专利名称：双环杂环衍生物及其作为gpr 119调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及双环杂环衍生物，包含双环杂环衍生物的组合物，以及使用该双环杂环衍生物用于治疗或预防患者中肥胖症、糖尿病、糖尿病并发症、代谢紊乱、心血管疾病或与G-蛋白偶联受体(GPCR)活性有关的障碍的方法。
背景技术：
尽管人类中存在许多受体种类，但迄今最丰富且与治疗相关的是由G-蛋白偶联受体种类所代表的。据估计人基因组内存在约100，000个基因，并且据估计约m的这些基因或2，000个基因编码GPCRs。已经被内源性配体识别的受体包括GPCRs在内被称为“已知” 受体，而未被内源性配体识别的受体被称为“孤儿”受体。正如已经由100个已知的GPCRs 中的约20个研发了药品的事实所证实，GPCRs代表着药品研发的重要领域。这种差异不仅仅是语义上的，特别是对于GPCRs情况而言。因此，孤儿GPCRs对于制药企业犹如19世纪末黄金对于加利福尼亚一样一能够带来增长、扩张、增强和发展的机会。GPCRs享有共同的结构基序。所有这些受体都具有七个介于22- 个疏水性氨基酸的序列，所述序列形成七个各自跨膜(每个跨越通过数字进行标识，即跨膜-1 (TM-I)、跨膜-2(ΤΜ1)等)的α螺旋。跨膜螺旋通过细胞膜外部或“胞外”侧的跨膜-2与跨膜-3、跨膜-4与跨膜-5以及跨膜-6与跨膜-7之间的氨基酸链结合(这些被分别称为“胞外”区域1、2和3(EC-1、EC-2和EC-3))。跨膜螺旋还通过细胞膜内部或“胞内”侧的跨膜_1与跨膜_2、跨膜-3与跨膜-4以及跨膜-5与跨膜-6之间的氨基酸链结合(这些被分别称为 “胞内”区域1、2和3(IC-1、IC-2和IC-3))。受体的“羧基”(“C”)端位于细胞内的胞内间隙，而受体的“氨基”(“N”)末端位于细胞外的胞外间隙。一般地，当内源性配体与受体结合(通常称为受体的“活化”)时，胞内区的构型会发生变化，以允许胞内区与胞内“G-蛋白”之间的偶合。已经报道GPCRs对于G蛋白是“混杂的”，即GPCR可以与一种以上的G蛋白相互作用。参见，Kenakin，T.，Life Sciences 43， 1095 (1988)。尽管存在其他的G蛋白，但目前已经鉴定出Gq、Gs、Gi和Go为G蛋白。内源性配体-活化的GPCR与G-蛋白偶合引发信号级联过程(称为“信号转导”)。在正常条件下，信号转导最终导致细胞活化或细胞抑制。人们认为IC-3环以及受体羧基末端与G蛋白相互作用。在生理条件下，GPCRs以两种不同的构型间的平衡存在于细胞膜中“非活性”状态和“活性”状态。处于非活性状态的受体无法与细胞内信号转导途径连接以产生生物学响应。受体构型转变为活性状态允许与转导途径连接(通过G-蛋白)并产生生物学响应。受体可以通过内源性配体或化合物诸如药物使受体稳定在活性状态。已经对调节G-蛋白偶联受体进行了充分的研究，来控制各种代谢紊乱。受体GPRl 19的小分子调节剂，一种例如GenBank (参见，例如，登录号XM. sub. —066873 和AY^8416)中描述的G-蛋白偶联受体，已经证实可以用于治疗或预防某些代谢紊乱。 GPIU19是在胰脏β细胞上选择性表达的G-蛋白偶联受体。GPR119活化导致细胞内cAMP水
17平升高，与GPIU19被偶合至(is—致。GPIU19的激动剂在体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并在体内降低升高的血糖水平。参见，例如，国际出版物Nos. WO 04/065380,WO 04/076413 和EP 1338651，其各自的公开内容以其全部通过参考引入本文。U. S.序列号10/890，549公开了作为GPRl 19受体调节剂的吡唑并[3，4_d]嘧啶醚以及相关化合物，其用于治疗各种代谢相关障碍，诸如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍或X 综合征。另据报道该化合物可以用于控制哺乳动物中体重增加、控制食物摄取以及引起腹饱感。这些GPCR调节剂的有前景的本质表明本领域对附加的具有改善的功效和安全性谱的小分子GPCR调节剂的需要。本发明解决了这种需要。
发明内容
发明概述
一方面，本发明提供了式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯或前药， 其中A是一条键、亚烷基、_(亚烷基)t_0-(亚烷基)t_、-(亚烷基)t-N(R12)-(亚烷基) -或_(亚烷基)t-s-(亚烷基)t_; B是J 是-C(R")-或-N-; L 是-C(RH)-或-N-; M 是-C (R11)-或-N-；W 是一条键、亚烷基、-C (0) -、-C (0) -0-、-S (0) 2_、-S (0) 2-N (Riq)-或-C (0) -N (Riq)-； Q 是一条键、-C(R7)2-、-0-、-S(0)n-或-N(R7)-，以便当 Q 是-O-^-S(O)n-或-N(R7)-时， 那么基团-X-Y-是-C (R7) 2C (R7) 2-、-C (0) -C (R7) 2-,-S(O) n_C (R7) 2-、-C (R7) =C (R7)-或-N=C (R
2.权利要求1的化合物，其中A是-0-。
3.权利要求1的化合物，其中B是
4.权利要求1的化合物，其中B是其中R3是烷基、环烷基或商代烷基t
5.权利要求1的化合物，其中B是
6.权利要求1的化合物，其中B是
7.权利要求l的化合物，其中w是一C(。)。一。
8.权利要求l的化合物，其中w是一S(。)，一。
9.权利要求l的化合物，其中矿是烷基、卤代烷基或环烷基。
10.权利要求3的化合物，其中矿是烷基、卤代烷基或环烷基。
11.权利要求l的化合物，其中R‘是H，和每次出现的R’和矿是H。
12.权利要求l的化合物，其中R一是芳基或杂芳基。
13.权利要求12的化合物，其中R一是苯基。
14.权利要求12的化合物，其中R一是吡啶基。
15.权利要求12的化合物，其中R一是
16.权利要求1的化合物，其中J和M各自是-N-，和L是-CH-。
17.权利要求1的化合物，其中Q是一条键，和-X-Y-是-CH2-CH2-或-CH=CH_。
18.权利要求16的化合物，其中Q是一条键，和-X-Y-是-CH2-CH2-或-CH=CH_。
19.权利要求18的化合物，其中A是-0-，和W是-C(0) 0-或-S (0) 2_。
20.权利要求19的化合物，其中R3是烷基、卤代烷基或环烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R8是芳基或杂芳基。
22.权利要求1的化合物，其具有下式
23.权利要求22的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-。
24.权利要求22的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-。
25.权利要求23的化合物，其中存在任选的和附加的键。
26.权利要求23的化合物，其中不存在任选的和附加的键。
27.权利要求对的化合物，其中存在任选的和附加的键。
28.权利要求对的化合物，其中不存在任选的和附加的键。
29.权利要求22的化合物，其中W是-C(0)0-，和R3是烷基、卤代烷基或环烷基。
30.权利要求22的化合物，其中W是-S(O)2-,和R3是烷基、卤代烷基或环烷基。
31.权利要求22的化合物，其中R8是芳基或杂芳基。
32.权利要求四的化合物，其中R8是芳基或杂芳基。
33.权利要求30的化合物，其中R8是芳基或杂芳基。
34.式(II)化合物
35.式(III)化合物
36.权利要求1的化合物，其具有下式
37.权利要求36的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-。
38.权利要求36的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-。
39.权利要求36的化合物，其中-X-Y-是-N=CH-。
40.权利要求36的化合物，其中W是-C(0)0-。
41.权利要求36的化合物，其中W是-S(0)2_。
42.权利要求40的化合物，其中R3是烷基、环烷基或卤代烷基。
43.权利要求41的化合物，其中R3是环烷基，其可以任选被最多达4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基和卤代。
44.权利要求36的化合物，其中R8是苯基，其被1或2个基团取代，所述取代基各自独立地选自卤代、-CN或-S (0) 2-烷基。
45.权利要求36的化合物，其中R8是吡啶基，其被1或2个基团取代，所述取代基各自独立地选自烷基和杂芳基。
46.46.权利要求36的化合物，其中R8是
47.权利要求42的化合物，其中R8是苯基，其被1或2个基团取代，所述取代基各自独立地选自卤代、-CN或-S (0) 2-烷基。
48.权利要求43的化合物，其中R8是苯基，其被1或2个基团取代，所述取代基各自独立地选自卤代、-CN或-S (0) 2-烷基。
49.权利要求47的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-,和R8是
50.权利要求47的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-,和R8是
51.权利要求50的化合物，其中-X-Y-是-N=CH-，和R8是
52.权利要求48的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-,和R8是
53.权利要求48的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-,和R8是
54.具有下列结构的化合物
55.一种组合物，其包含一种或多种权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体。
56.一种组合物，其包含一种或多种权利要求M的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体。
57.一种用于治疗患者中糖尿病、肥胖症或代谢综合征的方法，所述方法包含给予患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
58.一种用于治疗患者中糖尿病、肥胖症或代谢综合征的方法，所述方法包含给予患者有效量的一种或多种权利要求M的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
59.权利要求55的组合物，其进一步包含至少一种附加的治疗剂，其中所述附加的治疗剂选自抗糖尿病剂和抗肥胖剂。
60.权利要求56的组合物，其进一步包含至少一种附加的治疗剂，其中所述附加的治疗剂选自抗糖尿病剂和抗肥胖剂。
61.权利要求57的方法，其进一步包含给予患者至少一种附加的治疗剂，其中所述附加的治疗剂选自抗糖尿病剂和抗肥胖剂。
62.权利要求58的方法，其进一步包含给予患者至少一种附加的治疗剂，其中所述附加的治疗剂选自抗糖尿病剂和抗肥胖剂。
63.权利要求57的方法，其中所述治疗是用于糖尿病。
64.权利要求58的方法，其中所述治疗是用于糖尿病。
65.权利要求63的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
66.权利要求64的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的双环杂环衍生物，包含双环杂环衍生物的组合物，以及使用该双环杂环衍生物用于治疗或预防患者中肥胖症、糖尿病、代谢紊乱、心血管疾病或与G-蛋白偶联受体(GPCR)例如GPR119的活性有关的障碍的方法。
文档编号A61P3/10GK102159572SQ200980136246
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月16日
发明者A·W·史丹佛, B·R·纽斯塔特, C·D·博伊尔, S·F·尼拉姆卡维尔, S·查卡拉曼尼尔, W·J·格林李 申请人:先灵公司