一种加巴喷丁的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种加巴喷丁的制备方法。其包括以下步骤(1)制备1,1-环己基二乙酸酐；(2)制备3,3-环戊烷戊酰胺酸；(3)将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；(4)将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值至4～6，搅拌溶解，加入活性炭吸附杂质，过滤，再调节PH值至8，冷却析出加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加入乙醇中搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品，过滤，干燥，得到加巴喷丁。本发明的制备方法制得的加巴喷丁含量高、收率高。
【专利说明】-种加巴喷丁的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗癫痫药【技术领域】，尤其涉及一种加巴喷丁的制备方法。
【背景技术】
[0002] 加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是Y -氨基丁酸（GABA)的衍生物，其药理作 用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷 丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化 模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移 体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加 巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障， 同其他抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能 满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者，以及局限性发作并继而全身化的癫痫患 者的附加治疗。
[0003] 现有方法制备的加巴喷丁含量不高、收率偏低。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的制备方法，该制备方法制得的加巴喷丁含 量高、收率高。
[0005] -种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
[0006] (1)将1，1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1，1-环 己基二乙酸酐；
[0007] (2)将氨水加入氨化釜中，滴加所述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸 酸化，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0008] (3)将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入 苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离 出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0009] (4)将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值至4?6,搅拌溶解，加入 活性炭吸附杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却析出加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合 物加入乙醇中搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品，干燥，得到加巴喷丁。
[0010] 优选的，步骤（1)具体过程为：按质量份计，将1，1-环己基二乙酸80份用去离子 水洗涤，放进干燥器在95?KKTC下干燥1?I. 5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐50? 60份，加热至135°C回流1?2h，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐。
[0011] 优选的，步骤（2)具体过程为：将浓度为15 %氨水80?100份加入氨化釜中，在温 度为18?20°C下,2?3h滴加完所述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应,加入浓度为40% 的盐酸调节PH值至4?5进行酸化，离心得白色结晶，去离子水洗涤，在KKTC下减压干燥 2?3h，冷却，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸。
[0012] 优选的，步骤（3)具体过程为：将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧 化钠溶液中，滴加浓度为20 %次氯酸钠50?80份，加热进行反应，加入苯40?60份，加热 至90?KKTC进行脱水缩合反应3?4h，分离苯层和水相，向苯层中加入浓度为30%的盐 酸60?80份，在90?95°C下进行水解反应3?4h，分离出有机相，浓缩水相至干，得到加 巴喷丁盐酸盐。
[0013] 优选的，步骤（4)具体过程为：将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值 至4?6,搅拌溶解，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却至 0?5°C析出加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加入乙醇60?100份中，加热至30? 40°C搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品，放入干燥器中在85?95°C下干燥1. 5?2h， 得到加巴喷丁。
[0014] 本发明的有益效果：一种加巴喷丁的制备方法包括以下步骤：（1)将1，1-环己基 二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐；（2)将氨水 加入氨化釜中，滴加所述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸酸化，制得3, 3-环戊 烷戊酰胺酸；(3)将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应， 加入苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应， 分离出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；(4)将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水 中，调节PH值至4?6,搅拌溶解，加入活性炭吸附杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却析出加 巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加入乙醇中搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品， 干燥，得到加巴喷丁。本发明的制备方法制得的加巴喷丁含量高、收率高。
【具体实施方式】
[0015] 下面分别结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0016] 以下实施例中所涉及的原料均为市售。
[0017] 实施例1 :本实施例的一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
[0018] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸80份用去离子水洗涤，放进干燥器在95°C下 干燥lh，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐50份，加热至135°C回流lh，减压蒸干，得到 1，1_环己基二乙酸酐；
[0019] 将浓度为15%氨水80份加入氨化釜中，在温度为18°C下，2h滴加完所述1，1-环 己二乙酸酐进行氨化反应，加入浓度为40%的盐酸调节PH值至4进行酸化，离心得白色结 晶，去离子水洗涤，在l〇〇°C下减压干燥2h，冷却，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0020] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20% 次氯酸钠50份，加热进行反应，加入苯40份，加热至90°C进行脱水缩合反应3h，分离苯层 和水相，向苯层中加入浓度为30%的盐酸60份，在90°C下进行水解反应3h，分离出有机相， 浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0021 ] 将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值至4,搅拌溶解，加入活性炭和 硅藻土脱色并吸附杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却至(TC析出加巴喷丁水合物，将所述加 巴喷丁水合物加入乙醇60份中，加热至30°C搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品，放入 干燥器中在85°C下干燥I. 5h，得到加巴喷丁。
[0022] 实施例2 :本实施例的一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
[0023] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸80份用去离子水洗涤，放进干燥器在KKTC下 干燥lh，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐55份，加热至135°C回流I. 5h，减压蒸干，得到 1，1_环己基二乙酸酐；
[0024] 将浓度为15 %氨水90份加入氨化釜中，在温度为18 °C下，2. 5h滴加完所述 1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入浓度为40 %的盐酸调节PH值至4进行酸化，离心得 白色结晶，去离子水洗涤，在l〇〇°C下减压干燥2. 5h，冷却，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0025] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20% 次氯酸钠60份，加热进行反应，加入苯50份，加热至100°C进行脱水缩合反应3. 5h，分离苯 层和水相，向苯层中加入浓度为30%的盐酸70份，在95°C下进行水解反应3. 5h，分离出有 机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0026] 将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值至5,搅拌溶解，加入活性炭和 硅藻土脱色并吸附杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却至I°C析出加巴喷丁水合物，将所述加 巴喷丁水合物加入乙醇80份中，加热至30?40°C搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品， 放入干燥器中在85?95°C下干燥1. 5?2h，得到加巴喷丁。
[0027] 实施例3 :本实施例的一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
[0028] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸80份用去离子水洗涤，放进干燥器在100°C下 干燥I. 5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐60份，加热至135°C回流2h，减压蒸干，得到 1，1_环己基二乙酸酐；
[0029] 将浓度为15%氨水100份加入氨化釜中，在温度为20°C下，3h滴加完所述1，1-环 己二乙酸酐进行氨化反应，加入浓度为40 %的盐酸调节PH值至5进行酸化，离心得白色结 晶，去离子水洗涤，在l〇〇°C下减压干燥3h，冷却，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0030] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20% 次氯酸钠80份，加热进行反应，加入苯60份，加热至100°C进行脱水缩合反应4h，分离苯层 和水相，向苯层中加入浓度为30%的盐酸80份，在95°C下进行水解反应4h，分离出有机相， 浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0031] 将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值至6,搅拌溶解，加入活性炭和 硅藻土脱色并吸附杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却至5°C析出加巴喷丁水合物，将所述加 巴喷丁水合物加入乙醇100份中，加热至40°C搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品，放入 干燥器中在95°C下干燥2h，得到加巴喷丁。
[0032] 将实施例1?3制得到加巴喷丁和现有的加巴喷丁进行含量和收率比较，结果如 下表：
【权利要求】
1. 一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将1，1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1，1-环己基 二乙酸酐； (2) 将氨水加入氨化釜中，滴加所述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸酸化， 制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸； (3) 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入苯，力口 热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离出有机 相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐； (4) 将所述加巴喷丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值至4?6,搅拌溶解，加入活性 炭吸附杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却析出加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加 入乙醇中搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品，干燥，得到加巴喷丁。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴干燥温度为95?100°C，干 燥时间为1?1. 5h。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)具体过程为：按质量份计， 将1，1-环己基二乙酸80份用去离子水洗涤，放进干燥器干燥，冷却后投入到反应釜中，力口 入醋酐50?60份，加热至135°C回流1?2h，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵具体过程为：将浓度为15% 氨水80?100份加入氨化釜中，在温度为18?20°C下，2?3h滴加完所述1，1-环己二乙 酸酐进行氨化反应，加入浓度为40%的盐酸调节PH值至4?5进行酸化，离心得白色结晶， 去离子水洗涤，在l〇〇°C下减压干燥2?3h，冷却，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)具体过程为：将所述3, 3-环 戊烷戊酰胺酸加入浓度为15 %氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20 %次氯酸钠50?80份，力口 热进行反应，加入苯40?60份，加热至90?100°C进行脱水缩合反应3?4h，分离苯层和 水相，向苯层中加入浓度为30%的盐酸60?80份，在90?95°C下进行水解反应3?4h， 分离出有机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑷中干燥温度为85?95°C， 干燥时间为1. 5?2h。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑷具体过程为：将所述加巴喷 丁盐酸盐加到去离子水中，调节PH值至4?6,搅拌溶解，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附 杂质，过滤，再调节PH值至8,冷却至0?5°C析出加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物 加入乙醇60?100份中，加热至30?40°C搅拌混合，再次冷却析出加巴喷丁湿品，放入干 燥器中干燥，得到加巴喷丁。
【文档编号】C07C229/28GK104447372SQ201410695892
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】张卫东 申请人:太仓运通生物化工有限公司