专利名称：趋化因子受体活性的色烯调节剂的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及趋化因子受体活性的调节剂、含有所述调节剂的药物组合物， 以及使用所述调节剂作为药物来治疗和预防炎性疾病(inflammatorydisease)、变应性疾病(allergic disease)和自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植(transplant rejection)白勺方^去。
背景技术：
趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以吸引及活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞等(参见 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445 与 Rollins, Blood 1997， 99,909-928) 0有两种主要类别的趋化因子即C)(C与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。C)(C趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-I α、MIP-I β、 单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子 (eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性细胞活化趋化因子_2)，对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞等具有趋化性。也有一些趋化因子(淋巴细胞趋化因子(lymphotacirO-l、淋巴细胞趋化因子-2(两者均为C趋化因子)及CXX)(C趋化因子(fractalkine) (CX3C趋化因子))，其并未落入任一种主要趋化因子亚家族中。趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体结合(参见Horuk，Trends Pharm. Sci. 1994，15，159-165)，所述细胞表面受体被称为"趋化因子受体"。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘附分子表达，引起脱粒(degranulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式(参见 Zlotnik et al.，Immunity 2000，12，121) :CCR_1 (或者 “CKR-1” 或者 “CC-CKR-l”) [ΜΙΡ-1 α、MCP-3、MCP-4、RANTES] (Neote et al.，Cell 1993，72，415-425，和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-2A 和 CCR-2B (或者 “CKR-2A” /，，CKR-2B” 或者 “CC-CKR-2A”/”CC-CKR-2B”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] (Charo et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994，91，2752-2756，和 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445)； CCR-3 (或者“ CKR-3 ”或者“ CC-CKR-3 ”)[嗜酸性细胞活化趋化因子-1、嗜酸性细胞活化趋化因子 _2、RANTES、MCP-3、MCP-4] (Combadiere et al.，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494，和 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-4 (或者 “CKR-4” 或者 “CC-CKR-4，，)[TARC、MDC] (Power et al.，J. Biol. Chem. 1995,270,19495-19500，和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-5 (或者 “CKR-5” 或者 “CC-CKR-5”)[MIP-1 α、 RANTES、MIP-I β ] (Samson et al. , Biochemistry 1996，35，3362-3367) ;CCR_6(或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”)[LARC] (Baba et al.，J. Biol. Chem. 1997，272，14893-14898)； CCR-7 (或者 “CKR-7” 或者 “CC-CKR-7”)[ELC] (Yoshie et al.，J. Leukoc. Biol. 1997， 62,634-644) ;CCR-8(或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] (Napolitano et al.， J. Immunol.，1996，157，2759-2763) ；CCR-10 (或者 “CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、 MCP-3](Bonini et al. ,DNA Cell Biol. 1997，16，1249-1256)；和 CCR-Il[MCP_1、MCP_2 和 MCP-4] (Schweickart et al.，J. Biol. Chem. 2000，275，9550)。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体结合性质(参见Wells et al. , Curr. Opin. Biotech. 1997，8，741-748)。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速动员。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监视及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。已表明趋化因子及它们的同源受体(cognate rec印tor)是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病状诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(参见Carter, P. H.，Curr. Opin. Chem. Biol. 2002，6， 510 ；Trivedi et al. ,Ann. Reports Med. Chem. 2000,35,191 ；Saunders et al. ,Drug Disc. Today, 1999,4,80 ；Premack et al. ,Nature Medicine，1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1 (MIP-1 α)及其受体CC趋化因子受体l(CCR-l)就吸引白细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子ΜΙΡ-Ια与CCR-I结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘附分子表达，引起细胞脱粒，及促进白细胞迁移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-I α在人类中的趋化性质。人类受试者，当以皮内方式注射MIP-I α时，出现白细胞向注射位置的快速显著流入(Brummet，Μ.Ε.， J. Immun. 2000，164，3392—3401)。已表明趋化因子和它们的同源受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病以及自身免疫性病状诸如类风湿性关节炎与多发性硬化和代谢疾病诸如动脉粥样硬化和糖尿病(参见=Charo et al. , New Eng. J. Med. 2006，354，610—621 ；Gao, Ζ. et al.，Chem. Rev. 2003，103，3733 ；Carter, P. H.， Curr. Opin. Chem. Biol. 2002, 6, 510 ；Trivediet al. , Ann. Reports Med. Chem. 2000,35, 191 ;Saunders et al., Drug Disc. Todayl999,4,80 ；Premack et al., Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子单核细胞化学引诱物_1 (MCP-1)及其受体CC趋化因子受体2(CCR-2)在吸引白细胞至发炎位置及随后活化这些细胞中发挥重要作用。当趋化因子MCP-I与CCR-2结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘附分子表达，及促进白细胞迁移。通过用遗传学修饰的小鼠进行试验证实了 MCP-1/CCR-2相互作用的重要性。 MCP-I-/-小鼠在几种不同类型的免疫激发后不能将单核细胞募集至发炎位置(Lu，B. et al.，J. Exp. Med. 1998，187，601)。同样，当接受各种外源性药物激发时，CCR-2-/-小鼠不
7能募集单核细胞或者产生干扰素-Y ；此外，CCR-2裸鼠的白细胞不能响应MCP-I来迁移 (Boring, L. et al.，J. Clin. Invest. 1997，100,2552)，因此证实了 MCP-1/CCR-2 相互作用的特异性。其它两组已经独立报道了用不同品系的CCR-2-/-小鼠进行试验得到相同结果 (Kuziel, W. A. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997，94，12053，和 Kurihara，Τ. et al.， J. Exp. Med. 1997，186，1757)。MCP-I-/-和CCR-2-/-动物的生存力和一般正常健康是值得注意的，这是因为破坏MCP-1/CCR-2的相互作用不能引发生理危机。总的来说，这些数据得到一个结论，即阻断MCP-1/CCR2作用的分子可用于治疗众多炎性及自身免疫性障碍(参见:Feria, Μ. et al. , Exp.Opin. Ther. Patents 2006,16,49 ；禾口 Dawson, J. et al. , Exp. Opin. Ther. Targets2003, 7, 35)。该假设目前已经在如下所述的众多不同动物疾病模型中得到证实。已知的是ΜΙΡ-Ια在患有类风湿性关节炎的患者的滑液和血液中升高(Koch， A. et al.，J. Clin. Invest. 1994，93，921-928)。此外，几项研究已经证实了MIP-1 α /CCRl相互作用的拮抗作用在治疗类风湿性关节炎中的潜在治疗价值(Pease，J. Ε. et al.，Expert Opin.Invest. Drugs 2005，14，785—796)。MIP-I α的抗体显示为可改善实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，即一种小鼠的多发性硬化模型(Karpus，W. J. et al.，J. Immun. 1995，5003-5010)。同样，炎性疾病症状可通过将MIP-I α抗体直接给予患有胶原诱导的关节炎的小鼠来进行控制(Lukacs，N. W. et al.，J. Clin. Invest. 1995，95，2868-2876)。已知的是MCP-I在肺移植后发展有梗阻性细支气管炎综合征的患者中上调 (Reynaud-Gaubert, M. et al. , J. Heart Lung Transplant. ,2002, 21, 721-730 ；Belperio, J. et al.，J. Clin. Invest. 2001，108，547-556)。在梗阻性细支气管炎综合征的鼠类模型中，给予MCP-I的抗体导致气道阻塞的减弱；同样，CCR2-/-小鼠在相同模型中对气道阻塞具有抵抗性(Belperio, J. et al. , J. Clin. Invest. 2001,108, 547-556) 这些数据表明MCP-1/CCR2的拮抗作用可在治疗移植后的器官排斥中有益。此外，研究已经显示破坏MCP-1/CCR2轴能够延长胰岛移植(islet transplant)的存活(Lee，I. et al. J. Immunol. 2003，171,6929 ；Abdi，R. et al.，J. Immunol. 2004，172，767)。在大鼠移植物模型中，显示CCR2和MCP-I在发展有移植血管病变的移植物中上调(Horiguchi，K. et al.， J. HeartLung Transplant. 2002，21，1090)。在另一项研究中，抗-MCP-I 基因治疗减弱移植物血管病变(Saiura, A. et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004,24，1886)。一项研究描述了通过阻断MCP-I对实验性静脉移植新内膜形成(experimental vein graft neoinitimal formation)的抑制(Tatewaki, H. et al. , J. Vase. Surg. 2007,45,1236)。其它研究已经证实对MCP-1/CCR2相互作用进行拮抗在治疗哮喘中的潜在治疗价值。MCP-I与中和抗体在卵清蛋白激发的小鼠中的多价螯合(kquestration)导致在支气管高反应性和炎症的显著减少(Gonzalo, J-A.，et al.，J. Exp. Med. 1998，188，157)。 其证明了通过给予MCP-I的抗体来减少在曼森血吸虫(Schistosoma mansoni)卵激发的小鼠中的变应性气道炎症(Lukacs, N. W. et al.，J. Immunol. 1997，158，4398)。与上述一致，MCP-I-/-小鼠显示有对用曼森血吸虫卵激发的减弱的响应(Lu，B. et al.，J. Exp. Med. 1998，187,601)。其它研究已经证实对MCP-1/CCR2相互作用进行拮抗在治疗肾脏疾病中的潜在治疗价值。在肾小球肾炎的鼠类模型中，给予MCP-I的抗体导致血管小球半月体形成和I型胶原沉积的显著减少(Lloyd,C. Μ. et al.，J. Exp. Med. 1997，185，1371)。此外，患有诱导的肾中毒血清肾炎的MCP-I-/-小鼠相比于其MCP-I+/+对应体显示有显著小的肾小管损伤 (tubulardamage)(Tesch,G. H. et al. , J. Clin. Invest. 1999,103,73)。几项研究已经证实对MCP-1/CCR2相互作用进行拮抗在治疗系统性红斑狼疮中的潜在治疗价值。在系统性红斑狼疮的鼠类模型中，CCR2-/-小鼠相对于其WT对应体表现有延长的存活和减弱的肾脏疾病(Perez de Lema, G. et al. , J.Am. Soc. Neph. 2005,16, 3592)。这些数据在狼疮的啮齿动物模型中与在关于MCP-I的遗传缺失Ghimizu，S. et al.，Rheumatology(Oxford)2004,43,1121 ；Tesch, G. H. et al.，J. Exp. Med. 1999，190， 1813)或者给予 CCR2 的肽拮抗剂(Hasegawa，H. et al.，Arthritis & Rheumatism 2003， 48,2555)的最新研究中发现的疾病减轻活性一致。在克罗恩病患者的小肠中观察到CCR2+淋巴细胞固有层相对于非患病性回肠显著增加30倍(Connor, S. J. et al.，Gut 2004，53，1287)。也注意到患有活动性克罗恩病的患者中循环CCR2+/⑶147⑶56+单核细胞亚型相对于对照组的扩大。几项啮齿动物研究已经证实对MCP-1/CCR2相互作用进行拮抗在治疗克罗恩病/结肠炎中的潜在治疗价值。 对CCR-2-/-小鼠进行保护以防葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的作用(Andres，P. G.et al., J. Immunol. 2000，164,6303)。给予CCR2、CCR5和CXCR3的小分子拮抗剂(各自的鼠类亲合力=24,236和369nM)也针对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎进行防护(Tokuyama，H. etal.， Int. Immunol. 2005，17，1023)。最后，MCP-I-/-小鼠显示在半抗原诱导的结肠炎模型中 (Khan,W. I. et al. ,Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006，291，G803)本质上减弱的结肠损伤(宏观上和组织学上)。两个报道描述了在患有炎性肠病的患者的肠上皮细胞和肠粘膜上的MCP-I的过表达(Reinecker, H. C. et al. , Gastroenterology 1995,108,40,禾口 Grimm, Μ. C. et al., J. Leukoc. Biol. 1996，59，804)。一项研究描述了在MCP-I基因中的启动子多态性与硬皮病(全身性硬化症)的关联(Karrer, S. et al.，J. Invest. Dermatol. 2005，124，92)。在相关的组织纤维化模型中，对 CCR2/MCP-1 轴的抑制减弱了皮肤(Yamamoto, T. et al.，J. Invest. Dermatol. 2003， 121,510 ；Ferreira, Α. Μ. et al. , J. Invest. Dermatol. 2006,126,1900)> 月市(Okuma, Τ. et al. ， J.Pathol. 2004,204,594 ；Gharaee-Kermani, Μ. et al. ， Cytokine 2003,24, 266)、肾(Kitagawa，K. et al.，Am. J. Pathol. 2004，165，237 ；Wada, Τ. et al.，J. Am. Soc. ^phrol. 2004，15，940)、心脏(Hayashidani，S. etal.，Circulation 2003，108，2134)和肝 (Tsuruta, S. et al.，Int. J. Mol. Med. 2004，14，837)的纤维化。一项研究已经证实对MCP-1/CCR2相互作用进行拮抗在治疗肺泡炎(alveolitis) 中的潜在治疗价值。当将患有IgA免疫复合物肺损伤的大鼠用抗大鼠MCP-I抗体(JE)静脉内处理时，肺泡炎的症状部分减轻(Jones, Μ. L. et al.，J. Immunol. 1992，149,2147)。几项研究已经证实对MCP-1/CCR2相互作用进行拮抗在治疗癌症中的潜在治疗价值(参见:Craig, Μ. J. et al. , Cancer Metastasis Rev. 2006, 25,611 ；Conti, I. et al., Seminars in Cancer Biology 2004,14,149 ；Giles,R. et al. ,Curr. Cancer Drug Targets 2006，6，659)。当将带有人乳腺癌细胞的免疫缺陷小鼠用抗-MCP-I抗体处理时，观察到对
9肺微小转移的抑制和存活率的增加(&ilcedo，R. et al.，Blood 2000，96，；34_40)。使用人临床肿瘤样品，CCR2表达与前列腺癌进展相关(Lu，Y. et al.，J. Cell. Biochem. 2007，101， 676)。在体外，已经显示MCP-I表达介导前列腺癌细胞生长和侵袭(Lu，Y. et al. ,Prostate 2006,66,1311)；此外，前列腺癌细胞表达的MCP-I诱导了用于骨吸收的人骨髓前体(Lu， Y. et al.，Cancer Res. 2007，67，3646)。多项研究已经证实对MCP-1/CCR2相互作用进行拮抗在治疗再狭窄中的潜在治疗价值。在人类中，MCP-I水平与再狭窄危险直接相关(Cipollone，F. et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001，21，327)。小鼠CCR2或者MCP-I缺失在动脉损伤后显示在内膜区域和内膜/介质比(相对于野生型同窝出生仔畜)的减少(Roque,M. et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002，22，554 ；Schober,A. et al. Circ. Res. 2004，95，1125 ；Kim,W. J. et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003，310，936)。在小鼠中，在动脉损伤后在骨骼肌中的 MCP-I 显性负性抑制剂的转染(Egashira，K. et al.，Circ. Res. 2002，90，1167)也减弱了内膜增生。在灵长类动物中进行支架术后，使用中和抗体阻断CCR2减弱了新内膜增生 (Horvath, C. et al.，Circ. Res. 2002,90,488)。两个报道描述了患有诱导性脑创伤的大鼠的MCP-I过表达(King，J. S. etal.， J. Neuroimmunol. 1994，56，127，和 Berman，J. W. et al.，J. Immunol. 1996，156，3017)。此外， 研究已经显示 CCR2-/-(Dimitrijevic，0. B. et al. , Stroke 2007，38，1345)和 MCP-I-/-小鼠(Hughes, P. Μ. et al.，J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002，22，308)均被部分保护以防局
部缺血/再灌注损伤。已知的是单核细胞/巨噬细胞在神经性疼痛的发展中发挥重要作用(Liu，Τ. et al.，Pain 2000,86,25).与该说法一致的是，目前已经描述了 CCR2在治疗炎性和神经性疼痛中的潜在作用。CCR2-/-小鼠显示了相对于其WT对应体的对炎性疼痛的改变的响应，包括在足底内(intraplantar)注射福尔马林后减弱的疼痛行为以及在足底内注射CFA 后轻微减弱的机械性异常性疼痛(Abbadie，C. et al.，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA 2003， 100，7947)。此外，CCR2-/-小鼠在坐骨神经损伤后不表现有显著的机械性异常性疼痛。 同样，在口服给药后小分子CCR2拮抗剂将机械性异常性疼痛减弱至损伤前水平的约80% (Abbadie, C. et al.，WO 2004/110376)。一项研究描述了 MCP-I在缺血性心肌病中的关键作用(Frangogiannis，N. G. et al.，Circulation 2007，115，584)。另一项研究描述了在抑制MCP-I后实验性心力衰竭的减弱(Hayashidani，S. et al. , Circulation 2003，108，2134)。其它研究已经提供了 MCP-I在上面未提及的各种病症中过表达的证据。这些报道提供了 MCP-I拮抗剂可用于治疗所述疾病的相关证据。另一项研究已经证实了 MCP-I 在啮齿动物心脏同种异体移植物中的过表达，表明了 MCP-I在移植动脉硬化的发病机制中的作用(Russell, Μ. Ε. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993，90，6086)。已经在患有特发性肺纤维化的患者的肺上皮细胞中观察到MCP-I的过表达(Antoniades, H. N. et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992，89，5371)。类似地，在患有牛皮癣的患者的皮肤中注意到 MCP-I 的过表达(Deleuran, M. et al.，J. Dermatol, ki. 1996，13，228，和 Gillitzer， R. et al.，J. Invest. Dermatol. 1993,101,127)；也已经报道了 CCR2+细胞的相关显著发 M (Vestergaard, C. et al.，Acta Derm. Venerol. 2004，84，353)。最后，最新报道已经显示MCP-I在患有HIV-I-相关的痴呆的患者的脑和脑脊液中过表达(Garzino-Demo，Α.，WO 99/46991)。此外，CCR2多态性已经显示在至少一个亚组患者中与结节病相关(Spagn0l0，P. et al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003，168，1162)。也应注意到CCR-2已经作为HIV的一些株的共受体(Doranz，B. J. et al.，Cell 1996，85，1149)。也已经确定了作为HIV共受体的CCR-2的用途与疾病进展相关联(Connor， R. I. et al.，J. Exp. Med. 1997，185，621)。该发现与最近的发现一致，即在人群中CCR-2突变体(CCR2-64I)的存在与HIV的延缓发生正性相关(Smith, Μ. W. et al.，Science 1997， 277,959)。尽管MCP-I未在这些进程中涉及，但可能的是通过与CCR-2结合起作用的MCP-I 拮抗剂可具有在HIV感染的患者中延缓AIDS疾病进展的有益的治疗作用。应该注意的是CCR2也为人趋化因子MCP-2、MCP-3和MCP-4的受体(Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445)。由于本申请描述的式(I)的化合物通过与CCR-2受体结合来拮抗MCP-1，可能的是这些式(I)的化合物也为经CCR-2介导的MCP-2、MCP-3和MCP-4 的发挥作用的有效拮抗剂。因此，当本申请提及“MCP-1拮抗作用”时，认为其与“CCR-2的趋化因子刺激的拮抗作用”相当。
发明内容
因此，本发明提供MCP-I或者CCR-2受体活性的新的拮抗剂或者部分激动剂/拮抗剂或者其药用盐或者前药。本发明提供了药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或者其药用盐或者前药形式。本发明提供了治疗类风湿性关节炎与移植排斥的方法，所述方法包括对需要该治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物或者其药用盐或者前药形式。本发明提供了治疗炎性疾病的方法，所述方法包括对需要该治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物或者其药用盐或者前药形式。本发明提供了新的色烯衍生物，其用于治疗。本发明提供了新的色烯衍生物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。这些和其它将在下述具体实施方案中变得显而易见的本发明的特征已经通过发明人的发现而实现，所述发现是式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R2为H或者CV4烷基；R3和R3’独立为H、CV4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代Cy烷基； R4为H或者CV4烷基； W1为N或者C-Z，； W2为N或者C-Y’ ； W3为N或者C-X ；X为H、C1^4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代CV4烷基；Y禾口 Y，独立为H、CV4烷基、Ci_4烷氧基、卤素、卤代CV4烷基或者NO2 ； Z和Z’独立为H或者卤素；或者Y和Z —起、Y’和V 一起、Y和X —起或者Y’和X —起形成-CH = CH-CH = CH-； 或者Y和X —起或者Y’和X —起形成-O-CH2-O-。
3.权利要求1的化合物，其中 R2为H或者CV4烷基；R3和R3’独立为H、CV4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代Cy烷基； R4为H或者CV4烷基； W1为N或者C-Z，； W2为N或者C-Y’ ； W3为N或者C-X ；X为H、C1^4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代CV4烷基； Y禾口 Y，独立为H、CV4烷基、Cy烷氧基、卤素、卤代CV4烷基或者NO2 ； Z和Z’独立为H或者卤素；或者Y和Z —起、Y’和V 一起、Y和X —起或者Y’和X —起形成-CH = CH-CH = CH-
4.权利要求1的化合物，其中 R2为H或者CV4烷基；R3和R3’独立为H、CV4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代Cy烷基； R4为H或者CV4烷基； W1为N或者C-Z，； W2为N或者C-Y’ ； W3为N或者C-X ；X为H、C1^4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代CV4烷基； Y禾口 Y，独立为H、CV4烷基、Cy烷氧基、卤素、卤代CV4烷基或者NO2 ；且 Z和Z’独立为H或者卤素。
5.权利要求1的化合物，其中 R2为H或者CV4烷基；R3和R3’独立为H、CV4烷基、Cy烷氧基或者卤素； R4为H或者CV4烷基； W1为N或者C-Z，； W2为N或者C-Y’ ； W3为N或者C-X ；X为H、C1^4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代CV4烷基； Y和Y’独立为H、CV4烷基、Cy烷氧基、卤素或者卤代Cy烷基；且 Z和Z’独立为H或者卤素。
6.权利要求1的化合物，其中 R2为H或者CV4烷基；R3和R3，独立为H、C1^4烷氧基或者卤素； R4为H或者CV4烷基；W1为N或者C-Z，； W2为N或者C-Y’ ； W3为N或者C-X ；X为H、C1-4烷基、卤素或者卤代Cy烷基； Y和Y’独立为H、CV4烷基、卤素或者卤代Cy烷基；且 Z和Z’独立为H或者卤素。
7.权利要求1的化合物，其中 R2为H或者CV4烷基；R3和R3，独立为H或者卤素；R4为H或者CV4烷基；W1为N或者C-Z，；W2为N或者C-Y’ ；W3为N或者C-X ；X为H、卤素或者卤代CV4烷基；Y和Y’独立为H、卤素或者卤代CV4烷基；且Z和Z’独立为H或者卤素。
8.权利要求1的化合物，其中 R2为H、甲基或者乙基；R3 和 R3，为 H ； R4为 H;W1为N或者C-Z，；W2为N或者C-Y’ ；W3为N或者C-X ；X 为 H、Br、Cl、F 或者 CF3 ；Y和Y，独立为H、Br、Cl、F或者CF3 ；且Z和Z，独立为H、Br、Cl或者F。
9.权利要求1的化合物或者其立体异构体或者药用盐，其中化合物选自在实施例中示例说明的化合物。
10.一种药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物；其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或者化学诱发性脑创伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
12.—种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、 物理诱发性或者化学诱发性脑创伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的药物的方法，所述方法包括配制至少一种权利要求1的化合物。
13.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求10的组合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或者化学诱发性脑创伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
14.一种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、 物理诱发性或者化学诱发性脑创伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的药物的方法，所述方法包括将权利要求10的组合物配制成有用的药物剂型。
15.一种治疗需要治疗的患者的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者给药治疗有效量的权利要求10的组合物。
全文摘要
本申请描述了式(I)的MCP-1或者CCR-2调节剂或者其立体异构体或者前药或者药用盐，其中W1、W2、W3、Y、Z、R2、R3、R3’和R4在说明书中定义。此外，本申请披露了使用式(I)的调节剂来治疗和预防炎性疾病诸如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病状诸如类风湿性关节炎和移植排斥的方法。
文档编号A61K31/352GK102159562SQ200980136197
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月16日
发明者道格拉斯.G.巴特 申请人:百时美施贵宝公司