专利名称：一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对α、δ、Y亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)具有激动作用的新化合物、其制备方法、包含他们的药物及其在治疗心血管疾病等方面的应用。本发明还涉及所述新化合物的新中间体及其制备方法。
背景技术：
当今世界，由于经济高速发展，生活水平不断提高，人们开始摄入过量的脂肪和蛋白质，因而在全球范围内出现了以肥胖、抗胰岛素(II型糖尿病)、脂质代谢紊乱、高血压为特征的代谢综合症。它们对人类的健康构成了极大的威胁。除与个体的遗传特性、年龄、性别、生理特性、营养状况、膳食习惯等有关外，代谢综合症还与体内的脂代谢平衡、能量平衡和糖代谢平衡被打破有关。因此，以维持能量平衡、脂肪和糖的体内平衡为目标的治疗方案便成为了治疗代谢综合症的有效方法。亲核受体(Nuclear rec印tors (NRs))在维持能量平衡、细胞乃至整个个体的脂肪和糖的体内平衡方面起着举足轻重的作用，因而，成为了研究的热点。亲核受体被各种生理配体(比如，饱和的脂肪酸、不饱和的脂肪酸以及它们的代谢产物和各种合成的化合物)激活后，才能调节响应基因的转录系统，从而显出生理活性 (Kasuga, J. et al.，Bioorg. Med. Chem. 2007，15，5177—5190)。在亲核受体家族中，过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisom印roliferator-acti vated receptors, PPARs)已被人们关注十多年了，是由配体激活的核转录因子，是代谢综合症的一个重要调节因子(Guan，Y. J. Am. Soc. Nephrol, 2004,15,2801-2815)。因此，PPARs 在胰岛素抵抗、糖耐量受损、II型糖尿病、肥胖、高血脂、高血压病、心血管病、动脉粥样硬化等疾病的发生、发展及防治过程中都起着重要作用。PPARs存在三个亚型PPAR α、PPAR δ和PPAR γ，它们通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达(Berger，J. et al.，The Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(10) ,6718-6725)。其中，PPARa主要在肝脏、心脏、肠道、肾脏和巨噬细胞中表达，被激活后可以增加脂肪酸代谢、减轻巨噬细胞的炎症反应、降低低密度脂蛋白胆固醇；PPAR Y 在脂肪细胞、胎盘瘤及其他组织中表达，被激活后，除能降低血糖、增加胰岛素敏感性外，还在脂质代谢、抑制细胞因子、抗炎、免疫调节和血压调节等方面起着关键作用(Kasuga，J. et al.，Bioorg. Med. Chem. 2007，15，5177-5190)。相对于其它两种亚型，PPAR δ的生理功能至今仍不清楚，但最近的动物药理试验模型研究表明，PPAR δ能增强脂肪组织和肌肉脂肪酸分解代谢和能量解偶联，抑制巨噬细胞源性炎症。多方面控制体重增加，增强身体耐受力， 提高胰岛素敏感度并改善动脉粥样硬化，因而PPAR δ配体可能成为治疗高脂血症、肥胖、 胰岛素抵抗、动脉粥样硬化的有效药物。目前全球范围内尚无一种PPAR α、δ、Υ三通道受体激动剂类药物上市。我们开发的PPARa、δ、Υ三通道受体激动剂用于治疗以糖尿病为主的代谢综合征与格列酮类药物或其他胰岛素增敏剂降糖药相近但作用更为广泛。格列酮类药物作为一种PPAR Y激动剂可以增加对胰岛素的敏感性，但是最近的临床结果表明其具有增加心血管疾病风险的可能。而且，格列酮类药物的常见副作用还包括体重增加，肝毒性等。因此，我们试图在本领域发现一种既可治疗糖尿病又具有一定心血管保护作用的新型药物。代谢综合征新药一直为各大药物公司的研发重点，国内公司也竞相寻找糖尿病研发的新靶点。因而，在本领域提供一种新的过氧化物酶增殖物激活受体(PPARa、δ、Y)具有激动作用的化合物将具有广泛的临床意义。
发明内容
本发明目的之一是提供式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐及其制备方法
权利要求
1.式(I)表示化合物，或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为0，S或者NRn，Y为0。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1各自独立地为H或者C1-C6烷基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中G1为C1-C6烷基。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中( , 各自独立地为=HA1-C6烧基，C1-C6 烷氧基，三氟甲基，F，Cl，Br，硝基，NR11R11,, C1-C6烷硫基，酰胺基，氰基，羧基或四氮唑基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，G1为乙基而，，( 为F，CF3,甲基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，R1为甲基或者氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，选自
9.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至8的任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其剂型选自下列剂型素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或者口服混悬液。
11.根据权利要求1-8任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防与α、δ、Y亚型过氧化物酶增殖物激活受体相关的疾病的药物的中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其中与α、δ、Υ亚型过氧化物酶增殖物激活受体相关的疾病选自高血糖、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖等。
13.根据权利要求1-8任一项所述的化合物在治疗或预防与α、δ、Y亚型过氧化物酶增殖物激活受体相关的疾病中的应用。
14.一种制备权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，该方法包括
15.根据权利要求14的方法，其中化合物III通过以下方法进行制备，
全文摘要
本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的、对α、δ、γ亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARα、δ、γ)有激动作用的化合物及其制备方法及其医药用途。本发明还涉及制备所述新化合物的新中间体及其制备方法。
文档编号A61K31/426GK102285933SQ201010202120
公开日2011年12月21日 申请日期2010年6月18日 优先权日2010年6月18日
发明者刘斌, 刘晓宇, 吴迎秋, 孙海波, 孙鹏, 张志 , 朱振兴, 李毅, 杨贤哲, 王亚平, 王平, 白骅, 郑国君 申请人:浙江海正药业股份有限公司