专利名称：多臂的聚合烷酸酯偶联物的制作方法
多臂的聚合烷酸酯偶联物相关申请的交叉引用本申请要求于2008年8月11提交的临时专利申请号61/087，826 ；于2008年10 月20日提交的临时专利申请号61/106，928;以及于2008年11月11日提交的临时申请号 61/113，328的优先权的权益，将它们的内容各自通过引用以其整体清楚地结合在此。领域本披露总体上涉及多臂的、水溶性的聚合物以及它们的对应的药物偶联物。具体地，本披露除其他特征之外是针对多臂的聚合物偶联物，这些偶联物具有通过一个烷酸酯连接被共价地附接到该多臂聚合物上的药物。还披露了包括此类偶联物的多种药用组合物，以及用于制备、配制、给药并且使用此种偶联物的方法以及相关的组合物。背景多年来，已经提出了用于改进生物活性剂、特别是小分子药物的投递的多种方法。 与药用试剂的配制以及投递相关联的挑战可以包括该药用试剂的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及迅速的体内降解，这仅是列举几例。尽管已经想出了许多办法来改进药用试剂的投递，但是没有一种单独的方法是没有其缺点的。例如，目的在于解决或至少改进这些挑战中的一项或多项而通常采用的药物投递途径包括药物胶囊化(例如在脂质体、聚合物基质或单分子胶束中)、共价附接到一种水溶性聚合物(即偶联物)如聚乙二醇上(即，PEG或聚乙二醇化)、使用基因靶向剂等等。聚乙二醇化已经在有限的程度上用来改进生物利用率以及具有差水溶性的小分子疗法的配制容易性。例如，将水溶性聚合物如PEG共价地附接到对羧基苯甲醚 (artilinic acid)上来改进其水溶性。参见美国专利号6，461，603。类似地，将PEG共价地附接到基于三嗪的化合物如三甲密醇上来改进它们在水中的溶解性并且增强它们的化学稳定性。参见国际专利申请公开号WO 02/043772。已经采用PEG到双吲哚基马来酰亚胺上的共价的附接来改进此类化合物由于低水溶性而具有的差的生物利用率。参见国际专利申请公开号WO 03/037384。也已经制备了非甾体抗炎药(NSAID)的以及阿片样物质拮抗剂的聚合物偶联物。对应地参见美国专利申请公开号2007/0025956和2006/0105046。还制备了有一个或两个分子的喜树碱被共价附接到一个直链聚乙二醇上的喜树碱药物前体。参见美国专利号5，880，131。某些药物如生物碱众所周知地是难以溶解(即配制)的。此类生物碱包括紫杉烷，例如多西他赛；以及喜树碱，例如伊立替康。喜树碱(经常缩写为“CPT”)是首先从喜树(紫树科)的木材以及树皮中分离出的一种毒害植物的生物碱，并且已经显示它展示了抗肿瘤活性。这种化合物具有一个五环的环系统，该环系统在具有一种20S构型的内酯环 E中具有一个不对称中心。这种五环的环系统包括吡咯并[3，4-b]喹啉(环A、B以及C)、 轭合吡啶酮(环D)以及具有一个20-羟基基团的六元的内酯(环E)。由于它在水中的不溶性，最初喜树碱是以水溶性羧酸盐的形式进行临床评估的，这种形式将该内酯环打开而形成钠盐。这些钠盐尽管与喜树碱本身相比展现了大大改进的水溶性，但是产生了严重的毒性并且证实了非常小的体内抗癌活性，因此证明这种方法是不受欢迎的。在2001年进行
6了一种直链的PEG-紫杉醇化合物用于治疗带有晚期实体瘤以及淋巴瘤患者的I期临床试验；这个试验自那以后被终止了。在着手解决与喜树碱及其许多衍生物相关的差水溶性而进行的努力中，许多综合性努力已经定向为将该A环和/或B环衍生或使该20-羟基进行酯化来改进水溶性同时保持细胞毒素的活性。例如，托泊替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT)和伊立替康(7-乙基-10 [4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基氧基CPT)(另外称为CPT-11)是已经在临床上显示出有用活性的两种水溶性的CPT衍生物。作为形成水溶性药物前体的一种手段已经描述了某些喜树碱衍生物如10-羟基喜树碱以及11-羟基喜树碱通过一个酯连接而轭合到一个直链的聚(乙二醇)分子上。参见美国专利号6，011，042。所使用的途径依赖于一种芳香族的含羟基的化合物与一种活化的聚合物的反应。许多小分子疗法如以上那些、并且特别是溶瘤细胞药物(oncolytics)的临床效果受几个因素的限制，例如与剂量相关的毒性。例如，伊立替康以及其他喜树碱衍生物在碱性条件下经历了不希望的该E环内酯的水解。此外，伊立替康的给药造成了多种麻烦的副作用，包括白血球减少症、嗜中性白细胞减少症以及腹泻。由于其严重的腹泻副作用，可以按其常规的未改性的形式给药的伊立替康的剂量是极受限制的，因此阻碍了这种药物以及这种类型的其他药物的疗效。这些相关的副作用在严重时可能足以妨碍进一步的使用以及此类药物作为有前途的疗法的发展。小分子面临的另外的挑战包括高的清除率以及关于抗癌剂而言的最小的肿瘤渗透以及停留时间。涉及到使用聚合物附接的这些途径必需针对活性剂的分子量而平衡聚合物的大小，以便允许投递治疗学上有效的剂量，并且是以临床上有用的速率。最后，一种改性的或增强了药物投递的活性剂的合成必须给出合理的产率以及一种可再现地制备的产品，以使得任何这样的途径是经济上有吸引力的。因此，存在着对于有效地投递药物、且特别是小分子药物、并且更特别是溶瘤细胞药物的新方法的需要，这些方法可以降低它们的有害的并且经常有毒的副作用，同时改进它们的制备、疗效并且配制的容易性。甚至更重要的是，存在着提供多种有效地对抗耐药肿瘤的溶瘤细胞制品的需要。确切地说，对于用于投递药物(如以上那些)的改进方法的存在着一种需要，这些方法具有在生物利用率 (由于降低的清除时间)、生物活性以及疗效之间的最佳平衡，还伴随有降低的副作用。概述在一个第一方面，本披露提供了一种多臂聚合物偶联物，它具有以下结构，
权利要求
1.一种多臂聚合物偶联物，具有以下结构，
2.如权利要求1所述的多臂聚合物偶联物，其中D是一种抗癌剂。
3.如权利要求1或2所述的多臂聚合物偶联物，其中R具有从约3至约25个碳原子。
4.如权利要求3所述的多臂聚合物偶联物，其中R是直链的或环状的。
5.如权利要求1-4中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中R在与Q作为整体时是多元醇、聚硫醇、或聚胺的一个残基。
6.如权利要求5所述的多臂聚合物偶联物，其中在“q”个臂上R在与Q作为整体时是甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、或甘油低聚物的一个残基。
7.如权利要求1所述的多臂聚合物偶联物，其中Q是水解稳定的。
8.如权利要求7所述的多臂聚合物偶联物，其中Q包含从约1至约10个原子。
9.如权利要求7或8所述的多臂聚合物偶联物，其中Q选自下组，其构成为-0-、-S-、-NH-、禾口 -NH-C(O)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中POLY1是选自下组的一种聚合物，该组的构成为聚(亚烷基二醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡硌烷酮)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟烷酯)、聚(糖)、聚(α -羟酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉、聚(N-丙烯酰吗啉)、以及它们的共聚物或三聚物。
11.如权利要求10所述的多臂聚合物偶联物，其中POLY1是一种聚乙二醇。
12.如权利要求11所述的多臂聚合物偶联物，其中POLY1是直链的。
13.如权利要求1至12中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中POLY1的重均分子量范围是从约200至约30，000道尔顿。
14.如权利要求1-13中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中该偶联物的重均分子量是约20，000道尔顿或更大。
15.如权利要求1-14中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中X具有从约1个原子至约50个原子的原子长度。
16.如权利要求15所述的多臂聚合物偶联物，其中X具有从约1个原子至约25个原子的原子长度。
17.如权利要求15所述的多臂聚合物偶联物，其中X是-O-。
18.如以上权利要求中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中q的值是选自下组，其构成为3、4、5、6、7、8、9、以及 10。
19.如以上权利要求中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中所述“q”个聚合物臂 (-Q-POLY1-X- (CH2) 2- (CHR1) nC (0) 0D)中的每一个是相同的。
20.如以上权利要求中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中D是紫杉烷或喜树碱的一个残基。
21.如权利要求20所述的多臂聚合物偶联物，其中D是紫杉醇或多西他赛的一个残基。
22.如权利要求21所述的偶联物，其中D具有以下结构
23.如权利要求22所述的偶联物，其中q是3或4。
24.如权利要求21所述的多臂聚合物偶联物，具有以下结构
25.如权利要求24所述的多臂聚合物偶联物，其中总体的标称的平均分子量范围是从约 10，000 至约 80，000。
26.如权利要求1-23中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中R1是选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基以及异丁基。
27.如权利要求1-23中任一项所述的多臂聚合物偶联物，其中R1是选自一种卤化物、 一种腈、-NO2、和-CF3。
28.一种药用组合物，包括以上权利要求中任一项所叙述的一种多臂聚合物偶联物以及一种药学上可接受的载体。
29.一种药用组合物，包括如权利要求24所述的多臂聚合物偶联物以及一种药学上可接受的载体。
30.如权利要求29所述的一种组合物，其中当在一种合适的动物模型中对于实体瘤类型的癌症进行评估并且以一个治疗上有效的量值来给药时，所述组合物有效地将肿瘤生长抑制到以下程度是对于以一个等效量值给药的未改性抗癌剂所观察到的结果的至少2 倍，该结果是在给药后34天的实体瘤体积(mm3)的基础上进行评估的。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述动物模型是对于人类前列腺癌的一种小鼠D-145异种移植模型。
32.如权利要求29所述的组合物，其中当在大鼠的单一剂量研究中进行评估时，该组 合物与多西他赛相比时表现出了 3倍或更大的毒性减小。
33.一种将多臂聚合物偶联物投递给对其有需要的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物受试者一个治疗上有效量值的如权利要求1至27中任一项所述的偶联物。
34.一种用于治疗哺乳动物受试者的癌症的方法，所述方法包括将一个治疗上有效量值的权利要求1-27中任一项所述的一种偶联物在一个持续时间内给予被诊断为具有一个或多个癌性实体瘤的受试者，该持续时间将在所述受试者中有效地产生对所述一个或多个实体瘤生长的抑制。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述癌性实体瘤类型是选自下组，其构成为结肠直肠的、乳腺的、前列腺的以及非小细胞肺的。
36.一种用于治疗哺乳动物受试者的对于用多西他赛进行治疗有反应的一种病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予一个治疗上有效量值的如权利要求24所述的偶联物。
37.如权利要求29所述的组合物，其中所述偶联物的特征在于大于或等于92%的载药量。
38.一种多臂聚合物偶联物，具有以下结构
39.如权利要求38所述的多臂聚合物偶联物，其中该偶联物的重均分子量是约20，000道尔顿。
40.在一种具有以下结构的多臂聚合物偶联物中， R(^-POLY1-Y-D)qI其中R是具有从约3至约150个碳原子的一个有机核心基团； Q是一个连接物；POLY1是一种水溶性的且非肽的聚合物；Y是包括一个可水解的连接的一个间隔物，这样当所述可水解的连接进行水解时，D被释放；D是一个小分子；并且q是大于或等于3，该改进包括具有以下结构的Y，
41.一种多臂聚合物偶联物，具有以下结构，
42.一种制备多臂聚合物药物偶联物的方法，所述方法包括使具有“q”个各自在其末端具有一个反应性羧酸基团或活化、酯等效物的聚合物臂的一种多臂的水溶性聚合物试剂、与“q”当量或更多的一种小分子药物的一种空间受阻的伯醇或叔醇、在有效地导致所述小分子药物通过一个酯连接而轭合到所述多臂水溶性聚合物试剂上的条件下进行反应，以形成一种多臂水溶性聚合物药物偶联物，其中所述聚合物臂的92%或更多具有共价地附接至其上的小分子药物，其中所述偶联物在所述聚合物臂的每一个中具有与所述酯连接相邻的一个连接物，所述连接物缺少一种官能团，该官能团能够与所述酯羰基进行一种邻基相互作用而形成能够替换所述小分子药物的一种五或六元的环状产物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述连接物是具有结构-(CH2)ls82(CR1H) nC(O)-O-的一种烷酸酯连接物，其中R1每次出现时独立地选自H、低级烷基、或一个吸电子基团，并且η是从1至7的一个整数。
44.如权利要求42或43所述的方法，其中，在进行所述反应之前，所述连接物是共价地附接到所述药物上或所述聚合物臂的每一个上的。
全文摘要
除其他方面之外，在此提供了包括一种烷酸酯连接物的多臂聚合物偶联物、包括此类偶联物的多种组合物、以及制造并且将其给药的相关方法。还提供了采用此类偶联物进行治疗的方法以及相关的用途。这些偶联物是以高的载药效率制得的。
文档编号A61P35/00GK102159250SQ200980136289
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月11日
发明者A·科兹洛夫斯基, J·里格斯-绍铁尔, S·P·麦克马纳斯, 张文, 沈晓明 申请人:尼克塔治疗公司