专利名称：作为Edg-1受体激动剂的噁唑并嘧啶的制作方法
作为Edg-1受体激动剂的噁唑并嘧啶 本发明涉及式I噁唑并嘧啶化合物
权利要求
1.呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物
2.权利要求1的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中A 为-(CR4R5) a-CR6R7-，其中 a 选自 0 和 1。
3.权利要求1和2中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R1 选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和 Het1-CuH2u-,其中 u 选自 O、1 和 2。
4.权利要求1-3中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R2选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的芳族5元至6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22。
5.权利要求1-4中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R2选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，所有所述基团任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R22。
6.权利要求1-4中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R2为苯基，其任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R22。
7.权利要求1-6中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R3选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的饱和或不饱和4 元至7元单环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述苯基和环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32。
8.权利要求1-7中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R3选自苯基、吗啉基、哌啶基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、硫吗啉基、咪唑基、2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、哌嗪基、吡唑基、噻唑烷基、吡咯烷基和吡啶基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子可带有一个或两个氧代基团及其中一个或多个环碳原子任选取代有相同或不同的取代基R32。
9.权利要求1-8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R3为苯基，其任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R32。
10.权利要求1-9中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2tl^(C1-C4)-烷基磺酰基和(C1-C4)-烷基羰基，其中q 选自1、2和3及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基卤素 、(C1-C 4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-s(o)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、 氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-和 Het2-CA,-,其中数字r彼此独立选自O、1、2和3及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基商素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基。
11.权利要求1_4、7和8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中 A 为-CR6R7-；R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自O、1、2和3 ； R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或 6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22 ；R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32 ；R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基； R21 为(C「C4)-烷基；R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-0-、R23-NH-、R23-N (R23) _、R23_c(0)_nh_、R23_s(0)2_nh_、R23_c(0)_、R23_nh_c(0)_、R23_n (r23) ( ) _、R23-NH-S (O) 2-、R24、R24-O-和 R24-C (0)-；R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基羟基、R25-S(O)m-,羟基羰基、R25-O-C(0)-、R24、R24-C(0)-、R25-O-、R25-C(0)-、R25-C(0)-NH-、 R25-S (0) 2-NH-、R25-NH-S (0) 2-NH-、R25-NH-C (0)-和 R25-N (R25) -C (0)-；R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的饱和或不饱和4 元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27;R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基羟基、(C1-C4)-烷基氧基、 (C1-C4)-烷基-S(0)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基卤素、(C1-C4)-烧基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2;R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-,其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和 (C1-C4)-烷基氧基羰基及其中χ选自O、1和2 ； R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-,其中数字y彼此独立选自O、 1、2、3 禾口 4 ；R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2tl-，其中q选自1和2 ；R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-s(o)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、 苯基-CAr-和Het2-CAr-,其中数字r彼此独立选自O、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基； m选自O、1和2，其中所有数字m彼此独立；其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基氟和(C1-C4)-烷基；其中所有烷基、亚烷基、CqH2q, CrH2r, CuH2u, CwH2W, CxH2x和CyH2y基团，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基。
12.权利要求1_4、7和8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中 A 为-CR6R7-；R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自O、1、2和3 ； R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或 6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22 ；R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32 ；R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基； R21 为(C「C4)-烷基；R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-0-、R23-NH-、R23-N (R23) -、R23_c(0)_nh_、R23_s(0)2_nh_、R23_c(0)_、R23_nh_c(0)_、R23_n (r23) ( ) _、R23-NH-S (O) 2-、R24、R24-O-和 R24-C (0)-； R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基 R25-S(O)m-,羟基羰基、R25-O-C (0)-、R24、R24-C (0)-、R25-O-、R25-C (0)-、R25-C (O)-NH-、 R25-S (0) 2-NH-、R25-NH-S (0) 2-NH-、R25-NH-C (0)-和 R25-N (R25) -C (0)-；R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的饱和或不饱和4 元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27;R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基=(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基卤素、(C「C4)-烧基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2 ；R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-,其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中χ选自0、1和2;R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、 (C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-,其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4 ； R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2tl-，其中q选自1和2 ；R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-s(o)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、 苯基-Clr-和Het2-CAr-,其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、0和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基； m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基氟和(C1-C4)-烷基；其中所有烷基、亚烷基、CqH2tl、(；H2,、CuH2u、(；H2w、(；H2x和CyH2y基团，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基。
13.权利要求1_4、7和8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I化合物选自2-(3-氟-苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；3- (5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯酚； 2- (2-氯-5-氟-苯基)-5- ([ 1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并 [5，4-d]嘧啶；2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶； 5-环己基甲基-7-丙氧基-2-间甲苯基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；5-(1-苯基-乙基)-7_丙氧基-2-间甲苯基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-二乙基氨基-丙-2-醇；1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3_(吗啉-4-基)-丙-2-醇；1-羟基-环丙烷甲酸(3-{4-[5-(4_氯-苄基)-7_乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基)_酰胺；N-(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基)-乙酰胺； 4-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}_ 丁酸；(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}_乙酰基氨基)_乙酸；3-(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]_2，6_二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基氨基)-丙酸；(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；1-(5-叔丁基-4H- [ 1，2，4]三唑-3-磺酰基)-3- {4- [5- (4-氯-苄基)_7_乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇；和4_ [5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2-氟-苯酚。
14.制备权利要求1-13中任一项的式I化合物的方法，其包括使式II化合物与式III 化合物反应OON^AR1-L1ο \|S| AIIIO ^N AIlI其中式II化合物和式III化合物中的基团A、R1、R2和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在及式III化合物中的基团L1为卤素或磺酰基氧基。
15.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物和可药用载体。
16.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
17.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、稳定型或不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心功能不全、心力衰竭、心肌缺血和/或再灌注损伤、中风、血栓形成、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、外周动脉阻塞性疾病、再狭窄、血管病、PTCA后的内皮损伤、高血压、血管透过性障碍、水肿、伤口愈合障碍、败血症、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病心肌病、视网膜病、肾脏疾病、肾病、呼吸系统疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、多发性硬化、神经变性疾病、CNS损伤或癌症，用于调节血管生成、动脉生成或血管发生，或用于细胞保护、肾脏保护或心脏保护。
18.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物作为添加剂在细胞、组织或器官的培养、处理或保存中的用途。
19.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗与Edg-I受体相关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2和R3如权利要求书中所定义。式I化合物调节Edg-1受体的活性，具体为该受体的激动剂及可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心力衰竭或外周动脉阻塞性疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法、它们具体作为药物中活性成分的用途和包含它们的药物组合物。
文档编号A61K31/519GK102159582SQ200980135883
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月15日
发明者沃恩加德.切赫蒂兹基, 迪特尔.卡德赖特, 马赛厄斯.谢弗 申请人:赛诺菲-安万特