专利名称：用于预防和治疗骨相关疾病的取代的苯并呋喃并色烯和相关化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及说明书附图
中所示的通式I的取代的苯并呋喃并色烯 (benzfurochromenes)及相关化合物的开发，其可用作预防或治疗多种与雌激素非依赖性或依赖性疾病或综合症有关的医学适应症、优选用于预防或治疗人类或动物中发生的疾病和综合症的治疗药。本发明更具体地涉及通式I的化合物
权利要求
1.具有通式I的取代的新型苯并呋喃并色烯和相关化合物、其盐和手性、非手性衍生物；
2.如权利要求1所述的化合物，其中，具有通式I的特别优选的新型化合物更具体由模板I描述；
3.如权利要求1所述的化合物，其中，具有模板-I的通式的化合物的新型前体具体由模板-II描述；
4.如权利要求1所述的化合物，其中，代表性的化合物包括以下，但不限于这些实例；xviii.3-烯丙氧基-4-甲基-6a，Ila-二氢-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2_c]色烯xix.4-甲基-6a，Ila-二氢-6H-苯并[4,5]呋喃并[3，2_c]色烯-3-醇 XX. 6a，Ila- 二氢-6H-苯并 W，5]呋喃并[3，2_c]色烯-3-醇xxi.(4-甲基-6a，Ila-二氢-6H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]色烯_3_基氧基)-乙腈xxii.3-异丙氧基-6a，Ila-二氢_6H_苯并呋喃并[3，2_c]色烯xxiii.3-(烯丙氧基)-6a，lla-二氢_6H_苯并呋喃并[3，2_c]色烯xxiv.l-(2-(6a，lla-二氢-6H-苯并呋喃并[3，2_c]色烯_3_基氧基)乙基)哌啶 XXV. 3-羟基-6H-苯并呋喃并[3，2-c]色烯-6-酮xxvi.7,8- 二羟基-3- (2-甲氧苯基)-色烯-4-酮xxvii.7,8- 二羟基-3- (2-羟苯基)-色烯-4-酮xxviii.6-氯-7-羟基-3-(2-甲氧苯基)_色烯-4-酮xxix.6-氯-7-羟基-3- (2-羟苯基)-色烯-4-酮XXX. 7-羟基-3-(2-羟苯基)-8-甲基_色烯-4-酮xxxi. 7-羟基-3-(2-甲氧苯基)-色烯-4-酮xxxii.7-羟基-3-(2-羟苯基)_色烯_4_酮xxxiii.3-(2，4-二甲氧苯基)-7-羟基-色烯_4_酮xxxiv. 7-羟基-3-(2-羟基-4-甲氧苯基)_色烯-4-酮。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物用于预防或治疗与雌激素非依赖性或依赖性疾病或综合症有关的多种医学适应症，优选用于预防或治疗人类和动物中发生的疾病和综合症，特别是骨质疏松症、骨丢失、骨形成；在II型/年龄有关/老年性骨质疏松症、发育阶段和生长达到较高骨量峰值的期间的骨形成、骨折愈合、用于替代缺陷骨的体外 /体内的新骨形成的促进作用；雌激素相关疾病或综合症，优选在哺乳动物中由雌激素的缺乏状态引起的疾病或综合症；心血管效应，更特别是高脂血症、血栓症和血管舒缩系统； 神经变性效应如中风、老年性痴呆-阿尔滋海默型和帕金森病；更年期综合症，包括热潮红、泌尿生殖道萎缩、抑郁症、躁狂症、精神分裂症等、小便失禁、痛经的缓解；功能失调性子宫出血的缓解、卵巢发育的助剂、痤疮和多毛症的治疗；癌症如前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、 子宫颈癌和结肠癌；人类及其他动物的繁殖力的控制或调控；用于先兆或习惯性流产的预防；产后哺乳的抑制；生理学疾病如肥胖症、抑郁症。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，在第18天的骨髓培养物中，所述化合物在和10_1(IM下显示在新生钙沉积的矿化作用方面比对照显著提高。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在10_12M到10_6M的浓度下显示成骨细胞ALP活性。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在不同浓度即到IO-ltlM下显著抑制脂肪形成。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在1.O-lOmg/kg的剂量下显著提高体内 BMD。
10.通式I化合物、其盐和手性、非手性衍生物，
11. 一种制备如权利要求1所述的具有通式I的取代的苯并呋喃并色烯和相关化合物、 其盐和衍生物的方法，该方法包括(i)在25°C-150°C温度范围，使具有通式A的化合物与通式B的取代的2'-甲氧苯基乙酸在路易斯酸，优选三氟化硼醚合物的存在下反应1小时到20小时，如说明书附图所示， 其中取代基H R3> R4> R5> R6> R7> R8独立选自以下基团氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的酰基氨基、任选取代的芳氨基、任选取代的酰硫基、任选取代的酰基、 任选取代的芳酰基、任选取代的酰氧基、任选取代的硫代酰氨基、商素、酯类、羟基、巯基、三氟化碳、硝基等；( )分离如说明书附图所示的通式C的化合物并通过色谱技术纯化式C的化合物；(iii)使通式C化合物与甲磺酰氯在酸性介质的存在下反应，和在25°C-100°C温度下加热1小时到10小时；(iv)分离如说明书附图所示通式0的化合物，其中取代基1^、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8独立选自以下基团氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的酰基氨基、任选取代的芳氨基、任选取代的酰硫基、任选取代的酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的酰氧基、 任选取代的硫代酰氨基、商素、酯类、羟基、巯基、三氟化碳、硝基等；通过色谱技术纯化通式 D的化合物；(ν)使通式D的化合物与三溴化硼或三氯化铝在选自THF、DMF、乙醇、乙腈、二氯甲烷等的质子溶剂或非质子溶剂中在-40°C到150°C温度反应1小时到20小时，其中取代基R1、! 2、 R3、R4、R5、R6、R7、R8独立选自以下基团氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的酰基氨基、任选取代的芳氨基、任选取代的酰硫基、任选取代的酰基、任选取代的芳酰基、 任选取代的酰氧基、任选取代的硫代酰氨基、商素、酯类、羟基、巯基、三氟化碳、硝基等；分离和通过色谱技术纯化通式E的化合物；(vi)使通式E的化合物与还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠在质子溶剂或非质子溶剂如 DMSO、乙醇、甲醇、THF、DMF等中在0°C到150°C的温度反应1到20小时，如说明书附图所示， 其中取代基H R3> R4> R5> R6> R7> R8独立选自以下基团氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的酰基氨基、任选取代的芳氨基、任选取代的酰硫基、任选取代的酰基、 任选取代的芳酰基、任选取代的酰氧基、任选取代的硫代酰氨基、商素、酯类、羟基、巯基、三氟化碳、硝基，分离并通过色谱技术纯化通式F的化合物。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述化合物可以转化为药学可接受的盐，包括 盐酸盐、甲酸盐、醋酸盐、苯基醋酸盐、三氟醋酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、溴代苯甲酸盐、碘代苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯甲酸盐、烷氧基羰基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、 癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、庚酸盐、 马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、钠盐、钾盐、 邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
13.一种用于预防或治疗由以下引起的疾病和综合症的药物组合物骨质疏松症、 骨丢失、骨形成、骨折愈合、在生长阶段当施用后的较高骨量峰值的获得和新骨形成的促进作用，所述药物组合物含有权利要求1所述的化合物或紫檀碱类化合物如6a，Ila- 二氢-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-3-醇(S-006-1709)，任选含或不含药学可接受的载体或稀释剂或赋形剂。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述式I化合物或紫檀碱类化合物如6a， Ila-二氢-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2_c]色烯_3_醇(S-006-1709)与药学可接受载体或稀释剂或赋形剂的比率优选为芯材的1_20%，每毫克载药量含有10-40%的非离子表面活性剂，然后为了表面修饰用10-60%的带相反电荷的聚合电解质和10-30%的胆汁盐包封。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其中，已知、未知的苯并呋喃并色烯(紫檀碱类)和相关化合物的组合以不同比例、或基于摩尔浓度、百分比产率，优选等量使用。
16.如权利要求12所述的组合物，其中，所述药物稀释剂选自以下乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸二钙或类似性质的任何其他成分，单独或以其合适的组合。
17.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药物赋形剂选自如下i.稀释剂如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸二钙或类似性质的任何其他成分，单独或以其合适的组合； .粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或类似性质的任何其他成分，单独或以其合适的组合；iii.崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、硅酸盐、藻酸、玉米淀粉、马铃薯木薯淀粉、 primogel或类似性质的任何其他成分，单独或以其合适的组合；iv.润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或steorote、滑石、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或类似性质的其他任何成分，单独或以其合适的组合；v.助流剂如胶态二氧化硅或类似性质的其他任何成分，单独或以其合适的组合；vi.甜味剂如蔗糖、糖精或类似性质的任何其他成分，单独或以其合适的组合；vii.芳香剂如薄荷、水杨酸甲酯、有机香料、香草香料或任何其他药学上可接受的香料，单独或以其合适的组合；viii.润湿剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯或任何其他药学可接受的调味剂，单独或以其合适的组合；ix.吸附剂如高岭土、膨润土或任何其他药学可接受的调味剂，单独或以其合适的组合；X.溶解迟延剂如蜡、石蜡或任何其他药学可接受的调味剂，单独或以其合适的组合。
18.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物的有效剂量为每公斤体重0.Img到 5000mg，优选每公斤体重Img到500mg，以每日、每两周、每周或更多的分剂量。
19.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物通过选自以下的途径给药口服、 经皮、肌肉、腹膜内、静脉内、局部。
20.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物以片剂、糖浆、粉末、胶囊、悬浮液、 溶液、药膏、混合物的形式使用。
全文摘要
本发明涉及具有通式I的新型取代的苯并呋喃并色烯和相关化合物、其盐和手性、非手性衍生物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立地选自下氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的酰基氨基、任选取代的芳氨基、任选取代的酰硫基、任选取代的酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的酰氧基、任选取代的硫代酰氨基、卤素、腈类、酯类、羟基、巯基、三氟化碳、硝基，但不限于此；其中，R1R2或R2R3或R6R7可以连接并形成五元环或六元环，如任选取代的呋喃、任选取代的二氢呋喃、任选取代的吡喃；或可以通过亚甲基二氧部分连接；其中，X选自由以下构成的单元任选的酮基、任选的亚甲基、任选取代的亚甲基、任选取代的烯烃；其中，Y和Z选自以下单元CH、C-OH、C-Me、C-OMe，附加条件是Y和Z之间的键为单键；其中，Y和Z可以是碳原子，附加条件是Y和Z之间的键为双键。通式化合物用于预防和治疗骨相关疾病。
文档编号A61K31/352GK102264716SQ200980152325
公开日2011年11月30日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年11月6日
发明者A·K·德维迪, A·K·高塔姆, A·库玛, A·戈伊尔, D·辛, G·K·简, L·马尼卡瓦萨加姆, M·M·辛, N·查托帕德亚, R·潘迪, R·特里维迪, S·乔拉希亚 申请人:科学与工业研究委员会