专利名称：嘧啶基氨磺酰衍生物及其治疗趋化因子介导的疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些杂环化合物、在它们的制备中使用的方法和中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
趋化因子(Chemokines)在各种 疾病和病症的免疫和炎性反应中起着重要作用， 这些疾病和病症包括哮喘(asthma)、变应性疾病(allergic diseases)，及自身免疫病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8_14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括显示出特征性结构基序的三类家族，即C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入而互相区分的。C-X3-C家族是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的三个氨基酸插入来与其他两个家族区分的。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，为例如白细胞介素_8 (IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2 (NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞、淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1_3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活性、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白Ia和 1 β (ΜΙΡ-1 α 禾口 MIP-I β )。C-X3-C趋化因子(亦称为CXXXC趋化分子(fractalkine))是中枢神经系统(CNS) 中的小胶质细胞(microglia)及单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚家族介导的，这些受体中有称为如下的受体CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9 ,CCRlO 和 CCRl 1 (C-C 家族)；CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (对于 C-X-C 家族)和 CX3CR1 (对于C-X3-C家族)。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如上述提及的那些疾病和病症， 因此这些受体代表良好的药物开发目标。在本申请人的PCT专利申请WO 2004/011443中，本申请人披露了用作趋化因子受体调节剂的嘧啶基磺酰胺衍生物。
发明内容
本发明现在提供了式⑴化合物及其可药用盐
HN Y^
0、,。Γ^ °Η I
G、N 人
(1)。该化合物未被W0-2004/011443中披露的化合物涵盖，存在至少两个结构差另|J。另外，发明人已经发现，与该化合物相比，式(1)化合物显示出改善的药理学特性。具体地，如下所述，式(1)化合物具有至少一个改善的药理学性质。尽管发明人不希望受理论上的考虑限制，但是预计式1化合物的改善的药理学特性在人体中产生较长的作用持续时间。在本发明的一方面，它可允许每天给药式1化合物一次或两次。
光学活性形式的合成可通过本领域公知的标准有机化学技术进行，例如通过从光学活性起始材料合成或者通过外消旋形式的拆分(例如参见Enantioselective Synthesis of fully protected anti 3-amino-2-hydroxy butyrates ；Tetrahedron Asymmetry ； 1995, vol 6,no 9 pp 2329-2342)。类似地，上述活性可通过下文提及的标准实验室技术评价。在本发明范围内，应该理解的是式(1)化合物或其盐或溶剂化物可能存在互变异构现象，本说明书中的结构式图仅仅表示一种可能的互变异构形式。应该理解本发明包括任意一种互变异构形式及其混合物，而并不仅仅限于利用该结构式图表征的任意一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可能仅表示了一种可能的互变异构形式，因此应该理解本说明书包括图示化合物的所有可能的互变异构形式，而并不仅仅是由本文图表所可能显示表示的那些形式。还应该理解，式(1)化合物及其盐类可能存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合形式。应该理解本发明包括所有的这类溶剂化或水合形式。本发明涉及上文定义的式(1)化合物及其盐。在药物组合物中使用的盐为可药用盐，但是在式(1)化合物及其可药用盐的制备中可使用其它盐。本发明可药用盐可包括上文定义的式(1)化合物的碱加成盐，其碱性足够强，以形成该盐。该盐可用提供可药用阳离子的无机或有机碱形成。与无机或有机碱形成的该盐包括例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐， 碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，或者有机胺盐，例如与三(2-羟基乙基)胺、二乙醇胺或乙醇胺形成的盐。本发明还提供了制备上面定义的式(1)化合物的方法，其包括(a)在适合的碱、催化剂和溶剂的存在下用磺酰胺(2c)处理式(2a)化合物，
权利要求
1.式(1)化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其用于治疗趋化因子介导的疾病或病症。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其用作治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物。
4.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
5.制备权利要求1化合物或其可药用盐的方法，其包括(a)在适合的碱、催化剂和溶剂的存在下用式(2c)的磺酰胺处理式(2a)化合物，
6.
7.式Oa)化合物，其中L为卤素(2a)。
8.式Oe)化合物，其中L为卤素(2e)。
9.联合治疗，其包括将权利要求1中定义的式(1)化合物或其可药用盐或包含式(1) 化合物的药物组合物或制剂与其它治疗和/或另一种药剂同时或先后给药。其中为保护基团以及L为离去基团
10.权利要求9中的联合治疗，其用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
11.药物组合物，其包含式(1)化合物或其可药用盐以及另一种药剂。
12.权利要求16中的药物组合物，其用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
13.权利要求11中的药物组合物，其用于治疗癌症。
14.权利要求1中的化合物或其可药用盐，其呈下列晶型中的任何一种(a)通过本申请表3中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征，指定为变型A;(b)通过本申请表4中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征，指定为变型B；(c)通过本申请表5中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征，指定为变型C；(d)通过本申请表6中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征，指定为变型D；(e)通过本申请表7中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征，指定为变型E；或者(f)通过本申请表8中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征，指定为变型F。
全文摘要
本发明提供式(1)化合物及其可药用盐，用于治疗趋化因子介导的疾病和病症。
文档编号A61P11/00GK102159555SQ200980136192
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月16日
发明者安德鲁·J·罗宾斯, 普雷姆吉·梅根尼, 杰弗里·P·斯通豪斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司