FAB-) :m/z328. 1 (M-H)。GBPE-Ba 盐可通过选自以下的数据表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6. 79 (brs, 1H)， 6. 18 (brs, 1H)，3· 25 (brs, 2Η), 2. 52(sept，6. 8Hz, 1H)，2· 17(s，2H)，1. 46 (d, 4. 8Hz，3H)， 1· 6-1. 3(m，10H)，1. 15(d，6. 8Hz，6H) ；13C NMR(CDCl3, 300MHz) :181. 00,175. 26,154. 74, 89. 06，46. 00，36. 56，33. 94，33. 65，33. 99，26. 10，21. 29，19. 24，18. 31 ；以及基本如图 2 所 述的PXRD图像。GBPE-Ba 盐还可通过 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。优选的是，GBPE-Ba盐通过以下表征=1H NMR (CDCl3,400MHz) :6· 79 (brs, 1H)， 6. 18 (brs, 1H) ,3. 25 (brs, 2H), 2. 52(sept，6. 8Hz, 1H)，2· 17(s，2H)，1. 46 (d, 4. 8Hz，3H)， 1. 6-1. 3(m, 10H), 1. 15 (d, 6. 8Hz,6H) ；13C NMR(CDCl3, 300MHz) :181. 00,175. 26,154. 74, 89. 06，46. 00，36. 56，33. 94，33. 65，33. 99，26. 10，21. 29，19. 24，18. 31 ；以及 MS (FAB-) :m/ ζ328· 1 (M-H)。GBPE-Mg 盐可通过选自以下的数据表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6. 74(brs，1Η)， 6. 05 (brs, 1H)，3· 25 (m，2Η)，2· 52 (sept, 6. 4Hz, 1H)，2. 17(s，2H)，1. 5-1. 3 (m，13H)，1. 15 (d, 6. 4Hz，6H)；以及 13C NMR (CDCl3, 300MHz) : 174. 84，154. 41，89. 17，42. 75，37. 023，33. 96，33. 60，29. 36，25. 79，22. 54，21. 25，19. 40，18. 41 ；以及基本如图 3 所述的 PXRD 图像·优选的是，GBPE-Mg盐通过以下表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6· 74(brs，1H)， 6. 05 (brs, 1H), 3. 25 (m，2H)，2. 52 (sept, 6. 4Hz, 1H)，2. 17(s，2H)，1. 5-1. 3 (m, 13H)，1. 15 (d, 6.4Hz，6H)；以及 13C NMR (CDCl3, 300MHz) 174. 84，154. 41，89. 17，42. 75，37. 023，33. 96， 33. 60,29. 36,25. 79,22. 54,21. 25，1940，18. 41。GBPE-Cu盐可通过基本如图4所述的PXRD图像表征。GBPE-Cu 盐还可通过 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。优选的是，GBPE-Cu盐通过 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。其它GBPE盐可为以下中的任何一种GBPE-K、GBPE-Li、GBPE-Al或GBPE_Ag。优 选的GBPE 盐为GBPE-Ca。本发明还包括选自以下的固体GBPE盐GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。此外，本发明包括选自以下的分离GBPE盐GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg和 GBPE-Cu0本发明还包括选自以下的纯GBPE盐GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。本发明包括选自以下的无定形GBPE盐GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。本发明提供用于制备选自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的GBPE盐的方法，所述方 法包括将GBPE溶解在水混溶性有机溶剂或水混溶性有机溶剂与水的混合物中；加入选自 NaOH,Κ0Η,K2C03>KHCO3>Na2CO3^NaHC03>LiOH,Li2CO3 及其混合物的碱；以及加入 CaCl2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Ca)、BaCl2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Ba)或 MgCl2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Mg)。所述方法以GBPE-Ca例示于以下流程中优选的是，水混溶性有机溶剂选自=C1-Cltl醇、二氧杂环己烷、四氢呋喃(“THF”)、 丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亚砜(“DMS0”)、乙腈及其混合物。优选的是，C1-Cltl醇 为乙醇或甲醇。任选的是，将甲醇或乙醇与水一起加入。优选的是，盐作为水溶液加入。优选的是，所述方法在碱性pH下进行，所述pH通常为约8-约14、优选约8_约10、 更优选？11为约8.5。优选的是，当碱选自NaOH、KOH、NaHC03、KHCO3和LiOH时，GBPE与碱的比例为约 1:1。优选的是，当碱选自Nei2C03、K2CO3和Li2CO3时，GBPE与碱的比例为约2 1。优选的是，碱为NaOH。
GBPE-Ca 盐
优选的是，滴加碱，例如NaOH。任选的是，在加入碱之后且在盐加入之前，加入水。优选的是，在盐加入之前，更优选在水加入之后，除去水混溶性有机溶剂，优选通 过蒸发。优选的是，GBPE与所加盐的比例为约2 1。上述方法的GBPE可通过本领域已知的任何方法获得。这样的方法描述于例如美 国专利号6，818，787，其通过引用结合于本文中。所得到的GBPE盐可进一步分离。当所得到的产物为GBPE Ca盐时，可通过过滤进 行分离。优选的是，在分离之前，进行搅拌步骤。优选的是，搅拌持续约4小时至约36小时， 更优选持续约6小时至约M小时，最优选持续约8-约14小时。所得到的产物可为无定形 的。在分离GBPE Ca盐之后，得到母液并可进一步萃取。所得到的盐GBPE Ca.GBPE Ba和GBPE Mg可通过萃取分离。盐的萃取可用沸点低 于约120°C的水不混溶性有机溶剂进行，其后进行蒸发。优选的是，水不混溶性有机溶剂具 有高于40°C的沸点。最优选的是，水不混溶性有机溶剂具有约40°C-约70°C的沸点。水不 混溶性有机溶剂可选自氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)、CC14、甲苯、CH2Cl2及其混 合物，优选CH2Cl215在另一个实施方案中，本发明包括用于制备GBPE-Mg盐或GBPE-Cu盐的方法，所述 方法包括将GBPE溶解在水不混溶性有机溶剂中；加入选自Na0H、K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、 NaHCO3、LiOH、Li2CO3、Cu (OAc)2, Mg (OEt) 2 及其混合物的碱；以及加入 Cu (OAc) 2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 盐为 GBPE-Mg)。水不混溶性有机溶剂可选自氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)XCl4,甲苯、 CH2Cl2及其混合物，优选CH2Cl215优选的是，当碱选自NaOH、KOH、NaHC03、KHCO3和LiOH时，GBPE与碱的比例为约 1 1。优选的是，当碱选自Nei2C03、K2C03、Mg (CEt) 2、Cu (OAc) JPLi2CO3 时，GBPE 与碱的比 例为约2 1。该方法中其余参数如上文所述的先前方法中所述。本发明还提供用于制备GBPE-Mg盐或GBPE-Cu盐的方法，所述方法包括将 GBPE溶解在水不混溶性有机溶剂中；以及加入Cu (OAc) 2 (如果GBPE盐为GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果GBPE盐为GBPE-Mg)。所述水不混溶性有机溶剂如上文所述。优选的是，在加入Mg (OEt) 2或Cu (OAc) 2之后，进行搅拌步骤。优选的是，搅拌在约 室温至约60°C下进行。优选的是，搅拌持续约12小时至约36小时，更优选持续约M小时。所述方法还可包括分离步骤。可通过过滤进行分离。任选的是，蒸发滤液以得到 GBPE Mg 盐或 GBPE Cu 盐。选自GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的 GBPE 盐在使 GBPE 结晶的方法中可 用于加晶种。本发明包括通过向GBPE接入选自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的盐使 其结晶的方法。优选的是，所述方法包括将GBPE与溶剂混合以得到反应混合物；以及向反 应混合物中接入选自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的GBPE盐。任选的是，作为晶种加入的GBPE为油。当作为晶种加入的GBPE为油时，任选加入溶剂。在一个实施方案中，溶剂可选自直链、支链或环状C5-C12烷烃、石油醚及其混合 物。C5-C12烷烃可为直链、支链或环状C5-C12烷烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、 十一烷、十二烷、环己烷和甲基环己烷。优选的是，当溶剂选自除十一烷和环己烷之外的上 文所列溶剂时，所述方法在约-20°C至约35°C的温度下进行，优选在约-20°c至约室温，更 优选约10°C至约室温。优选的是，当所用的溶剂为十一烷时，所述方法可在约_15°C至约室 温的温度下进行。优选的是，当所用的溶剂为环己烷时，所述方法可在约10°C至约室温的温 度下进行.在另一个实施方案中，溶剂可选自与选自直链、支链或环状C5-C12烷烃、石油醚及 其混合物的溶剂混合的甲基乙基酮(“MEK”)、氯仿、CH2Cl2、甲基环戊基醚、乳酸乙酯及其混 合物。任选的是，溶剂为庚烷与CH2Cl2W混合物或庚烷、己烷与KOAc的混合物。反应混合 物可在加晶种步骤之前加热，后接着冷却步骤，尤其是当溶剂为庚烷与CH2Cl2的混合物或 庚烷、己烷与KOAc的混合物时。优选的是，加热至约40°C至约75°C的温度，优选约45°C 至约65°C，更优选约50°C至约60°C，例如约40°C至约65°C。优选的是，冷却至约35°C至 约15°C的温度，更优选至约室温。任选的是，在接入步骤之后，将反应混合物进一步冷却以 得到沉淀。优选的是，冷却至约室温至约_40°C的温度，优选室温至-30V，更优选约室温至 约_20°C，更优选约10°C至约-20°C，更优选约0°C至约-20°C。例如，约15°C至约-30°C或 约0°C至约_25°C，优选至约_20°C。任选的是，所述沉淀进一步在C5-C12烃溶剂中成浆，优 选在C5-C8烃溶剂中。优选的是，烃溶剂为庚烷或己烷，更优选正庚烷。可分离所获得的产 物，优选通过过滤。从上述方法中所得到的产物为固体，并可进一步在GBPE结晶法用于晶种加入。根据上述方法所得到的晶体GBPE可为纯的。本发明还包括1)药物组合物，其包含上述GBPE盐的任一种或组合和至少一种药 学上可接受的赋形剂，以及2、上述GBPE盐和/或无定形形式中的任一种或组合在制备药 物组合物中的用途，其中所述药物组合物可用于治疗脑疾病例如癫痫、异常性疼痛或痛觉 过敏。本发明药物组合物可呈固体或非固体形式。如果药物组合物呈非固体形式，则组 合物中的GBPE盐的任一种或组合在非固体药物组合物(例如混悬剂、泡沫剂、软膏剂等) 中保持为固体。药物组合物可通过以下方法制备所述方法包括将上述GBPE盐的任一种或组合 与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。GBPE盐可通过如上所述的任何本发明方法得到。药物组合物可用于制备合适的剂型，例如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小药囊、锭剂 和糖锭(losenge)。本发明上述GBPE盐的任一种或组合，尤是其在药物组合物和剂型中的，可用于治 疗哺乳动物例如人类中的脑疾病，所述治疗包括将治疗有效量的GBPE盐给予至哺乳动物 中。待使用的治疗有效量或适当的剂量可通过本领域的普通技术人员确定，有效量或剂量 可取决于给药方法、生物利用度、患者的年龄、性别、症状和健康状况以及待治疗的疾病的
严重性等。因此，已根据特定的优选实施方案和阐述性的实例描述本发明，本领域的技术人员可认识到，如所述和阐述对本发明进行修改不会背离本说明书中所公开的本发明的精神 和范围。对实施例进行陈述以有助于理解本发明，但并不意图也不应理解为以任何方式限 制其范围。在没有相反声明的情况下，上述具体实施方案的任何组合与本发明一致并包括 在本发明中。仪器1H-NMR ^P -C-NMR1H-NMR 和"C-NMR 谱在 Bruker AM-300 和 DMX-600 光谱仪上获得。JIit质谱结果获得自Finnigan 4000光谱仪。粉末X射线衍射1)通过使用ARL仪器(X—TRA-019型，Peltier检测器，具有圆形零背景石英片的 圆形标准铝样品架)获得粉末X射线衍射数据。阴极为CuKa辐射，λ= 1.5418人。样品自旋/振荡模式范围2-40度 2-θ扫描模式连续扫描步长0.05 度扫描速率3度/分钟2)其它粉末X射线衍射数据获得自配有IynxEye的Bruker X-Ray粉末衍射计D8 改进型。λ= 1.5418 A0由于实验差异例如仪器和样品制剂，所以将峰位置的精确度定义为+/-0. 2度。热量量分析(“TGA”)TGA 数据获得自 Mettler-iToledo 的 TGA/DSC 1 或 TA Instruments TGA2959加热范围:25-200C ；加热速率:10°C /分钟，氮气流40ml/分钟质量约10mg。
实施例实施例I-GBPE-Ca盐的制备将1- {[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-环己烷乙酸[GBPE] (1. 3g， 3. 95mmol)溶解在KOH/水=2 1 (12mL)的溶液中，接着滴加IM NaOH(3mL)直至pH达到 约8. 5。将所得的溶液蒸发，然后加入水(IOmL)。加入CaCl2水溶液(20mL，3mmol)以产生 乳状溶液，将其搅拌过夜。形成灰白色沉淀并通过抽滤收集。通过XRD分析该固体，发现其 为无定形形式的GBPE-Ca盐。用CH2Cl2萃取母液，然后蒸发以产生嫩黄粉末，通过XRD对其进行分析，发现其为 无定形GBPE-Ca盐。获得自两相的产物的总收率为63%。实施例2-GBPE-Ba盐的制备将1- {[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-环己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在EtOH/水=2 1 (6mL)的溶液中，接着滴加IMNaOH (1. 5mL)直至pH达到 约8. 5，随后蒸发。将水(IOmL)和BaCl2水溶液(20mL，3mmol)加入，并将所得溶液在室温
11搅拌过夜。用CH2Cl2(IOmL)洗涤反应物，然后将有机相蒸发以产生黄色固体(0. 2g)，通过 XRD分析该固体，发现其为无定形形式的GBPE-Ba盐。实施例3-GBPE-Mg盐的制备将1- {[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-环己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在EtOH/水=2 1 (6mL)的溶液中，接着滴加IM NaOH (1. 5mL)直至pH达到 约8. 5，随后蒸发。将水(IOmL)和MgCl2水溶液(20mL，3mmol)加入，然后将所得溶液在室 温搅拌过夜。用CH2Cl2(IOmL)洗涤反应物，然后将有机相蒸发以产生黄色固体(0.25g)，通 过XRD分析该固体，发现其为无定形形式的GBPE-Mg盐。实施例4-GBPE Mg盐的制备将GBPE(0. 5g，l. 52mmol)溶解在甲苯(5ml)中，接着加入 Mg (OEt) 2 (0. 5g)。将所 得混合物在室温搅拌Mh。停止反应，过滤，然后将滤液蒸发，得到定量收率(quantitative yield)的 GBPE Mg 盐。实施例5-GBPE-Cu盐的制备将1- {[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-环己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在CH2Cl2 (IOmL)中，接着加入NaOH水溶液(1. 5mmol, IOmL)。剧烈搅拌所得混 合物，然后加入Cu(OAC)JK溶液。将所得混浊液在25°C下搅拌过夜。分离各层，并将有机相 蒸发以产生绿松石色固体(0. 35g)，通过XRD分析该固体，发现其为无定形形式的GBPE-Cu
实施例6-溶解度测定溶解度通过以下测定将IOOmg样品材料放置在50ml玻璃烧杯中，加入10 μ L部 分的蒸馏水，并搅动直至溶解。计算所加水的量以得到各种盐的溶解度，结果总结于下表1 中。表1 :GBPE盐的溶解度和热分解开始的温度
权利要求
1.一种选自以下的 GBPE 盐GBPE-Ca 盐、GBPE-Ba 盐、GBPE-Mg 盐和 GBPE-Cu 盐。
2.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐为GBPE-Ca盐。
3.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐为GBPE-Ba盐。
4.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐为GBPE-Mg盐。
5.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐为GBPE-Cu盐。
6.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐呈固体形式。
7.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐呈分离的形式。
8.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐呈其纯形式。
9.权利要求1的GBPE盐，其中所述盐呈其无定形形式。
10.一种用于制备GBPE-Mg盐或GBPE-Cu盐的方法，所述方法包括将GBPE溶解在 水不混溶性有机溶剂中；加入选自 NaOH、KOH、K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3> LiOH、Li2C03、 Cu (OAc) 2、Mg (OEt) 2及其混合物的碱；以及如果GBPE盐为GBPE-Cu则加入Cu (OAc)2,或如果 GBPE 盐为 GBPE-Mg 则加入 Mg (OEt) 2。
11.一种用于制备GBPE-Mg盐或GBPE-Cu盐的方法，所述方法包括将GBPE溶解在 水不混溶性有机溶剂中；以及如果GBPE盐为GBPE-Cu则加入Cu(OAc)2,或如果GBPE盐为 GBPE-Mg 则加入 Mg(0Et)2。
12.权利要求10和11中任一项的方法，其中所述水不混溶性有机溶剂选自氯仿、乙 酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)、CCl4、甲苯、CH2Cl2及其混合物。
13.一种用于制备选自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的GBPE盐的方法，所述方法包括 将GBPE溶解在水混溶性有机溶剂或水混溶性有机溶剂与水的混合物中；加入选自NaOH、 K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、NaHC03、Li0H、Li2C03 及其混合物的碱；以及如果 GBPE 盐为 GBPE-Ca 则加入CaCl2,如果GBPE盐为GBPE-Ba则加入BaCl2或如果GBPE盐为GBPE-Mg则加入MgCl2。
14.权利要求13的方法，其中所述水混溶性有机溶剂选自=C1-Cltl醇、二氧杂环己烷、四 氢呋喃(“THF”)、丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亚砜(“DMS0”)、乙腈及其混合物。
15.权利要求14的方法，其中所述水混溶性有机溶剂为乙醇、甲醇或者乙醇和/或甲醇 与水的混合物。
16.权利要求10和13中任一项的方法，其中所述方法在约8-约14的pH下进行。
17.权利要求10和13中任一项的方法，其中所述碱为NaOH。
18.权利要求10和13中任一项的方法，其中在所述盐加入之前，加入水。
19.权利要求10和13中任一项的方法，其中在所述盐加入之前，除去所述溶剂。
20.一种用于使GBPE结晶的方法，所述方法包括向含GBPE的反应混合物中接入选自 GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的盐。
21.权利要求20的方法，其中所述方法包括将GBPE与溶剂混合以得到反应混合物；以 及向反应混合物中接入选自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的GBPE盐。
22.权利要求21的方法，其中所述溶剂选自直链、支链或环状C5-C12烷烃、石油醚以及 其混合物。
23.权利要求21的方法，其中所述溶剂选自与选自直链、支链或环状C5-C12烷烃、石油 醚以及其混合物的溶剂混合的甲基乙基酮(“MEK”)、氯仿、CH2Cl2、甲基环戊基酯、乳酸乙酯 及其混合物。
24.权利要求23的方法，其中所述溶剂为庚烷与CH2Cl2的混合物或庚烷、己烷与KOAc 的混合物。
25.权利要求20的方法，其中在接入步骤之前，加热所述反应混合物，以及其中在加热 步骤之后冷却所述反应混合物。
26.权利要求25的方法，其中将所述反应混合物加热至约40°C至约75°C的温度。
27.权利要求25的方法，其中冷却至约35°C至约15°C的温度。
28.权利要求23的方法，所述方法还包括足以获得沉淀的冷却步骤。
29.权利要求观的方法，其中冷却至约室温至约_40°C的温度。
30.权利要求观的方法，其中使所述沉淀在C5-C12烃溶剂中成浆。
31.一种包含GBPE盐的药物组合物，所述GBPE盐选自GBPE_Ca盐、GBPE-Ba盐、 GBPE-Mg 盐和 GBPE-Cu 盐。
32.选自以下的GBPE盐在制备药物组合物中的用途=GBPE-Ca盐、GBPE-Ba盐、GBPE-Mg 盐和GBPE-Cu盐。
全文摘要
本发明描述了加巴喷丁酯的钙盐、钡盐、镁盐和铜盐的制备和用途。
文档编号A61K31/27GK102137840SQ200980134984
公开日2011年7月27日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月2日
发明者E·本莫哈-莱尔曼, M·皮兰, M·科亨, V·尼达姆希尔德斯海姆 申请人:特瓦制药工业有限公司