一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂及其制备方法

专利名称：一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂及其制 备方法。
背景技术：
哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道 炎症。此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状。硫酸沙丁胺醇是一 种β 2肾上腺素受体激动剂，能舒张支气管平滑肌；还能稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞，抑 制过敏介质的释放，从而减轻由这些介质引起的支气管痉挛和呼吸道黏膜充血水肿现象， 临床上主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎等疾病。目前已上市的硫酸沙丁胺醇剂型主要有口服剂型(片剂、胶囊)、气雾剂、普通吸 入粉雾剂。但是口服剂型作为一种全身给药剂型，没有直接靶向支气管的作用，具有导致恶 心、头痛、头晕、心悸和手指震颤等毒副反应的可能；气雾剂、普通吸入粉雾剂具有直接靶向 支气管的作用。而气雾剂由于存在启动，吸入不协调，启动时抛射剂快速蒸发而产生制冷效 应，抛射剂的非环保作用等，使得气雾剂有越来越多的限制。与气雾剂相比，吸入粉雾剂不 需要抛射剂来使药物雾化，环境污染相对较小；使用患者吸气激发药物雾化，并且不存在给 药协同配合困难的问题，因此吸入粉雾剂是气雾剂的较好的替代产品。研究发现人体的肾上腺皮质激素浓度，昼夜均有不同的变化，在午夜前后肾上腺 皮质激素的浓度最低。肾上腺皮质激素具有稳定细胞膜，减少组织胺的释放，抑制过敏反 应，缓解支气管痉挛的作用，从而控制哮喘的发作。因此，哮喘的发作具有时辰节律性，常在 夜间和清晨发作和加剧，至中午和下午症状缓解。因此硫酸沙丁胺醇的缓释制剂可以相对 缓慢地释放药物，维持夜间体内的药物水平，能够更加有效地预防哮喘的夜间发作。目前已 有硫酸沙丁胺醇的口服缓释制剂上市，但尚未有硫酸沙丁胺醇肺部缓释制剂的研究报道。

发明内容
本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂，在传统的吸入粉雾剂的基础 上，通过添加一定的材料，制备得到缓释型吸入粉雾剂，所得产品具有支气管部位缓释性 能，具有较好的溶解性、堆密度，休止角、雾化性能，而且不易吸湿。本发明的硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂，主要由硫酸沙丁胺醇、多羟糖醇、缓释 材料和氨基酸组成。其中硫酸沙丁胺醇、多羟糖醇、缓释材料和氨基酸的重量份数比优选1 1 50 0. 1 50 1 50。所述多羟糖醇优选甘露醇或乳糖。所述氨基酸优选自苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸中的一种 或几种，所述氨基酸都是L型氨基酸。更优选的氨基酸是苏氨酸或亮氨酸。所述缓释材料优选自白蛋白、壳聚糖、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、透明质酸钠、磷脂、聚醚酐中的一种或几种。缓释材料过多，溶液粘度过高，不易进行喷雾干燥或复乳溶剂蒸发，缓释材料的更 优选择范围为2 10份。最优选的各组分重量比为硫酸沙丁胺醇1份，多羟糖醇3份，氨基酸10份，缓释 材料4份。本发明的缓释型吸入粉雾剂的制备方法，包括将硫酸沙丁胺醇、多羟糖醇和氨基 酸溶于水，将缓释材料溶于水或有机溶剂中，将两种溶液混合，喷雾干燥，即得，所述有机溶 剂为冰醋酸、乙醇。如果所用的缓释材料是易溶于水的，则药物和辅料全部用水溶解后喷雾 干燥，如果所用缓释材料不溶于水或难溶于水，则将缓释材料溶于有机溶剂中，硫酸沙丁胺 醇、多羟糖醇和氨基酸溶于水中，再将两个溶液混合后喷雾干燥。主药和辅料在溶液中的浓 度优选0.1-10% (w/v) O其中喷雾干燥进口温度为100 120°C，出口温度为60 70°C。 喷雾干燥时喷嘴气流量喷雾干燥的气流量为500-800ml/min，优选SOOml/min。本发明的缓释型吸入粉雾剂还可以用复乳溶剂蒸发法制备，该方法包括将硫酸 沙丁胺醇、多羟糖醇和氨基酸溶于水，缓释材料溶于有机溶剂中，将水溶液注入有机溶液 中，高速乳勻，将溶液快速注入聚乙烯醇溶液中，高速乳勻，离心，洗涤干燥，即得，所述有机 溶剂为丙酮。硫酸沙丁胺醇、多羟糖醇、氨基酸溶于水后优选的浓度1 30%，缓释材料 溶于丙酮后优选浓度为1 30%，第一次高速乳勻时间优选2min，转速优选15000rpm，聚 乙烯醇溶液浓度优选10g/L，第二次高速乳勻时间优选lmin，转速8000rpm，离心时间优选 20min。本制备方法优选的缓释材料是聚乳酸和/或聚乳酸羟基乙酸。根据上述制备方法所得产品的雾化性能较好，质量稳定。上述方法所制出的干燥粉末进一步装入胶囊，即可用于临床。对本发明的硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂的理化性质研究表明(见表1)，含缓 释材料的硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂的雾化性能优于不含缓释材料的硫酸沙丁胺醇 普通吸入粉雾剂。表1 吸入粉雾剂的理化性质(η = 3)
表1中所列吸入粉雾剂各指标考察的试验方法和评价标准如下堆密度以分析天平将药粉称重后，置于小量筒中，轻轻振摇后测量粉末的体积， 将重量(g)与体积(ml)相比即可得于粉末的堆密度，堆密度以小为佳。休止角休止解的测量方法为，取口径约6cm，管径(内径)约0. 4cm的小漏斗一 个，固定于铁架台上，漏斗下方铺一张白纸，漏斗的下端与纸的高度为4 5cm，将药粉从漏 斗上方缓慢倒入漏斗，待漏下的药粉接近漏斗出口时，测量该药粉圆锥体的高度和下端直 径，据此计算出休止角的正切，并进一步计算出休止角。溶解性取试制的吸入粉雾剂2粒，打开囊壳，将内容物放入装有2ml水的带塞试 管中，振摇1分钟，观察其溶解情况。若粉末能够溶解且溶液澄清，溶解性为合格；若显混 浊，则溶解性不合格。排空率和雾化性能将试制的吸入粉雾剂精密称重(W1)，放入专用吸入器(上海 天平制药厂生产)中，将胶囊打孔，再将吸入器与5000ml玻璃瓶相连，连接处配置开关旋 钮，此旋钮开始时处于关闭位置。以601/min气流量抽真空，打开上述旋钮，胶囊中的药粉 即从吸入器中喷出，连续三次。若粉末形成均勻烟雾，沉积后无大的颗粒存在，说明雾化性 能优良；若大部分粉末得到雾化，瓶底仅有少量颗粒，雾化性能中等。若大部分粉末未得到 雾化，而成块状在瓶底沉积，说明雾化性能差。将用过的胶囊壳从吸入装置中取出，精密称 重(W2)，以小毛刷将胶囊内壁的残余粉末拭净，再称空胶囊重量(W3)。即可求得每粒的排空 率(Dumping ratio% )为[(W1-W2) / (W1-W3) ] X 100%。排空率表征粉体从胶囊里排出的能 力。用去离子水清洗导入下部锥形瓶的导管内、外壁和垫片突出物的表面，洗液与下 层接受液合并，定容到IOOml容量瓶，进行药物含量测定，并与胶囊内药物含量相比，即为 有效部位的药物沉积率(Respirable fraction%, RF% ) 0有效部位的药物沉积率表征药 物到达下呼吸道的效率。
由表1中结果可见，与普通吸入粉雾剂相比，本发明研制的缓释吸入粉雾剂具有 较低的平均堆密度、平均休止角；较高的排空率、有效部位沉积率；较好的雾化性能。将吸入粉雾剂样品精密称定，25°C室温下置RH75%环境中，24小时后取出，再次 称量胶囊重量。然后测定雾化性能，计算残留量。结果如表2所示表2吸入粉雾剂在75 %相对湿度下的变化情况 由表2中结果可见，在25°C室温下置RH75%环境24小时后，与普通吸入粉雾剂相 比，本发明研制的缓释吸入粉雾剂具有相同的增重；较好的雾化效果；较低的残留量。本发明所述粉雾剂可以胶囊剂的形式应用。所用的胶囊剂的大小可以是任何型号 的，优选的型号为小于O号，通常选1 4号。胶囊剂不仅能方便地进行工业化生产，而且 便于携带。胶囊中粉末的量是一定的，确保使用时吸入剂量的准确，可有效地防止患者多吸 或少吸。本发明所提供的胶囊剂的内容物由平均直径小于100 μ m的粉末组成。更优选的 粉末的平均直径小于 ο μ m,最优选的粉末的平均直径小于5 μ m,通常在0. 5 5 μ m之间。体外释放称取约0. 15g硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂粉末至透析袋中，并加入 ImlPBS(7. 4)溶液，将透析袋(截止分子量为8000-10000)扎紧，放入转篮中，并将转篮放入 盛有99mlPBS(7.4)溶液的小杯中。释放条件为温度37°C，转速60rpm。分别于第0. 5、1、 2、3、4、5、7小时取4ml介质，过0.8μπι滤膜。所得的续滤液分别在276nm、240nm处测定紫 外吸收度。累积释放曲线见图1。下面是本发明的硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂的药效学实验。1筛选动物的方法实验前一天，将豚鼠分别放入玻璃钟罩内，以67-lOOkPa的压力喷入氯化乙酰 胆碱和0.4%磷酸组胺混合液(2 1)15秒，密切观察动物的反应。动物一般是先呼吸加深 加快，继而发生呼吸困难，最后出现抽搐和跌倒。如见到豚鼠跌倒，应立即将其取出，以免死 亡，并记录引喘潜伏期(latent period of inducing asthma) 0引喘潜伏期是指从喷雾开 始到抽搐跌倒的时间，一般不超过150秒，超过150秒者可以认为不敏感，不予选用。2.量效关系的确定实验前一天筛选出敏感的豚鼠，将其引喘潜伏期记为“给药前引喘潜伏期”，并将 豚鼠分为五组。次日分别按15. 6,31. 2,46. 8,62. 4、93· 6μ g/kg的剂量腹腔注射硫酸沙丁 胺醇，给药后半小时测定引喘潜伏期，记为“给药后引喘潜伏期”。本实验以引喘潜伏期延长 率(即平喘效应)为药效指标，计算公式如下，引喘潜伏期延长率(％)=给药后引喘潜伏期-给药前引喘潜伏期/给药前引喘潜伏期xlOO用各组对数剂量值及引喘潜伏期长率回归得对数剂量——效应标准曲线方程，确 定量效关系。量效曲线方程=E = 142. 02XLgD-163. 56,R2 = 0. 9019。式中，D为剂量，E为 引喘潜伏期延长率。3平喘效应经时过程的确定主要考察了缓释制剂的药效学行为，并将其和不含缓释材料的吸入粉雾剂(普通 制剂)进行比较。实验前一天筛选出敏感的豚鼠，并将其引喘潜伏期记为“给药前引喘潜伏期”。次 日取经过预选的豚鼠，随机分成3组，每组10只，一组鼻腔插管滴入生理盐水(Saline)，一 组鼻腔插管滴入普通制剂的溶液(药物剂量为62. 4 μ g/kg)，一组鼻腔插管滴入缓释制剂 的溶液(药物剂量为62. 4 μ g/kg)。给药后分别于0. 25、0.5、1、2、3、4、5、6小时测定引喘潜 伏期，记为“给药后引喘潜伏期”。以引喘潜伏期延长率为药效指标，根据公式计算引喘潜伏 期延长率。以时间为横坐标，以平喘效应(引喘潜伏期延长率)为纵坐标作平喘效应经时 过程曲线(见图2)。4体存量经时过程的确定将普通制剂组和缓释组各个时间点的效应由量效曲线方程折算出相应的体存量， 结果见表3和表4。然后以实验时间为横坐标，体存量为纵坐标，即可绘出体存量经时过程 曲线，见图3。从图3中可看出，缓释组的达峰时间Tmax是普通制剂组的2倍，说明缓释制 剂有缓释作用。由于缓释组的时量曲线下面积(AUCchJ是普通制剂组的时量曲线下面积 (AUC' Q_6h)的1.16倍，因而在0-6h内，缓释组的生物利用度比普通制剂组提高了 16%。这 很有可能是因为缓释材料具有粘膜粘附性，减少了肺部对含缓释制剂的清除，从而提高药 物的生物利用度。表3不同时间普通制剂的平喘效应 表4不同时间缓释制剂的平喘效应
5参数计算将实验时间和体存量数据经DAS 2. 1. 1软件处理，经计算机拟合判别，确定普通 制剂和缓释制剂组的表观药动学过程均符合二室模型，所得的主要药动学参数见表5。由于 普通制剂组和缓释制剂组的吸收常数(Ka)分别为8. 531和1. 205，缓释制剂组的吸收常数 小于普通制剂组，因而缓释制剂组的体内吸收速率小于普通制剂组，说明了缓释材料在制 剂中起到缓释材料的作用。表5普通制剂和缓释制剂的主要药动学参数


图1是硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂(普通吸入粉雾剂，缓释吸入粉雾剂)的体外累 积释放曲线图2是本发明的硫酸沙丁胺醇缓释吸入粉雾剂的药效_时间曲线图3是本发明硫酸沙丁胺醇缓释吸入粉雾剂体存量经时过程图4是实施例1的体外累积释放曲线。图5是实施例2的体外累积释放曲线。图6是实施例3的体外累积释放曲线。图7是实施例4的体外累积释放曲线。
图8是实施例5的体外累积释放曲线。
具体实施例方式实施例1取硫酸沙丁胺醇0. 12g、壳聚糖0. lg、甘露醇1. 48g和亮氨酸0. 3g溶于IOOmL水 中，喷雾干燥。条件为，进口温度100°c，出口温度65°C，喷嘴空气流量SOOml/min。得白色 含硫酸沙丁胺醇粉末，测定硫酸沙丁胺醇含量，分装于硬胶囊中即可。体外释放曲线见图4。实施例2取硫酸沙丁胺醇0. 12g、透明质酸钠0. 2g、乳糖1.4g和苏氨酸0. 28g溶于IOOmL 水中，喷雾干燥。条件为，进口温度110°c，出口温度70°C，喷嘴空气流量为SOOml/min。得 白色含硫酸沙丁胺醇粉末，测定硫酸沙丁胺醇含量，分装于硬胶囊中即可。体外释放曲线见 图5。实施例3取硫酸沙丁胺醇0. 12g、甘露醇1. 26g、亮氨酸0. 32g溶于80ml水，将磷脂0. 3g溶 于20ml乙醇，两溶液混合后，喷雾干燥。喷雾干燥进口温度为100°C，出口温度为60°C。喷 嘴空气流量为SOOml/min。得白色含硫酸沙丁胺醇粉末，测定硫酸沙丁胺醇含量，分装于硬 胶囊中即可。体外释放曲线见图6。实施例4将硫酸沙丁胺醇0. lg、乳糖1. 3g、苏氨酸0. 4g溶于20ml水，聚乳酸Ig溶于丙 酮3ml，将水溶液注入丙酮液中，高速乳勻2min，转速15000rpm，之后，将此溶液快速注入到 10g/L聚乙烯醇溶液中，高速乳勻lmin，转速8000rpm，离心20min，用蒸馏水洗涤三次，干 燥。得白色含硫酸沙丁胺醇粉末，测定硫酸沙丁胺醇含量，分装于硬胶囊中即可。体外释放 曲线见图7。实施例5将硫酸沙丁胺醇0. lg、甘露醇1. 2g、苏氨酸0. 35g溶于20ml水，聚乳酸羟基乙酸 1. Ig溶于丙酮3ml，将水溶液注入丙酮液中，高速乳勻2min，转速15000rpm，之后，将此溶液 快速注入到10g/L聚乙烯醇溶液中，高速乳勻lmin，转速8000rpm，离心20min，用蒸馏水洗 涤三次，干燥。得白色含硫酸沙丁胺醇粉末，测定硫酸沙丁胺醇含量，分装于硬胶囊中即可。 体外释放曲线见图8。
权利要求
一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂，其特征在于主要由硫酸沙丁胺醇、多羟糖醇、缓释材料和氨基酸组成。
2.权利要求1的吸入粉雾剂，其中硫酸沙丁胺醇、多羟糖醇、缓释材料和氨基酸的重量 份数比为1 1 50 0.1 50 1 50。
3.权利要求2的吸入粉雾剂，其中各组分的重量份数为硫酸沙丁胺醇1份，多羟糖醇 3份，氨基酸10份，缓释材料4份。
4.权利要求1、2或3的吸入粉雾剂，其中多羟糖醇是甘露醇或乳糖。
5.权利要求1、2或3的吸入粉雾剂，其中缓释材料选自白蛋白、壳聚糖、聚乳酸、聚乳酸 羟基乙酸、透明质酸钠、磷脂、聚醚酐中的一种或几种。
6.权利要求1、2或3的吸入粉雾剂，其中氨基酸选自苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨 酸、精氨酸、亮氨酸中的一种或几种，所述氨基酸都是L型氨基酸。
7.权利要求1、2或3的吸入粉雾剂，其中的氨基酸是苏氨酸或亮氨酸。
8.权利要求1至7中任一项的吸入粉雾剂的制备方法，包括将硫酸沙丁胺醇、多羟糖 醇和氨基酸溶于水，将缓释材料溶于水或有机溶剂中，将两种溶液混合，喷雾干燥，即得，所 述有机溶剂为冰醋酸或乙醇。
9.权利要求1至7中任一项的吸入粉雾剂的制备方法，包括将硫酸沙丁胺醇、多羟糖 醇和氨基酸溶于水，缓释材料溶于有机溶剂中，将水溶液注入有机溶液中，高速乳勻，将溶 液快速注入聚乙烯醇溶液中，高速乳勻，离心，洗涤干燥，即得，所述有机溶剂为丙酮。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂及其制备方法。其特征是本发明的硫酸沙丁胺醇缓释型吸入粉雾剂由硫酸沙丁胺醇、多羟糖醇、缓释材料和氨基酸组成。本发明在传统的吸入粉雾剂的基础上，通过添加一定的材料，制备得到缓释型吸入粉雾剂，所得产品具有支气管部位缓释性能，具有较好的溶解性、堆密度，休止角、雾化性能，而且不易吸湿。
文档编号A61K9/72GK101889994SQ20101018793
公开日2010年11月24日 申请日期2010年6月1日 优先权日2010年6月1日
发明者姜力群, 朱家壁, 汤玥, 王勉 申请人:中国药科大学