专利名称：一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种双层片及其制备方法，具体涉及一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片及其制备方法。
背景技术：
烟酸的分子式为C6H5NO2，分子量为123. 11，结构如式I所示。烟酸在体内通过尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶系统转化为尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸。烟酸调节脂质的机理尚未完全明确，可能涉及几步反应，包括部分抑制脂肪酸从脂肪组织释放，增加脂蛋白脂肪酶活性(可增加甘油三酯乳糜微粒从血浆清除的速率)。烟酸可降低肝脏合成极低密度脂蛋白(VLDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)的速率，且不影响脂肪、胆固醇和胆汁酸向排泄物的分泌。
I辛伐他汀的分子式为C25H38O5，分子量为418. 57，结构如式II所示。辛伐他汀属于前体药物，口服后可水解成它的活性形式辛伐他汀羟基酸。辛伐他汀是一种特殊的HMG-CoA 还原酶抑制剂，该酶催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸盐，是胆固醇生物合成的第一步，也是限
速过程。另外，辛伐他汀可降低极低密度脂蛋白和甘油三酯，增加高密度脂蛋白。
II 美国FDA于2008年2月15日批准了 Abott公司的新复方制剂“辛伐他汀烟酸缓释片”，商品名“imeor ”。该制剂是继“复方洛伐他汀烟酸缓释片”之后上市的新型烟酸和他汀类的复方制剂，也是治疗混合型脂质失调和降低总胆固醇的药物。辛伐他汀和烟酸两者合用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)的水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)的水平。同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。该药采用包衣技术，将烟酸制备成缓释片芯，辛伐他汀包衣在外层，以达到不同的释放目的。但是，该工艺存在的缺陷是药物包衣颗粒在压片过程中易破损，造成每个片剂的辛伐他汀剂量波动较大，而且对包衣操作设备和操作过程要求较高，工艺较为复杂。
发明内容
针对已有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种缓释效果更加可靠的包含烟酸和辛伐他汀的双层片，以避免包衣颗粒破损造成的缺陷。为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片，其中按重量份数计，烟酸缓释层包含烟酸 475 950份，乙基纤维素12 M份和粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素100 105 份；辛伐他汀层包含辛伐他汀20份和烟酸25 50份。对上述双层片而言，按重量份数计，烟酸缓释层还可以包含赋形剂10份，优选为乳糖10份；润滑剂30份，优选为硬脂酸30份。辛伐他汀层还可以包含赋形剂120份，优选为乳糖120份；润滑剂0. 5 2份，优选为硬脂酸0. 5 2份；崩解剂4 8份，优选为羧甲基淀粉钠4 8份；非离子表面活性剂1 3份，优选为聚山梨醇酯801 3份；粘合剂 2 4份，优选为5% (重量/体积)聚维酮的50% (体积/体积)乙醇水溶液2 4份。在上述双层片的一个具体实施方案中，按重量份数计，烟酸缓释层包含烟酸475 份，乙基纤维素12份，粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素100份，乳糖10份和硬脂酸30 份；辛伐他汀层包含辛伐他汀20份，烟酸25份，乳糖120份，硬脂酸0. 5份，羧甲基淀粉钠 4份，聚山梨醇酯801份和5% (重量/体积)聚维酮的50% (体积/体积)乙醇水溶液4 份。优选地，上述双层片还包括包衣，更优选包括包含下列重量份的组分的包衣粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20份，二氧化钛16份，滑石粉20份，聚山梨醇酯808份，乙醇 400份和水450 500份。上述双层片的制备方法可以包括以下步骤(1)分别将烟酸缓释层组分制成烟酸缓释层颗粒，将辛伐他汀层组分制成辛伐他汀层颗粒；(2)将制得的烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒压制成双层片。在上述双层片的制备方法中，烟酸缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤(1)向乙基纤维素的水混悬液中加入2倍重量的纯化水，搅拌分散均勻；(2)将烟酸与乳糖混合均勻，在搅拌下加入稀释的乙基纤维素混悬液，制软材，制粒；(3)将步骤( 制备的颗粒干燥完全后整粒；(4)将硬脂酸和羟丙基甲基纤维素与步骤(3)制得的颗粒一起混合均勻。具体地，烟酸缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤(1)向25 35% (重量/体积)乙基纤维素的水混悬液中加入2倍重量纯化水， 搅拌分散均勻；(2)将烟酸与乳糖混合均勻，在搅拌下加入稀释的乙基纤维素混悬液，制软材，制粒；
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(3)将步骤(2)制备的颗粒在50°C下鼓风干燥，干燥完全后整粒；(4)将硬脂酸和羟丙基甲基纤维素与步骤( 制得的颗粒一起混合均勻。在上述双层片的制备方法中，辛伐他汀层颗粒的制备方法可以包括以下步骤(1)将辛伐他汀过筛，并与烟酸、乳糖和半量羧甲基淀粉钠混合均勻；(2)将聚山梨醇酯80溶解于5% (重量/体积)聚维酮的50% (体积/体积)乙醇水溶液中，在搅拌状态下加入步骤(1)制得的混合粉，制软材，制粒；(3)将步骤( 制得的颗粒干燥完全后整粒；(4)加入硬脂酸和余量羧甲基淀粉钠，混合均勻。具体地，辛伐他汀层颗粒的制备方法可以包括以下步骤(1)将辛伐他汀过100目蹄，并与烟酸、乳糖和半量羧甲淀粉钠混合均勻；(2)将聚山梨醇酯80溶解于5% (重量/体积)聚维酮的50% (体积/体积)乙醇水溶液中，在搅拌状态下加入步骤(1)制得的混合粉，制软材，并用该聚维酮的乙醇水溶液清洗容器，将清洗液加入一起制软材，制粒；(3)将步骤( 制得的颗粒在40°C下鼓风干燥，干燥完全后整粒；(4)加入硬脂酸和余量羧甲基淀粉钠，混合均勻。优选地，上述制备方法还包括将制成的双层片包衣。更优选地，上述制备方法还包括以下步骤(1)将粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素分散于乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80 和水，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均勻，过滤后作为包衣液；(2)将制得的双层片包衣，使每片增重2%，再干燥固化。具体地，上述制备方法还包括以下步骤(1)将粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素分散于乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80 和水，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均勻，过滤后作为包衣液；(2)将制得的双层片置于包衣锅中，吹热风至30 40°C，调节喷液速度进行包衣， 使每片增重2%，再干燥固化。与已有技术相比，本发明的优点在于1、本发明经过大量的试验筛选发现，对于包含烟酸和辛伐他汀的双层片而言，在辛伐他汀片层处方中适当加入烟酸(按照上述技术方案中所述的比例)，可以使两种片层的组成接近，弹性形变亦较为接近。这样在压片后，弹性形变的恢复程度也较为接近，因此生产过程中就不会发生分离、裂片的现象。2、本发明在烟酸缓释层组分和辛伐他汀层组分分别制粒时，通过调节各层中每种组分的种类和剂量，使得各层药物的释放速度相互配合，从而达到较好的疗效；此外，两层分别制备保证了烟酸的缓释效果更加可靠，不存在包衣颗粒破损的隐患。3、本发明的制备方法中所采用主要工艺步骤为双层片压制工艺，所涉及的设备比较简单，节约制药成本。
图1为本发明的第20080518、20080520、20080521批次500mg规格双层片与专利药(Simcor )的烟酸释放曲线比较；
图2为本发明的第20080525、20080526、20080527批次750mg规格双层片与专利药(Simcor )的烟酸释放曲线比较；图3为本发明的第200805对、20080528、200805四批次IOOOmg规格双层片与专利药(Simcor )的烟酸释放曲线比较。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例1烟酸500mg/辛伐他汀20mg双层片处方(1000片量)烟酸缓释层处方烟酸乳糖30% (g/L)乙基纤维素的水混悬液羟丙基甲基纤维素(粘度lOOOOOcp)硬脂酸辛伐他汀层处方辛伐他汀烟酸乳糖聚山梨醇酯80羧甲基淀粉钠5% (g/L)聚维酮 k29/32的50% (L/L)乙醇水溶液硬脂酸包衣液处方羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)二氧化钛滑石粉聚山梨醇酯80乙醇水制备方法首先分别制备烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒，然后将所制得的烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒压制成双层片，再将制得的双层片放入包衣液中，最后将包衣片干燥固化制成成品。1000片的制备过程如下烟酸颗粒的制备过程为(1)称取乙基纤维素水混悬液40克，加入80克纯化水，搅拌分散均勻，备用；(2)称取475克烟酸与10克乳糖，混合均勻，在搅拌下加入上述稀释后的乙基纤维素水混悬液，制软材，过尼龙筛制粒；(3)将步骤( 制备的颗粒在50°C下鼓风干燥，干燥完全的颗粒过筛整粒；(4)称取羟丙基甲基纤维素(粘度lOOOOOcp) 100克和硬脂酸30克，与步骤(3)制得的颗粒一起混合均勻。辛伐他汀层颗粒的制备过程为(1)辛伐他汀20克、烟酸25克分别过100目筛；(2)将步骤(1)过筛的辛伐他汀、烟酸与120克乳糖以及2克羧甲基淀粉钠混合均勻，备用；(3)称取1克聚山梨醇酯80，加2克5% (g/L)聚维酮k29/32的50% (L/L)乙醇水溶液溶解，在搅拌状态下加入上述混合粉制软材，并用2克上述聚维酮溶液清洗容器，再将清洗液加入，直到达到软材要求后制粒；(4)将步骤( 制备的颗粒在40°C下鼓风干燥，干燥完全后过筛整粒；(5)加入硬脂酸0. 5克和羧甲基淀粉钠4克，混合均勻。包衣液的制备以及给素片上包衣的方法为取粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20克，分散于400克乙醇中，溶胀后加入8克聚山梨醇酯80及500克水，搅拌溶解完全，加入16克二氧化钛和20克滑石粉，搅拌均勻， 过滤后作为包衣液；取素片置包衣锅中，吹热风至30 40°C，调节喷液速度，进行包衣，使每片增重2%，包衣片再经干燥固化。实施例2
烟酸750mg/辛伐他汀20mg双层片处方(1000片量)
烟酸缓释层处方
烟酸710g
乳糖IOg
30% (g/L)乙基纤维素的水混悬液60g
羟丙基甲基纤维素(粘度lOOOOOcp)IOOg
硬脂酸30g
辛伐他汀层处方
辛伐他汀20g
烟酸40g
乳糖120g
聚山梨醇酯80Ig
羧甲基淀粉钠6g
5% (g/L)聚维酮 k29/323g
的50% (mL/mL)乙醇水溶液
硬脂酸0. 5g
包衣液处方
羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)20g
二氧化钛16g
滑石粉20g
聚山梨醇酯808g乙醇400g水500g制备方法首先分别制备烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒，然后将制得的烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒压制成双层片，再将制得的双层片放入包衣液中，最后将包衣片干燥固化制成成品。1000片的制备过程如下烟酸缓释层颗粒的制备过程为(1)称取乙基纤维素水混悬液60克，加入120克纯化水，搅拌分散均勻，备用；(2)称取710克烟酸与10克乳糖，混合均勻，在搅拌下加入上述稀释后的乙基纤维素水混悬液，制软材，过尼龙筛制粒；(3)将步骤( 制备的颗粒在50°C下鼓风干燥，干燥完全的颗粒过筛整粒；(4)称取羟丙基甲基纤维素(粘度100000cp)100克和硬脂酸30克，与步骤(3)获得的颗粒一起混合均勻。辛伐他汀层颗粒的制备过程为(1)辛伐他汀20克、烟酸40克分别过100目筛；(2)将步骤⑴过筛的辛伐他汀、烟酸与乳糖120克以及羧甲基淀粉钠2. 5克，混合均勻，备用；(3)称取1克聚山梨醇酯80，加1克5% (重量/体积)聚维酮k29/32的50%乙醇水溶液溶解，在搅拌状态下加入上述混合粉制软材，并用1克聚维酮k29/32的50% (L/ L)乙醇水溶液清洗容器，再将清洗液加入，直到达到软材要求后制粒；(4)将步骤(3)制备的颗粒在40°C下鼓风干燥，干燥完全后整粒；(5)加入硬脂酸0. 5克和羧甲基淀粉钠6克，混合均勻。包衣液的制备以及给素片上包衣的方法为取粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20克，分散于400克乙醇中，溶胀后加入8克聚山梨醇酯80及500克水，搅拌溶解完全，加入16克二氧化钛和20克滑石粉，搅拌均勻， 过滤后作为包衣液；取素片置包衣锅中，吹热风至30 40°C，调节喷液速度，进行包衣，使每片增重2%，包衣片再干燥固化。实施例3
烟酸IOOOmg/辛伐他汀20mg双层片处方(1000片量)
烟酸缓释层处方
烟酸950g
乳糖IOg
30% (g/L)乙基纤维素的水混悬液80g
羟丙基甲基纤维素(粘度lOOOOOcp)100g
硬脂酸30g
辛伐他汀层处方
辛伐他汀20g
烟酸50g
乳糖120g聚山梨醇酯80Ig羧甲淀粉钠8g5% (g/L)聚维酮 k29/324g的50% (L/L)乙醇水溶液硬脂酸0. 5g包衣液处方羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)20g二氧化钛16g滑石粉20g聚山梨醇酯808g乙醇400g水500g制备方法首先分别制备烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀颗粒，然后将制得的烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒压制成双层片，再将制得的双层片放入包衣液中，最后将包衣片干燥固化制成成品。1000片的制备过程如下烟酸缓释层颗粒的制备过程为(1)称取乙基纤维素水混悬液80克，加入160克纯化水，搅拌分散均勻，备用；(2)称取950克烟酸与10克乳糖，混合均勻，在搅拌下加入上述稀释后的乙基纤维素水混悬液，制软材，制粒；(3)将步骤(2)制备的颗粒在50°C下鼓风干燥，干燥完全后的颗粒整粒；(4)称取羟丙基甲基纤维素(粘度100000cp)100克和硬脂酸30克，与步骤(3)制得的颗粒一起混合均勻。辛伐他汀层颗粒的制备过程为(1)辛伐他汀20克、烟酸50克分别过100目筛；(2)将步骤⑴过筛的辛伐他汀、烟酸和乳糖120克以及羧甲基淀粉钠3克，混合均勻，备用；(3)称取1克聚山梨醇酯80，1.5克5% (重量/体积)聚维酮k29/32的50% (L/ L)乙醇水溶液溶解，在搅拌状态下加入上述混合粉制软材，并用1.5克上述聚维酮溶液清洗容器，再将清洗液加入，直到达到软材要求后制粒；(4)将步骤(3)制备的颗粒在40°C下鼓风干燥，干燥完全后整粒；(5)加入硬脂酸0. 5克和羧甲基淀粉钠8克，混合均勻。包衣液的制备以及给素片上包衣的方法为取粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20克，分散于400克乙醇中，溶胀后加入8克聚山梨醇酯80及500克水，搅拌溶解完全，加入16克二氧化钛和20克滑石粉，搅拌均勻， 过滤后作为包衣液；取素片置包衣锅中，吹热风至30 40°C，调节喷液速度，进行包衣，使每片增重2%，包衣片再经干燥固化。实施例4
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制备九个批次批样品，每批次取6个样品进行测试，辛伐他汀溶出曲线的测定结果见表1 表9。表1实施例1制备的双层片的辛伐他汀溶出曲线测定结果(20080518批)
权利要求
1.一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片，其中按重量份数计，烟酸缓释层包含烟酸 475 950份，乙基纤维素12 M份和粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素100 105 份；辛伐他汀层包含辛伐他汀20份和烟酸25 50份。
2.根据权利要求1所述的双层片，其特征在于，按重量份数计，所述烟酸缓释层还包含赋形剂10份，优选为乳糖10份；润滑剂30份，优选为硬脂酸30份。
3.根据权利要求1或2所述的双层片，其特征在于，按重量份数计，所述辛伐他汀层还包含赋形剂120份，优选为乳糖120份；润滑剂0. 5 2份，优选为硬脂酸0. 5 2份；崩解剂4 8份，优选为羧甲基淀粉钠4 8份；非离子表面活性剂1 3份，优选为聚山梨醇酯80 1 3份；粘合剂2 4份，优选为5% (重量/体积)聚维酮的50% (体积/体积)乙醇水溶液2 4份。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双层片，其特征在于，按重量份数计，所述烟酸缓释层包含烟酸475份，乙基纤维素12份，粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素100份， 乳糖10份和硬脂酸30份；辛伐他汀层包含辛伐他汀20份，烟酸25份，乳糖120份，硬脂酸 0.5份，羧甲基淀粉钠4份，聚山梨醇酯80 1份和5% (重量/体积)聚维酮的50% (体积 /体积)乙醇水溶液4份。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的双层片，其特征在于，所述双层片还包括包衣， 优选包括包含下列重量份的组分的包衣粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20份，二氧化钛 16份，滑石粉20份，聚山梨醇酯80 8份，乙醇400份和水450 500份。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的双层片的制备方法，该制备方法包括以下步骤(1)分别将烟酸缓释层组分制成烟酸缓释层颗粒，将辛伐他汀层组分制成辛伐他汀层颗粒；(2)将制得的烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒压制成双层片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述烟酸缓释层颗粒的制备方法包括以下步骤(1)向乙基纤维素的水混悬液中加入2倍重量的纯化水，搅拌分散均勻；(2)将烟酸与乳糖混合均勻，在搅拌下加入稀释的乙基纤维素水混悬液，制软材，制粒；(3)将步骤( 制备的颗粒干燥完全后整粒；(4)将硬脂酸和羟丙基甲基纤维素与步骤( 制得的颗粒一起混合均勻。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述辛伐他汀层颗粒的制备方法包括以下步骤(1)将辛伐他汀过筛，并与烟酸、乳糖和半量羧甲基淀粉钠混合均勻；(2)将聚山梨醇酯80溶解于5%(重量/体积)聚维酮的50% (体积/体积)乙醇水溶液中，在搅拌状态下加入步骤(1)制得的混合粉，制软材，制粒；(3)将步骤( 制得的颗粒干燥完全后整粒；(4)加入硬脂酸和余量羧甲基淀粉钠，混合均勻。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将制成的双层片包衣。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤(1)将粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素分散于乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80和水，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均勻，过滤后作为包衣液；(2)将制得的双层片包衣，使每片增重2%，再干燥固化。
全文摘要
本发明提供一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片及其制备方法，在该双层片中，按重量份数计，烟酸缓释层包含烟酸475～950份，乙基纤维素12～24份和羟丙基甲基纤维素100份；辛伐他汀层包含辛伐他汀20份和烟酸25～50份。其中，在辛伐他汀片层处方中适当加入烟酸可以使两种片层的组成接近，弹性形变亦较为接近，生产过程中就不会发生分离、裂片的现象。通过调节各层中每种组分的种类和剂量，使得各层药物的释放速度相互配合，从而达到较好的疗效；此外，两层分别制备保证了烟酸的缓释效果更加可靠，不存在包衣颗粒破损的隐患。本发明的制备方法中所采用主要工艺步骤为双层片压制工艺，所涉及的设备比较简单，节约制药成本。
文档编号A61K9/24GK102188425SQ201010121010
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月10日 优先权日2010年3月10日
发明者林德良 申请人:北京红太阳药业有限公司