专利名称：4-氨基-3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]嘧啶的制作方法
4-氨基-3-(咪唑基)-吡唑并[3，4-b]嘧啶相关申请的交叉引用本申请要求2008年9月11日提交的美国序列号的优先权61/096，191，该申请的内容通过引用纳入本文。对于在联邦资助研发下所作出发明的权利的声明不适用。
背景技术：
本发明提供化合物、包含那些化合物或其药学上可接受的盐中一种或多种的药物组合物，其有效抑制各种趋化因子(例如，MIP-I α、白细胞诱素(leukotactin)、MPIF-I及 RANTES)与CCRl受体的结合。作为CCRl受体的拮抗剂或调节剂，该化合物和组合物可用于治疗炎性及免疫紊乱状况和疾病。人类健康取决于身体检测和破坏或可消耗个体的宝贵资源和/或诱发疾病的外来病原体的能力。免疫系统是身体的防御系统，包括白细胞(白血球(WBC) :T和B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、NK细胞、肥大细胞、树突细胞及免疫衍生的细胞(例如，破骨细胞))、淋巴组织及淋巴管。为抵御感染，白细胞在整个身体中循环以检测病原体。一旦检测到病原体，先天免疫细胞，尤其是细胞毒性T细胞募集至感染部位以破坏该病原体。趋化因子用作免疫细胞(例如，淋巴细胞、单核细胞和粒细胞)的募集和活化、鉴定病原体存在部位的分子指示剂。尽管免疫系统调节病原体，但可产生某些不适当的趋化因子信号传导，原因在于炎性病症(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症等)的触发或持续。例如，在类风湿性关节炎中，聚集于骨关节中的失调趋化因子吸引且活化浸润性巨噬细胞和T-细胞。这些细胞的活性诱导滑膜细胞增殖，从而至少部分导致炎症和最终的骨及软骨损失(参见DeVries， Μ. Ε.等，Semin Immunol 11(2) :95-104 (1999))。一些脱髓鞘病(例如，多发性硬化症)的特点是趋化因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞募集至中枢神经系统(参见Kennedy 等，J. Clin. Immunol. 19(5) :273-279 (1999))。趋化因子将破坏性WBC募集至移植物涉及其随后的排斥。参见DeVries，M.E.等人，同上。由于趋化因子在炎症及淋巴细胞发育中起关键作用，能专门调控其活性对改善和延缓目前没有满意治疗的疾病有巨大影响。此外，可最大程度降低移植排斥而无昂贵的免疫抑制药物的普遍和复杂的影响。骨代谢取决于控制骨形成的成骨细胞和控制骨再吸收的破骨细胞的总体活性。 骨代谢异常认为是骨形成和骨再吸收失衡所致。骨质疏松(和绝经后骨质疏松)、高钙血症、佩吉特病、肾性骨营养不良症、类风湿性关节炎、骨关节炎、溶骨转移(lytic bone metastases)、多发性骨髓瘤等是已知的骨代谢异常相关疾病。骨质疏松是此类骨代谢异常导致的典型疾病。当破骨细胞的骨再吸收作用超过成骨细胞的骨形成作用时该疾病产生。 该疾病的特征在于骨钙化物质和骨基质均减少。据信，CCRl在破骨细胞前体募集和它们的成熟中起作用，抑制该过程可缓解该疾病(Vallet等，Blood，110 :3744-3752 (2007))。骨髓中多发性骨髓瘤细胞的进一步死骨形成导致破骨细胞募集至这些部位，从而为骨髓瘤增殖提供反馈回路并刺激脱钙(Menu 等，Clin Exp Metastases, 23 :291-300 (2006))。
趋化因子(一组超过40个小肽(7-10kD))结合主要表达于WBC或免疫衍生细胞上的受体，并通过G-蛋白-偶联信号传导级联反应来传导信号以介导它们的化学引诱物和化学刺激物功能。受体可结合多个配体；例如，受体CCRl结合RANTES (调节活化正常T细胞表达)、ΜΙΡ_1α (巨噬细胞炎性蛋白)、MPIF_l/CKi38和白细胞诱素趋化因子(具有较小亲和力)。迄今为止，已知有M个趋化因子受体。趋化因子的绝对数量、多配体结合受体、 及免疫细胞上不同的受体情况能进行紧密受控和特异性的免疫应答。参见Rossi等，Ann. Rev. Immunol. 18(1) :217-242 QOOO)。可通过调节相应受体来控制趋化因子活性，从而治疗相关炎性和免疫疾病且能进行器官及组织移植。受体CCRl及其趋化因子配体(包括例如肌 -10、|^正-1/0(0 8、白细胞诱素及 RANTES)代表重要治疗靶点(参见 Saeki 等，Current Pharmaceutical Design 9 1201-1208(2003))，因为它们涉及类风湿性关节炎、移植排斥(参见DeVries，Μ. E.等， 同上)及多发性硬化症(参见 Fischer 等，J Neuroimmunol. 110(1-2) =195-208(2000)； Izikson 等，J. Exp. Med. 192 (7) 1075-1080 (2000)和 Rottman 等，Eur. J. Immunol. 30 (8) 2372-2377(2000))。事实上，已经发现了功能阻断抗体、经修饰的趋化因子受体配体及有机小化合物，其中一些已成功证实能预防或治疗一些趋化因子介导疾病(综述见Rossi等，同上)。值得注意的是，在类风湿性关节炎的实验模型中，当给予信号传导阻断性的经修饰RANTES配体时，疾病发生降低(参见Plater-Zyberk等，Immunol Lett. 57(1-3) 117-120 (1997))。尽管功能阻断性抗体和小肽治疗剂有前途，但其具有降解、给予后半衰期极短、及开发和制造费用昂贵的风险，这是大多数蛋白质的特性。有机小化合物因通常具有较长的体内半衰期、起效剂量较低，通常可口服给予以及比较便宜而优选。先前已经描述了 CCRl的一些有机拮抗剂(参见Hesselgesser等，J.Biol, chem. 273(25) :15687-15692(1998) ；Ng 等，J. Med. Chem. 42 (22) :4680-4694(1999) ；Liang 等，J. Biol. chem. 275 (25) 19000-19008 (2000)；及 Liang 等，Eur. J. Pharmacol. 389 (1) 41-49(2000))。鉴于在动物模型中对于疾病治疗显示有效(参见Liang等，J.Biol, chem. 275(25) 19000-19008 Q000))，继续该研究以鉴定可用于治疗CCRl信号传导所介导疾病的其它化合物。发明概述本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N-氧化物
权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N-氧化物氧基C
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，1^是扎
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rla和Rlb各自是H。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rlb是甲基，Rla是H。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rla和Rlb各自是CH3。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a是氢，R2d选自甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式Ia或Λ所示
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示或其药学上可接受的盐或N-氧化物
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述盐形式是盐酸盐形式t
14.选自下组的化合物CN102159213丨A权利要求书3/4页⑶-2--(4-氨基-3-(1Η-咪 P坐-2-基)-1Η- 口比 P坐并[3"Ι-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮⑶-2--(4-氨基-3-(1Η-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3"Ι-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2-(4-氨基-3-(IH-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3-(IH-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(S)-2-(4-氨基-3-(1Η-咪唑-2-基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)(4- (4-氯-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(S) -2" (4-氨基-3- (1H-咪唑-2"基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2-(4-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)(4-氯苯基)哌嗪-ι-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)乙酮⑶-2.-(4-氨基-3-(1Η-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3"1-d]嘧啶-ι-基)--1-(4--(4-氯--3-乙氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3-(IH-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3，4-d]嘧啶-1-基)--1-(4--(4-氯--3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。
15.化合物2- -氨基-3-(1Η-咪唑-2-基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。
16.一种药物组合物，其含有权利要求1所述化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
17.如权利要求1-15中任一项所述化合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用。
18.如权利要求1-15中任一项所述化合物在制备治疗CCRl-介导疾病或病症的药物中的应用。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述CCRl-介导疾病或病症是炎性病症。
20.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述CCRl-介导疾病或病症是免疫调节性病症。
21.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述CCRl-介导疾病或病症选自骨关节炎性疾病、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、移植物排斥、再狭窄、皮炎、湿疹、荨麻疹、血管炎、炎性肠病、食物过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、银屑病、全身性红斑狼疮、骨关节炎、中风、再狭窄和脑脊髓炎。
22.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述CCRl-介导疾病或病症选自骨关节炎性疾病、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎和移植物排斥。
23.如权利要求18所述的应用，其特征在于，将所述药物制备成用于口服、胃肠外、直肠、透皮、舌下、鼻部或局部给予。
24.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述药物制备成与抗炎剂、镇痛剂、抗-增殖剂、代谢抑制剂、白细胞迁移抑制剂或免疫调节剂组合给予。
全文摘要
本发明提供用作CCR1受体的强效拮抗剂并具有体内抗炎活性的化合物。所述化合物是4-氨基-3-咪唑基-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，这些化合物可用于治疗CCR1介导疾病的药物组合物、方法，还能在鉴定竞争性CCR1拮抗剂的试验中用作对照。
文档编号A61K31/497GK102159213SQ200980135942
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月11日
发明者张朋烈, 曾一斌 申请人:凯莫森特里克斯股份有限公司