趋化因子受体活性的环己烯基调节剂的制作方法

专利名称：趋化因子受体活性的环己烯基调节剂的制作方法
技术领域：
本发明大体涉及趋化因子受体活性调节剂、含有所述调节剂的药物组合物和使用所述调节剂作为药物来治疗和预防炎性疾病(inflammatorydi seases)、变应性疾病 (allergic diseases)和自身免疫性疾病(autoimmunediseases)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)禾口移植物斥(transplant rejection)的方法。
背景技术：
趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引及活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞(参见 Luster，NewEng. J. Med. 1998，338，436-445 和 Rollins， Blood 1997,90,909-928).有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。C)(C趋化因子，如白细胞介素-8(11-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2 (NAP-幻及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，如RANTES、MIP-I α、MIP-I β、 单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子 (eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性细胞活化趋化因子_2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。也有一些趋化因子(趋淋巴素(lymphotacirO-l、趋淋巴素-2(两者均为C趋化因子)及CXX)(C趋化因子(fractalkine) (CX3C趋化因子))，其并未落入任一种主要趋化因子亚家族中。趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体结合(参见Horuk，Trends Pharm. Sci. 1994，15，159-165)，其被称为"趋化因子受体"。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化， 增加细胞粘连分子表达，引起去颗粒(degranulation)及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式(参见 Zlotnik et al. , Immunity 2000，12，121) :CCR_1 (或"CKR-I “或〃 CC-CKR-I “) [MIP-1 α、MCP-3、MCP-4、RANTES] (Neote et al.，Cell 1993，72，415-425 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-2A 与 CCR-2B (或“CKR-2A “ / “ CKR-2B “ 或〃 CC-CKR-2A" /" CC-CKR-2B" ) [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP_5] (Charo et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994，91，2752-2756 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998,338, 436-445) ；CCR-3(或〃 CKR-3"或〃 CC-CKR-3 ")[嗜酸性细胞活化趋化因子_1、嗜酸性细胞活化趋化因子 _2、RANTES、MCP-3、MCP-4] (Combadiere et al.，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR_4(或‘‘CKR-4 ‘‘ 或〃 CC-CKR-4 “ ) [TARC、MDC] (Power et al.，J. Biol. Chem. 1995，270，19495-19500 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR_5(或“CKR-5 “或“CC-CKR-5 “) [ΜΙΡ-1 α , RANTES, MIP-I β ] (Samson et al. , Biochemistry 1996,35,3362-3367)； CCR-6(或“CKR-6 “或“CC-CKR-6 “ )[LARC](Baba et al.，J. Biol. Chem. 1997，272， 14893-14898) ；CCR_7(或"CKR-7"或〃 CC-CKR-7" ) [ELC] (Yoshie et al. , J. Leukoc. Biol.1997，62，634-644) ；CCR_8(或“CKR-8 “或“CC-CKR-8 “ )[1-309](Napolitano et al.，J. Immunol.，1996，157,2759-2763) ；CCR-IO (或"CKR-IO “或〃 CC-CKR-IO 〃 ) [MCP-UMCP-3] (Bonini et al.，DNA Cell Biol. 1997，16，1249-1256)；及 CCR-Il [MCP-1、 MCP-2 及 MCP-4](Schweickart et al.，J. Biol. Chem. 2000，275，9550)。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体结合性质(参见Wells et al. , Curr. Opin. Biotech. 1997，8，741-748)。人CC趋化因子，如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍 (disorders)与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘(asthma)与变应性疾病及自身免疫性病理学如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(atherosclerosis)(参见Carter，P. H.， Curr. Opin. Chem. Biol. 2002,6, 510 ；Trivediet al. , Ann. Reports Med. Chem. 2000,35, 191 ；Saunders et al., Drug Disc. Todayl999,4,80 ；Premack et al., Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白_1 (MIP-1 α )及其受体CC趋化因子受体 1 (CCR-I)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子ΜΙΡ-Ια与CCR-I结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒及促进淋巴细胞迁移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-I α在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射ΜΙΡ-Ια时，出现淋巴细胞向注射位置的快速显著流入(Brummet，Μ.Ε.， J.Immun. 2000，164，3392—3401)。已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病；及自身免疫性病理学如类风湿性关节炎与多发性硬化(multiple sclerosis)；及代谢疾病如动脉粥样硬化与糖尿病(参见 Charo et al.，New Eng. J. Med. 2006，354，610-621 ；Gao, Ζ. et al.，Chem. Rev. 2003，103， 3733 ；Carter, P. H. , Curr. Opin. Chem. Biol. 2002,6, 510 ；Trivedi et al. , Ann. Reports Med. Chem. 2000,35,191 ；Saunders etal. ,Drug Disc.Today 1999,4,80 ；Premack et al., Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子单核细胞化学吸引物_1 (MCP-I)及它的受体CC趋化因子受体2(CCR1)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MCP-I与CCR-2结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达及促进淋巴细胞迁移。已通过用基因修饰小鼠进行的实验展示了 MCP-1/CCR-2相互作用的重要性。MCP-I-/-小鼠在几种不同类型的免疫激发后不能动员单核细胞至发炎位置(Lu，B. et al.，J. Exp. Med. 1998，187,601)。同样，CCR-2-/-小鼠不能在受各种外源性试剂激发时动员单核细胞或产生干扰素-Y ；而且，无CCR-2小鼠的白细胞不响应于MCP-I 而迁移(Boring，L. et al.，J. Clin. Invest. 1997，100,2552)，由此证实了 MCP-1/CCR-2 相互作用的特异性。两个其它的组独立地报告了用不同的CCR-2-/-小鼠菌株得到的相等的结果(Kuziel，W. A. et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997，94，12053 和 Kurihara，Τ. et al.，J. Exp. Med. 1997，186，1757)。MCP-I-/-和 CCR-2-/-动物的存活力和一般正常健康是值得注意的，这是因为MCP-1/CCR-2相互作用的瓦解不会诱发生理危象。总而言之，这些数据所得出的结论是，阻断MCP-1/CCR2的作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫性障碍。(参见 Feria, M. et al. , Exp. Opin. Ther. Patents 2006,16,49 ；禾口 Dawson, J. et al., Exp. Opin. Ther. Targets 2003, 7, 35) 0如下文所述，目前已在多种不同的动物疾病模型中确认了该假说。已知MIP-I α在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的(Koch，A. et al.， J. Clin. Invest. 1994，93，921-928)。此外，数项研究已证实对ΜΙΡ-1 α /CCR-I相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值(Pease，J. Ε. et al.，Expert Opin. Invest. Drugs 2005，14，785-796)。证实ΜΙΡ-Ια的抗体在小鼠中改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(—种多发性硬化模型)(Karpus, W. J. et al.，J. Immun. 1995，5003-5010)。类似地，可通过将 MIP-I α的抗体直接给药于患有胶原诱发性关节炎的小鼠来控制炎性疾病症状(Lukacs， N. W. et al.，J. Clin. Invest. 1995，95，2868-2876)。已知的是，MCP-I在肺移植后患有闭塞性细支气管炎综合征的患者中上调 (Reynaud-Gaubert, M. et al. , J. Heart Lung Transplant. ,2002, 21, 721-730 ；Belperio, B. et al.，J. Clin. Invest. 2001，108，547-556)。在闭塞性细支气管炎综合征的鼠模型中， 将抗体给药于MCP-I导致气道闭塞的减弱；同样，在相同的模型中CCR2-/-小鼠耐气道闭塞(Belperio, J. et al.，J. Clin. Invest. 2001，108，547-556)。这些数据暗示，MCP-1/CCR2 的拮抗作用在治疗移植后的器官排斥中可为有利的。另外，研究显示，MCP-1/CCR2轴的瓦解能够延长胰岛移植的存活(Lee, I. et al.，J. Immunol. 2003，171,6929 ；Abdi, R. et al.， J. Immunol. 2004，172，767)。在大鼠移植模型中显示，CCR2和MCP-I在患有移植物血管病的移植物中上调(Horiguchi，K. et al.，J. Heart Lung Transplant. 2002，21，1090)。在另一研究中，抗-MCP-I基因疗法减轻移植物血管病(Saiura，A. et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004，24，1886)。一项研究描述了通过阻断MCP-I来抑制实验性静脉移植新生内膜形成(Tatewaki, H. et al.，J. Vase. Surg. 2007，45，1236)。其它研究证实了在治疗哮喘中MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用的潜在治疗价值。在卵白蛋白激发的小鼠中用中和抗体扣留MCP-I导致支气管高反应性和发炎的显著降低(Gonzalo，J-A. et al.，J. Exp. Med. 1998，188，157)。它证实了在曼森血吸虫卵激发的小鼠中通过给药MCP-I抗体来降低变应性气道发炎的可能性(Lukacs，N. W. et al.， J. Immunol. 1997，158,4398)。与此一致的是，MCP-I-/-小鼠显示出对用曼森血吸虫卵进行的激发的降低的响应(Lu, B. et al.，J. Exp. Med. 1998，187，601)。其它研究证实了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用在治疗肾脏疾病(kidney disease)中的潜在治疗价值。在鼠肾小球肾炎(glomerularn印hritis)模型中给药MCP-I抗体导致肾小球新月体形成和I型胶原沉积的显著降低(Lloyd，C. M. et al. , J. Exp. Med. 1997，185，1371)。另外，患有诱发性肾毒血清肾炎(nephrotoxic serum nephritis) 的MCP-I-/-小鼠与它们的MCP-I+/+对应小鼠相比显示出显著较少的小管损害(Tesch，
G.H. et al.，J. Clin. Invest. 1999，103，73)。几项研究证实了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用在治疗系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus)中的潜在治疗价值。在鼠系统性红斑狼疮模型中， CCR2-/"小鼠与它们的WT对照小鼠相比呈现出延长的存活和减轻的肾脏疾病(renal disease) (Perez de Lema, G. et al. J. Am. Soc. Neph. 2005,16, 3592) 这些数据与近来在啮齿动物狼疮模型中 MCP-I 遗传缺失(Shimizu，S. et al. Rheumatology (Oxford) 2004，43， 1121 ；Tesch, G. H. et al. , J. Exp. Med. 1999，190，1813)或 CCR2 肽拮抗剂的给药(Hasegawa，
H.et al. Arthritis &Rheumatism 2003，48，2555)的研究中发现的疾病缓解活性一致。在克隆病(Crohn’ s disease)患者的小肠中观察到，与未患病的回肠相比，CCR2+ 固有层淋巴细胞显著地增加了 30倍(Connor，S. J.et al. ,Gut 2004，53，1287)。还引人注意的是，在活动性克隆病患者中，与对照物相比，循环CCR2+/CD14+/CD56+单核细胞的子集发生了扩充。几项啮齿类研究证实了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用在治疗克隆病/结肠炎 (colitis)中的潜在治疗价值。CCR-2-/-小鼠免于受到右旋糖酐硫酸钠(dextran sodium sulfate)诱发的结肠炎的影响(Andres, P. G. et al.，J. Immunol. 2000，164,6303)。CCR2、 CCR5和CXCR3的小分子拮抗剂的给药(分别地，鼠结合亲和力=M、236和369nM)也防止了右旋糖酐硫酸钠诱发的结肠炎的影响(Tokuyama,H. et al.，Int. Immunol. 2005，17，1023)。 最后，在半抗原诱发的结肠炎模型中，MCP-I-/-小鼠显示出低得多的结肠损害(肉眼可见的和组织学的)(Khan, W. I. et al.，Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006， 291，G803)。两个报告描述了 MCP-I在炎性肠病(inflammatory bowel disease)患者的肠上皮细胞和肠粘膜层中的过表达(Reinecker，H. C. et al. ,Gastroenterologyl995,108，40和 Grimm, Μ. C. et al.，J. Leukoc. Biol. 1996，59，804)。一项研究描述了 MCP-I基因中的启动子多态性与硬皮病(系统性硬化)的关联(Karrer, S. et al.，J. Invest. Dermatol. 2005，124，92)。在组织纤维化的相关模型中，CCR2/MCP-1轴的抑制降低皮肤中的纤维化(Yamamoto，Τ. et al.，J. Invest. Dermatol. 2003，121，510 ；Ferreira,A.Μ.et al.，J.Invest. Dermatol. 2006，126，1900)，降低肺中的纤维化(0kuma，T. et al.，J. Pathol. 2004,204,594 ；Gharaee-Kermani,M. et al.， Cytokine 2003,24,266)，降低肾脏中的纤维化(Kitagawa, K. et al.，Am. J. Pathol. 2004， 165,237 ；ffada, T. et al.，J. Am. Soc. Nephrol. 2004,15,940),降低心脏中的纤维化(Hayashidani, S. et al. , Circulation 2003，108，2134)，和降低肝脏中的纤维化 (Tsuruta, S. et al.，Int. J. Mol. Med. 2004，14，837)。一项研究证实了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用在治疗肺泡炎(alveolitis) 中的潜在治疗价值。当用针对大鼠MCP-I生成的抗体(JE)静脉内治疗患有IgA免疫复合物肺损伤的大鼠时，肺泡炎症状得到部分缓解(Jones, Μ. L. et al.，J. Immunol. 1992，149， 2147)。几项研究显示出了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用在治疗癌症中的潜在治疗价值(reviewed in :Craig, Μ. J. et al. , Cancer Metastasis Rev. 2006,25,611 ；Conti, I., Seminars in Cancer Biology 2004,14,149 ；Giles,R. ,Curr.CancerDrug Targets 2006, 6，659)。当用抗-MCP-I抗体治疗带有人乳腺癌细胞的免疫缺陷小鼠时，观察到肺微小转移的抑制和存活的提高(Salcedo, R. et al.，Blood 2000，96，34-40)。通过使用人临床肿瘤试样，CCR2 表达与前列腺癌症恶化相关(Lu, Y. et al.，J. Cell. Biochem. 2007，101,676)。 在体外，已显示MCP-I表达介导前列腺癌细胞生长和浸润(Lu，Y. et al.，Prostate 2006， 66,1311)；而且，前列腺癌细胞表达的MCP-I诱发人骨髓祖细胞骨质吸收(Lu，Y. et al.， Cancer Res. 2007，67，3646)。多项研究描述了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用在治疗再狭窄中的潜在治疗价值。在人类中，MCP-I水平与再狭窄风险直接相关(Cipollone，F. etal.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001，21，327)。缺乏CCR2或MCP-I的小鼠在动脉损伤后显示出内膜面积和内膜/中膜比率的降低(相对于野生型同胞仔)(Roque，Μ. et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002,22,554；Schober, A. et al. ， Circ. Res. 2004,95,1125 ；Kim, W. J. et al. ,Biochem Biophys. Res. Commun. 2003，310，936)。在小鼠中，在骨骼肌中 MCP-I 的显性失活的抑制因子的转染(Egashira，K. et al.，Circ. Res. 2002，90，1167)也降低动脉损伤后的内膜增生。在灵长类中，使用中和抗体阻滞CCR2会降低支架后的新生内膜增生 (Horvath, C. et al.，Circ. Res. 2002,90,488)。两个报告描述了在患有诱发性脑创伤的大鼠中MCP-I的过表达(King，J. S. et al.，J. Neuroimmunol. 1994，56，127 和 Berman, J. W. et al.，J. Immunol. 1996，156，3017)。 另外，研究显示，CCR2-/"小鼠部分地免受缺血/再灌注损伤(Dimitrijevic, 0. B. et al.， Stroke 2007，38，1345)和MCP-I-/-小鼠部分地免受缺血/再灌注损伤(Hughes, P. Μ. et al.，J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002，22，308)。已知的是，单核细胞/巨噬细胞在神经性疼痛发展中起着重要作用(Liu，Τ. et al. , Pain 2000,86,25).与此想法相一致，近来描述了 CCR2在治疗炎性和神经性疼痛中的潜在作用。CCR2-/-小鼠与它们的WT对应小鼠相比显示出对炎性疼痛改变的响应，包括在足跖内福尔马林注射后降低的疼痛行为和在足跖内CFA注射后稍降低的机械异常性 ^ (mechanical allodynia) (Abbadie, C. et al. ，Proc. Natl. Acad. Sci. ，USA2003,100， 7947)。另外，CCR2-/-小鼠在坐骨神经损伤后不显示显著的机械异常性疼痛。同样，小分子 CCR2拮抗剂在口服给药后将机械异常性疼痛降至伤前水平的 80% (Abbadie,C. et al.， W02004/110376)。一项研究描述了 MCP-I在缺血性心肌病中的关键作用(Frangogiannis，N. G. et al.，Circulation 2007，115，584)。另一项研究描述了在抑制MCP-I后实验性心力衰竭 (heart failure)的减弱(Hayashidani，S. et al. , Circulation 2003，108，2134)。其它研究提供了在上面未提及的各种疾病状态中MCP-I过表达的证据。这些报告提供了 MCP-I拮抗剂可为这些疾病的有用治疗剂的相关证据。另一项研究已证实MCP-I 在啮齿类动物心脏同种异体移植物中过表达，暗示了 MCP-I在移植物动脉硬化发病中的作用(Russell, Μ. Ε. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993，90，6086)。MCP-1 的过表达已在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)患者的肺内皮细胞中被发现 (Antoniades，H. N. et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992，89，5371)。类似地，MCP-1 的过表达已经在牛皮癣(psoriasis)患者的皮肤中被发现(Deleuran, M. et al.，J. Dermatol. Sci. 1996，13，228 *Gillitzer，R.et al.，J. Invest. Dermatol. 1993，101，127)；也已经报告了 CCR2+ 细胞占优势的相关发现(Vestergaard, C. et al.，Acta Derm. Venerol. 2004， 84，353)。最后，近来的报告显示，MCP-I在HIV-I相关性痴呆患者的脑和脑脊髓液中过表达(Garzino-Demo，Α.，WO 99/46991)。另外，已显示，CCR2多态性至少在患者的一个子集中与结节病相关(Spagnolo， P. et al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003，168，1162)。还应注意的是，CCR-2已表明是一些HIV菌株的共受体(Doranz，B. J. etal.，Cell 1996，85，1149)。还确定的是，CCR-2作为HIV共受体的用途可与疾病恶化相关(Connor， R. I. et al.，J. Exp. Med. 1997，185，621)。该发现与近来的发现一致，即CCR-2突变型 CCR2-64I的存在与人类群体中HIV的延迟发作正相关(Smith, M. W. et al.，Science 1997， 277，959)。尽管在这些过程中未涉及MCP-I，但可能的是，在HIV感染患者中，通过与CCR-2 结合来起作用的MCP-I拮抗剂可在延缓疾病恶化成AIDS中具有有益治疗作用。应注意的是，CCR2也是人类趋化因子MCP-2、MCP_3和MCP-4的受体(Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445)。由于本申请描述的新颖式(I)化合物通过与CCR-2受体结合来拮抗MCP-I，所以这些式(I)化合物也可以是通过CCR-2介导的MCP-2、MCP-3和MCP-4 的作用的有效拮抗剂。因此，当在本申请中提及“对MCP-I的拮抗作用”时，应认为这等同于“对CCR-2的趋化因子刺激的拮抗作用”。

发明内容
因此，本发明提供了 MCP-I或CCR-2受体活性的新颖拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂或其可药用盐或前药。本发明提供了药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药形式。本发明提供了治疗类风湿性关节炎和移植物排斥的方法，其包括向需要该治疗的主体给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药形式。本发明提供了治疗炎性疾病的方法，其包括向需要该治疗的主体给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药形式。本发明提供了新颖的环己烯基衍生物，其用于治疗。本发明提供了新颖的环己烯基衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性疾病。本发明这些和其它特征(其将在下列详细描述期间变得显而易见)已经通过本发明人的以下发现得以实现式(I)化合物或其立体异构体或前药或可药用盐(其中T、w、x、 Y、Ζ、R1、R2、R4和R6如下定义)是MCP-I和趋化因子活性的有效调节剂
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物
3.权利要求1的化合物，其中虚线表示双键；R1 选自-COOH 或-C ( = 0) NHSO2R12 ； R2为H或CV2烷基；R4为Η、(^_2烷基、C"烷氧基或芳基，其中所述C"烷基、CV2烷氧基和芳基可任选取代有一个或多个R4a;R4a独立为-OH、CV4烷氧基、-NHC ( = 0)0^6烷基、芳基或芳基氧基；R6选自H、-OH或C1^2烷基；R12为C"烷基、卤代Cp6烷基或苯基；T为H、C1^2烷基、卤代C"烷基或C"烷氧基；W为H、C1^2烷基、卤代C"烷基、卤素或芳基；X为H、C1^2烷基、C"烷氧基或卤素；Y为H、C1^2烷基、卤代C"烷基、卤素或芳基；Z为H;或可选择地，任何两个T、W、X和Y可一起形成稠合的环烷基环、稠合的芳基环、稠合的杂芳基环或稠合的杂环基环，所述环可任选取代有一个或多个R4a。
4.权利要求1的化合物，其中虚线表示双键；R1 选自-COOH 或-C ( = 0) NHSO2R12 ； R2为H或CV2烷基；R4为H或CV2烷基，其中所述CV2烷基可任选取代有一个或多个R4a ；R4a独立为-OH、CV4烷氧基、芳基、-NHC ( = 0)0^6烷基或芳基氧基；R6选自H或CV2烷基；R12为C"烷基、卤代C"烷基或苯基；T为H、C1^2烷基、卤代C"烷基或C"烷氧基；W为H、C1^2烷基、卤代C"烷基、卤素或芳基；X为H、C1^2烷基、C"烷氧基或卤素；Y为H、C1^2烷基、卤代C"烷基、卤素或芳基；Z为H;或可选择地，任何两个T、W、X和Y可一起形成稠合的环烷基环、稠合的芳基环、稠合的杂芳基环或稠合的杂环基环，所述环可任选取代有一个或多个R4a。
5.权利要求1的化合物，其中虚线表示双键；R1 选自-COOH 或-C ( = 0) NHSO2R12 ； R2为H或CV2烷基； R4为H或CV2烷基； R6为CV2烷基；R12为C"烷基、卤代C"烷基或苯基； T为H、C1^2烷基、卤代C"烷基或C"烷氧基； W为H、C1^2烷基、卤代C"烷基、卤素或芳基； X为H、C1^2烷基、C"烷氧基或卤素； Y为H、C1^2烷基、卤代C"烷基、卤素或芳基； Z为H;或可选择地，任何两个T、W、X和Y可一起形成稠合的环烷基环、稠合的芳基环、稠合的杂芳基环或稠合的杂环基环。
6.权利要求1的化合物，其中虚线表示双键；R1 选自-COOH 或-C ( = 0) NHSO2R12 ； R2为H或甲基； R4为H或甲基； R6为甲基;R12为C"烷基、卤代C"烷基或苯基； T为H、C1^2烷基、卤代C"烷基或C"烷氧基； W为H、C1^2烷基、卤代C"烷基、卤素或芳基； X为H、C1^4烷基、Cp4烷氧基或卤素； Y为H、C1^2烷基、卤代Ch烷基、卤素或芳基； Z为H;或可选择地，任何两个T、W、X和Y可一起形成稠合的环烷基环、稠合的芳基环、稠合的杂芳基环或稠合的杂环基环。
7.权利要求1的化合物，其中虚线表示双键；R1 为-COOH ； R2为H或甲基； R4为H或甲基； R6为甲基;T为H、甲基、-CF3或甲氧基； W为H、甲基、-CF3、Cl、F或苯基； X为Η、(^_2烷基或卤素； Y为H、C1^2烷基、卤代Ch烷基或卤素；Z为H;或可选择地，任何两个T、W、X和Y可一起形成稠合的环烷基环、稠合的芳基环、稠合的杂芳基环或稠合的杂环基环。
8.权利要求1的化合物，其中虚线表示双键；R1 为-COOH ； R2为H或甲基； R4为H或甲基； R6为甲基;T为H、甲基、-CF3或甲氧基； W为H、甲基、-CF3、Cl、F或苯基； X为H、甲基、Cl或F; Y为H、甲基、CF3、C1或F ； Z为H;或可选择地，任何两个T、W、X和Y可一起形成稠合的环烷基环、稠合的芳基环、稠合的杂芳基环或稠合的杂环基环。
9.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物选自实施例中示例的化合物。
10.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.治疗障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物；其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
12.制备药物的方法，所述药物用于治疗骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克隆病、 充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎，所述方法包括对至少一种权利要求1的化合物进行配制。
13.治疗障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求10的组合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、 自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、 肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
14.制备药物的方法，所述药物用于治疗骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克隆病、 充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、肺泡炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎，所述方法包括将权利要求10的组合物配制成有用的药物剂型。
全文摘要
本发明描述了具有式(I)的MCP-1或CCR-2的调节剂或其立体异构体或前药或可药用盐，其中T、W、X、Y、Z、R1、R2、R4和R6如本申请中定义。另外，披露了使用式(I)调节剂治疗和预防炎性疾病如哮喘和变应性疾病及自身免疫性病理学如类风湿性关节炎和移植物排斥的方法。
文档编号A61P19/02GK102159531SQ200980136193
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月16日
发明者乔治·V·德卢卡, 刘瑞勤, 格雷戈里·D·布朗, 珀西·H·卡特, 道格拉斯·G·巴特, 邱峰 申请人:百时美施贵宝公司