专利名称：用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂的制作方法
用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂相关申请
本申请要求2008年7月16日提交的标题为“用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿 (Bruton' s)酪氨酸激酶的抑制剂”的美国临时专利申请NO. 61/081，344的权益，通过完全引用将其内容合并在本文中。
背景技术：
激酶，又已知为磷酸转移酶，是一种从高能供体分子(例如ATP)向特定目标分子转移磷酸基团的酶；该过程被称为磷酸化。作用于并调节特定蛋白质的活性的蛋白质激酶被用于传送信号和控制细胞中的复杂过程。已经在人中鉴定出达到518种不同的激酶。它们巨大的差异性和在信号转导方面的作用使得它们成为用于药物设计的吸引人的目标。
发明内容
在此描述的是布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的抑制剂。还在此描述的是Btk的不可逆抑制剂。进一步描述的是与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的Btk的不可逆抑制剂。进一步在此描述的是其它酪氨酸激酶的抑制剂，其中这些其它酪氨酸激酶通过具有与所述不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)而与Btk享有同源性(这样的酪氨酸激酶，在此称为“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”)。还在此描述的是Btk 酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的不可逆抑制剂。在某些实施方式中，所述Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物是HER4。另外在此描述的是酪氨酸激酶的抑制剂，所述酪氨酸激酶具有在酪氨酸激酶的活性位点附近可接近的半胱氨酸残基(在此称为“可接近半胱氨酸激酶”或ACKs)。还在此描述的是ACKs的不可逆抑制剂。在某些实施方式中，ACK是HER4。在此描述的是HER4的抑制剂。还在此描述的是HER4的不可逆抑制剂。还在此描述的是任意前述酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中所述不可逆抑制剂包括Michael受体部分。进一步描述的是这样的不可逆抑制剂，其中相对于与含有可接近的 SH部分的其它生物分子形成共价键，所述Michael受体部分优先地与期望的酪氨酸激酶上合适的半胱氨酸残基形成共价键。还在此描述的是合成这样的不可逆抑制剂的方法，在疾病(包括其中Btk的不可逆抑制对患有所述疾病的个体提供了治疗益处的疾病)的治疗中利用这样的不可逆抑制剂的方法。进一步描述的是药物制剂，其包括Btk的不可逆抑制剂、ACK的不可逆抑制剂、 HER4的不可逆抑制剂、Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的不可逆抑制剂或其组合。在某些实施方式中，描述的是治疗以一种或多种实体肿瘤的存在或发展为特征的病症的方法，包括向需要的个体给药药物制剂，所述药物制剂包含具有以下结构的式(I)的化合物
权利要求
1.治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶或布鲁顿酪氨酸激酶同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物是具有以下结构的式(I)的化合物
3.权利要求2的方法，其中LjO ；Ar是苯基； Z 是 C (=0)、NHC (=0)或 NCH3C (=0)。
4.权利要求3的方法，其中Y是亚烷基杂环亚烷基；&和1 8是H;和R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
5.权利要求3的方法，其中Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；和&和1 8是H;和R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基.C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
6.权利要求1的方法，其中所述病症是肉瘤、淋巴瘤或癌。
7.权利要求1的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤或其组合。
8.权利要求1的方法，其中所述病症是胰腺癌。
9.一种治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与HER4的半胱氨酸侧链形成共价键。
10.权利要求9的方法，其中所述化合物是具有以下结构的式(I)的化合物
11.权利要求10的方法，其中 LjO ；Ar是苯基；Z 是 C (=0)、NHC (=0)或 NCH3C (=0)。
12.权利要求11的方法，其中 Y是亚烷基杂环亚烷基； &和1 8是H;和R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
13.权利要求11的方法，其中Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；和 &和1 8是H;和R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基.C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
14.权利要求9的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌或其组合。
15.治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药激酶抑制剂，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合选自Btk、Btk同源物、 ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的蛋白质酪氨酸激酶，其中所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的蛋白质酪氨酸激酶，以及进一步的其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。
16.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk。
17.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂不可逆地结合HER4。
18.权利要求15的方法，其中所述病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。
19.权利要求15的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤或其组合。
20.权利要求15的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌或其组合。
21.权利要求15的方法，其中所述病症是胰腺癌。
22.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。
23.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂具有式(VII)的结构
24.权利要求21的方法，其中是选自以下的取代的稠合的联芳基部分
25.权利要求22的方法，其中Z 是 C (=0)、NHC (=0)、NCH3C (=0)或 S (=0)2;的每一个是H;或 &和1 8—起形成键。
26.权利要求23的方法，其中Y是4-、5-、6_或7-元环亚烷基环；或Y是4-、5-、6_或7-元杂环亚烷基环；或Y是C1-C4亚烷基，或4-、5-、6_或7-元杂环亚烷基环；R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基,C1-C6烷氧基烷基、C「C8焼基氣基焼基、C「C8轻基焼基氣基焼基、C「C8焼氧基焼基氣基焼基、C「C4焼基(方基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
全文摘要
本发明在此描述的是不可逆的Btk抑制剂化合物，在特征在于实体肿瘤的存在或发展的疾病和病症的治疗中使用这样的不可逆抑制剂的方法。
文档编号A61P35/00GK102159214SQ200980135981
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月16日 优先权日2008年7月16日
发明者D·劳里, E·维尔纳, J·巴吉, L·霍尼伯格, W·陈 申请人:药品循环公司