专利名称：微米级和纳米级表面纹理化含钛制品及其制备方法
技术领域：
本发明特别涉及由钛或钛合金制成的纳米纹理化制品及其制备和使用方法。
背景技术：
对于节段性骨置换植入物，长期以来探索了多个设计标准。这些设计标准包括植 入物应(1)伴随患者一生而不丧失功能或引发任何不良过程反应；(2)恢复其所植入的骨 的正常功能；以及⑶能以商业规模进行生产。为了满足上述标准，植入物不仅应能支撑所 施加的负荷(往往具有波动性)，而且植入物与骨之间的界面也应承受负荷要求。诸如聚甲基丙烯酸甲酯的塑料粘固剂常用于将植入物附连到骨上，以及改进植入 物与骨之间的贴合性。还提供了具有多孔涂层的植入物，这些多孔涂层能与骨配合并引起 骨长入，使得经过一段时间后假体与骨结构融为一体。具有代表性的此类涂层为美国专利 No. 3，855，638,4, 206，516,4, 156，943 和 4，612，160 中所公开的那些。陶瓷涂层也得到很好地使用，并因骨与诸如氧化铝(Al2O3)的陶瓷材料之间的 亲和力而使其通常特别理想。具有代表性的此类涂层为尤其涉及牙科植入物的美国专利 No. 4，145，764和4，483，678，以及更为广泛地公开了用于全身的可植入的骨置换材料的美 国专利No. 4，309，488和4，846，837中公开的那些。提高植入物稳定性的一个重要方法为骨整合，即在活性骨与植入物表面之间形成 直接的结构连接。在本领域中广为人知的是，整形外科金属植入物的骨整合部分地取决于 成骨细胞样细胞在整形外科植入物表面上的附着与扩散。研究表明，相比于平滑表面，此类 细胞更易于附着到粗糙或多孔的表面。因此，已进行了若干尝试来提供具有粗糙化的和/ 或多孔的表面以帮助骨整合的整形外科金属植入物。例如，美国专利No. 5，236，459描述了形成具有“锚定区”的植入物表面的方法，其 中使用高压液体射流从植入物表面除去一部分金属。“锚定区”的直径可在0. 5至1. 5mm之间变化。美国专利No. 5，307，594描述了另一种在整形外科植入物上形成纹理化表面的方 法。该方法需要将包含若干开口的弹性掩模施加到植入物表面上，然后采用诸如金属氧化 物粒子的喷砂介质对植入物进行高压喷砂。虽然此方法可用于制备具有粗糙化表面的植入 物表面，但喷砂介质的粒子会嵌入植入物的表面。据信，这些粒子可对植入后的整形外科植 入物的骨整合造成负面影响。前述段落中的专利所描述的方法可提供具有粗糙化表面的金属植入物，这些粗糙 化表面具有尺寸通常大于20 μ m的表面特征。虽然具有此类表面特征的整形外科植入物相 比于平滑金属植入物可表现出改善的骨整合性，但是据信如果植入物表面包括更小的表面 特征(即尺寸小于20微米)的话，将大幅改善骨整合性。其他研究工作是在植入物上采用了高褶皱表面。美国专利No. 5，368，881和 5，658，333展示了采用非球状粉末来给假体产生粗糙化表面。然而，已知的是这些表面几乎 不具有互连的孔隙。除了上述的提供粗糙化表面的机械方法外，已使用了多种化学蚀刻方法对整形外 科植入物的表面进行纹理化。例如，美国专利No. 5，876，453描述了一种两步法首先使用 氢氟酸溶液(10-50% HF)除去金属植入物上所形成的自然氧化物表面层，接着采用第二 步酸处理进一步蚀刻金属以提供粗糙化表面。第二步酸处理利用两份硫酸(96重量％的 H2SO4)和一份盐酸(37重量％的此1)的混合物。虽然此方法和类似的化学蚀刻方法能够 制备具有微米级表面特征的粗糙化金属植入物，但是该方法采用了两种极具侵蚀性和高浓 度的酸溶液。因此，在储存和应用方面它比采用具有更低侵蚀性或低浓度的酸时面临更高 的安全风险。已公布的美国专利申请No. 2004/0167633使用了一种包含(i)至少一种氟化盐、 ( )至少一种酸和(iii)水的蚀刻溶液，所使用的时间和条件足以使植入物具有微米级或 纳米级表面粗糙度。虽然上述技术取得了进展，但是仍然需要具有改善的性质的假体表面。此外，期望 避免使用诸如HF的高浓度酸或氟化盐。
发明内容
本发明的方法使得可不采用HF或具有氟化盐的酸溶液就能很好地进行表面粗糙 化，且凹痕很小。因此，实现了制备安全和简易的优点。在某些实施例中，相比于现有技术 可利用较低浓度的酸。此外，当随整形外科植入物使用时，由本文所述的方法产生的小凹痕 可提供优异的骨/植入物结合。本发明的一个方面涉及将包括至少一个含钛或钛合金的表面的制品与含氢离子 (H+)和氯离子(Cl—)的溶液接触，其中氯离子部分地或完全地由含氯根的盐的溶解而产生， 所述接触进行的时间和温度有效形成多个独立地具有约200纳米至10微米的直径的表面 特征。在一些实施例中，所述表面特征包括独立地具有约200纳米至10微米的直径的多个 凹痕。在某些优选的实施例中，[Cr]/[H+]大于1。在一些实施例中，溶液除了含氯根的化 合物外基本上不含任何氧化剂。在一些方法中，溶液具有至少约0. 07N的氢离子(H+)浓度和至少约3N的氯离子(CD浓度。此外，溶液除了 HCl之外还含有含氯根的化合物，从而产生约3N至8N范围内 的氯离子浓度。在一些实施例中，溶液具有约0. 07至约12N的H+浓度，以及高于H+浓度的 Cl—浓度。优选的含氯根的化合物包括氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2)、氯化 铵(NH4Cl)、氯化铁(FeCl3)、氯化亚铁(FeCl2)、氯化钴(CoCl2)、氯化镁(MgCl2)以及它们的 混合物。在一些实施例中，H+通过以下酸的解离而产生HC1、HN03、H3P04、H2S04、乙酸、柠檬 酸或它们的组合。在本发明的一些方法中，将制品与溶液在约20至约100°C的温度下接触，对于某 些方法优选地在约20至约80°C的温度下接触。制品通常与溶液接触约30分钟至约24小 时，在一些实施例中优选地为30分钟至5小时。优选的表面组成包括但不限于Ti6A14V和商业纯钛。一些表面包含钛珠或钛合金 珠或形状不规则的粒子。 在某些实施例中，所述方法还包括清洗表面的至少一部分，然后干燥表面。一些方法还包括在将表面与蚀刻溶液接触前进行表面粗糙化。表面粗糙化包括但 不限于喷砂、高压喷水清洗、砂纸机械打磨。在一些实施例中，喷砂介质包括但不限于氧化 铝、二氧化硅、氧化锆、不锈钢、钛、磷酸钙或它们的组合。根据本发明制备的某些制品通常适于植入诸如人的哺乳动物体内。一些制品为关 节置换假体或其元件。某些制品为髋关节或膝关节置换假体。所述发明进一步体现在如下方面1. 一种方法，其包括将包含至少一个包含钛或钛合金的表面的制品与含氢离子 (H+)和氯离子(Cl—)的溶液接触，其中所述氯离子部分地或全部地由至少一种含氯根的盐 的溶解产生，所述接触进行的时间和温度有效形成多个独立地具有约200纳米至10微米的 直径的表面特征。2.根据方面1所述的方法，其中所述溶液具有至少约0.07N的H+浓度和至少IN 的Cl_浓度。3.根据方面2所述的方法，其中所述溶液具有约0. 07N的H+浓度，Cl_浓度为至少6N。4.根据方面2所述的方法，其中所述溶液具有约0. 8N的H+浓度，CF浓度为至少1N。5.根据方面1所述的方法，其中所述溶液为包含溶解的氯化物盐的盐酸溶液，所 述溶液具有大于1的[C1_]/[H+]。6.根据方面5所述的方法，其中所述溶液具有约0. 07至约12N的H+浓度以及高 于所述H+浓度的Cl—浓度。7.根据方面6所述的方法，其中所述含氯根的化合物为氯化钠、氯化钾、氯化钙、 氯化铵、氯化铁、氯化亚铁、氯化钴、氯化镁或它们的混合物。8.根据方面6所述的方法，其中所述H+通过以下酸的解离产生HC1、HN03、H3P04、 H2SO4、乙酸、柠檬酸或它们的组合。9.根据方面1所述的方法，其中将所述制品与所述溶液在约20至约100°C的温度 下接触。
10.根据方面1所述的方法，其中将所述制品与所述溶液接触约30分钟至5小时。11.根据方面1所述的方法，其中所述表面包含钛珠或钛合金珠。12.根据方面1所述的方法，其中所述表面包含Ti6A14V。13.根据方面1所述的方法，其中所述表面包含商业纯钛。14.根据方面1所述的方法，其还包括将所述表面在与所述溶液接触前先进行粗 糙化。15.根据方面14所述的方法，其中所述表面粗糙化是通过喷砂、高压喷水清洗或 砂纸机械打磨来实现。16.根据方面15所述的方法，其中喷砂包括氧化铝、二氧化硅、氧化锆、不锈钢、氧 化钛、磷酸钙或它们的组合中的至少一种。17.根据方面1所述的方法，其中所述制品为关节置换假体或其元件。18.根据方面17所述的方法，其中所述制品为髋关节或膝关节置换假体。19.根据方面17所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。20.植入物，其中所述植入物的至少一个元件是通过方面1所述的方法制成。
图1展示了在60°C下暴露于IN HCl达3小时的Ti Porocoa t 珠的显微照片。图2展示了在60°C下暴露于INHCl和CaCl2添加物达3小时的Ti Porocoat 珠
的显微照片。图3展示了经粒度为20的氧化铝喷砂处理的Ti6A14V表面的显微照片(图3A) 以及在60°C下暴露于添加了氯化钙的IN HCl达3小时的表面的显微照片(图3B)。图4展示了经抛光的Ti6A14V圆盘和Ti Gr ipt ion 涂覆圆盘的蚀刻能力对时间 的关系图。图5展示了浸泡于蚀刻溶液达4小时后的Ti Gript ion 涂层的扫描电镜照片。 (A&B)为未蚀刻的TiGription ，注意平滑区域和阶梯状形体；(C&D)为浸泡于添加了氯 化钙的IN HCl达4小时后的Ti Gr ipt ion ,注意均勻分布的不规则蚀刻凹坑。图6展示了蚀刻能力相对于蚀刻溶液中氯离子浓度的依赖关系图。蚀刻溶液是通 过将二水氯化钙分别加入IN HCl和0. IN HCl中进行制备。
具体实施例方式本发明的材料和制品具有至少一个含钛或钛合金的表面。一种合适的钛形 式为商业纯钛。一种可用于植入物的合适的钛合金包含6重量％的铝和4重量％的 钒。此合金通常被称为Ti6A14V。合适的表面包括Porocoat 多孔涂层(存在于DePuy Orthopaedics, Inc.市售的某些植入物上)，这些涂层采用能让组织长入的三维珠状涂层， 从而可取消对骨粘固剂的需求。另外的合适的表面包括TiGription 多孔涂层(存在于 DePuyOrthopaedics, Inc.市售的某些植入物上)，该涂层采用在珠状Ti上方的不规则Ti 颗粒。在本发明的某些蚀刻溶液中，质子的浓度为至少0. 8N，氯的浓度为至少约1N。在其他方法中，溶液具有至少约0. 07N的H+浓度和至少6N的Cl_浓度。在一些方法中，溶液 具有至少约0. 07N的H+浓度和高于H+浓度的Cl—浓度。溶液还包含浓度在约0. OlN至ION 范围内的含氯根的化合物。在一些实施例中，溶液具有约0. 07至约12N的H+浓度和高于H+ 浓度的Cl_浓度。优选的含氯根的化合物包括氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2)、 氯化铵(NH4Cl)、氯化铁(FeCl3)、氯化亚铁(FeCl2)、氯化钴(CoCl2)、氯化镁(MgCl2)以及它 们的混合物。在一些实施例中，H+通过以下酸的解离而产生HC1、HN03、H3P04、H2S04、乙酸、柠檬 酸或它们的组合。可将制品与溶液在适于修饰表面的任何温度下接触。在一些实施例中，将制品与 溶液在约20至约100°C的温度下接触，或者在一些实施例中，在约20至约80°C的温度下接 触。可将制品与溶液接触足以提供所需表面特性的一段时间。在一些方法中，例如，将制品 与溶液接触约30分钟至约24小时。在其他方法中，将制品与溶液接触约1小时至约24小 时或约30分钟至约5小时。在本发明方法的各时间点，可任选地采用通常的清洗程序(例如用洗涤剂或碱性 溶液脱脂)清洗基材表面。在洗涤剂中超声清洗，然后在水中超声清洗接着进行干燥，可对 基材表面进行脱脂。在一些实施例中，对整个植入物进行清洗。在其他实施例中，仅清洗植 入物的一部分。本领域的技术人员将容易地认识到，可能需要先进行初始清洗步骤再用本 文所公开的方法处理表面。可能所需在本文所公开的方法的各步骤之间和/或在所述方法 结束时清洗表面。一些清洗步骤可涉及通过在水中浸泡进行漂洗，然后干燥表面。本发明的制品还可在上述清洗之后进行干燥。可对制品施加热量和/或真空以促 进除去水分。已经发现的是，采用本发明的含有至少一种附加的含氯根的化合物的HCl水溶 液，会具有比不含附加的含氯根的化合物的溶液更佳的蚀刻能力。在一些实施例中，表面特征为钛表面中的凹陷、凹痕、凹穴或凹坑。一些表面特征 独立地具有约200纳米至10微米的直径。本文所述的制品适于植入哺乳动物体内。这些制品中某些为假体装置，例如关节 置换假体或其元件。这些装置包括髋关节或膝关节置换假体。本发明还涉及将本文所述的制品植入哺乳动物体内。在一些实施例中，这些制品 适于植入人体。在一些实施例中，植入物或其元件可通过常规方法制造，以具有钛或钛合金表面。 此植入物或元件可通过本文所述的方法进行处理，从而产生具有纳米纹理化表面的植入物 或元件。现将结合以下实例对本发明进行说明，这些实例旨在为示例性的而非限制性的。^M酸溶液可将含氯根的盐加入酸中以增加氯浓度。在室内条件下一边搅拌一边将 不同数量的NaCl、NH4Cl和CaCl2 ·2Η20加入100ml 4Ν的HCl中(表1)。测量最终体积，并 将其用于计算离子浓度。表1中列出了 [H+]、[Cl_]以及金属离子浓度([M])。最大[Cl_] 是通过采用CaCl2 · 2H20得到。
7 [M] * 可为 Na+、NH4+ 或 Ca2+在表2列出的实例中，氯化钙分别溶于IOOml水(RO)、0. IN HClUNHC1,3N HCl和 6N HCl中。在氯化钙在水溶液中完全溶解之后测量体积(最终体积通常超过初始体积)。 根据最终体积计算离子浓度。在加入氯化钙之前和之后分别测量溶液的PH值(781pH/离 子计，Metrohm ；pH 探头，Metrohm, 6. 0258. 010 pHO-14，0_100°C，Ptl000/B/2/3MKCl, pH 探 针经PH值为4和7的pH标准液校准)。在加入氯化钙后pH值通常降低。在某些情况下， 观察到了负读数(对于浓度高于IN的盐酸通常会观察到pH值负读数，盐酸浓度越高，pH值 负读数越大)。表 2 n/a表示不详添加氯化钙的IN HCl是通过将70g CaCl2 · 2H20粉末在搅拌下加入到IOOml的 INHCl中来制备。溶解过程是放热的，因此可通过冷水浴加快溶解。当氯化钙完全溶解后 (静置超过5分钟后在容器底部无可见颗粒)测量体积。在添加了氯化物的盐酸中，最终浓 度大约为[H+] = 0. 8N、[Cr] = 8. 8N、[Ca2+] = 4N。超声清洗在各酸浸泡时间结束后，将每个试验样本在RO水中漂洗，然后在RO水 中超声清洗20分钟、10分钟和5分钟。然后将样本用氮气吹干，接着在60°C的烘箱中热干 燥至少2小时。蚀刻过程用于蚀刻实验的平圆盘由Ti6A14V制成并具有一个镜面抛光表面。用 于蚀刻实验的多孔涂覆圆盘由Ti6A14V构成，并具有通过在Ti6A14V金属基材上烧结Ti珠 或形状不规则的Ti粒子而得到的多孔表面。珠或粒子的尺寸可在50微米至400微米的范 围内。在蚀刻过程中，仅将镜面抛光的Ti6A14V表面或多孔涂覆表面暴露于酸。将各试验 圆盘(平的或多孔涂覆的)浸泡于50ml的酸(IN HCl或添加有氯化钙的1NHC1)中并立即 在60°C的烘箱中保存1小时至6小时，或者将它们浸泡于预热的酸(在60°C下预热30分 钟)中并立即在60°C的烘箱中保存1小时至6小时。在所有蚀刻过程中，容器都是密封的。现将结合以下实例对本发明进行说明，这些实例旨在为示例性的而非限制性的。
实例1将如上所述的经蚀刻的Ti6A14V平圆盘浸泡于IN的盐酸水溶液(未添加氯化物) 中并立即在60°C的烘箱中分别保存1小时和3小时。将另外的经蚀刻的平圆盘浸泡于添 加了氯化钙的 IN HCl 中([H+] = 0. 8N、[Cl-] = 8. 8N、[Ca2+] = 4N)并立即在 60°C 的烘箱 中分别保存1小时和3小时。测量蚀刻能力并记录在表3中。蚀刻能力(EP)等于每单位 表面积的重量损失。对于无多孔涂层的平圆盘而言，EP等于重量损失除以表面积。重量损 失是通过蚀刻过程前后的重量变化来确定。表面积等于η D2/4，其中D为金属圆盘的直径。 对于1英寸平圆盘而言，表面积为0. 79平方英寸。对于多孔涂覆圆盘而言，使用投影表面 积，其等于JiDWD为金属基材的直径)。表3列出了镜面抛光的Ti6A14V圆盘(Ra = 0·05士0·01μ)的EP。经过1小 时蚀刻后，无可测量的重量变化；在3小时的时候，添加了氯化钙的组显示出EP(Ra = 0. 16 士 0. 02 μ)增加 6 倍。表3 实例2将如上所述的经蚀刻的Ti6A14V Porocoa t 圆盘浸泡于！N的盐酸水溶 液(未添加氯化物)中并立即在60°C的烘箱中分别保存1小时和3小时。将另外的 Ti6A14Vporocoat 圆盘浸泡于添加了氯化钙的 IN HCl 中([H+] = 0. 8N、[CF] = 8· 8N、 [Ca2+] = 4N)并立即在60°C的烘箱中分别保存1小时和3小时。图IA-C展示了仅用IN的 HCl处理的Porocoat 的扫描电镜照片；图2A-C展示了用添加了氯化钙的IN HCl处理的
Poi"。coat 的扫描电镜照片。实例3表4展示了对经20粒度喷砂处理(GB)的Ti6A14V表面(Ra = 3. 5至6微米)的 分析，该表面经过添加了氯化钙的IN HCl ([H+] = 0. 8N、[Cl-] = 8. 8N、[Ca2+] = 4N)蚀刻。 参见图3。表4示出了通过X射线光电子光谱术(XPS)进行表面分析的结果。为了检验表面 化学，采用了 X 射线光电子光谱仪(Quantera，Physical Electronics PHI,Eden Prairie, MN)。将圆盘置于真空室内专门设计的铝台板上。分析了三个200 μ mX 200 μ m的表面区域。 采集了高能表面全谱扫描，连同指定元素的高分辨率原子浓度。此处详述XPS高分辨率参 数。在55. 00EV的通能下检查了五种元素(Cls、01s、A12p、Ti2p和V2p3)。GB Ti6A14V表 面因喷砂介质所产生的嵌入表面污染物而具有等于3.2 (原子比)的极高Al/Ti。经蚀刻的 GBTi表面由于除去了表面上的喷砂介质，其Al/Ti比率降低了十倍。表4 实例 4对五个Ti Gript ion 圆盘和五个抛光的Ti6A14V圆盘进行试验，将它们均浸 泡于50ml的添加了氯化钙的INHCl中。将蚀刻溶液在烘箱(60°C )中预热30分钟。将 各试验圆盘在60°C下浸泡于50ml蚀刻溶液中1小时至6小时。图4展示了抛光圆盘和 TiGripti on 涂覆圆盘的EP对时间的关系图。图5展示了在蚀刻溶液中浸泡4小时后的 Ti Gription涂层的扫描电镜照片。实例 5将不同数量的二水氯化钙加入到IOOml的浓度为0. 0001N至IN的稀盐酸中。根 据最终体积计算氢离子和氯离子的最终浓度(表5)。将各1英寸的抛光Ti6A14V圆盘浸入 50ml的添加了氯化物的溶液中，并在60°C下处理3小时。在处理前后测量重量变化。当盐 酸浓度小于0. OlN时，无论[Cl—]如何，EP均为0。当盐酸浓度等于0. IN时，EP在[Cl—]高 于6N时表现出急剧增加；当盐酸浓度等于IN时，EP表现出与[Cl_]呈大致线性相关的关 系(图6)。表 5 EP 蚀刻能力，Std 标准偏差
权利要求
一种方法，其包括将包含至少一个包含钛或钛合金的表面的制品与含氢离子(H+)和氯离子(Cl-)的溶液接触，其中所述氯离子部分地或全部地由至少一种含氯根的盐的溶解产生，所述接触进行的时间和温度有效形成多个独立地具有约200纳米至10微米的直径的表面特征。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液具有至少约0.07N的H+浓度和至少IN 的Cl_浓度。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶液具有约0.07N的H+浓度，Cl_浓度为至少6N。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶液具有约0.8N的H+浓度，CF浓度为至少1N。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液为包含溶解的氯化物盐的盐酸溶液，所 述溶液具有大于1的[C1_]/[H+]。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶液具有约0.07至约12N的H+浓度以及高 于所述H+浓度的Cl—浓度。
7.根据权利要求1所述的方法，其中将所述制品与所述溶液在约20至约100°C的温度 下接触。
8.根据权利要求1所述的方法，其中将所述制品与所述溶液接触约30分钟至5小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其还包括将所述表面在与所述溶液接触前先进行粗糙化。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述制品为关节置换假体或其元件。
全文摘要
本发明涉及一些方法，所述方法涉及将包含钛或钛合金的制品与包含盐酸和含氯根的化合物的溶液接触，所述接触进行的时间和温度有效形成多个独立地具有约200纳米至10微米的直径的凹痕。
文档编号A61L27/50GK101879325SQ20101016436
公开日2010年11月10日 申请日期2010年4月15日 优先权日2009年4月15日
发明者L·萨尔瓦蒂, S·A·瓦斯, W·童 申请人:德普伊产品公司