专利名称：一种治疗阴道炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗阴道炎的药物组合物。
背景技术：
雌激素缺乏是一种常见的妇科病因，特别是绝经后的妇女由于长期的雌激素缺 乏，会出现一系列的泌尿生殖系统疾病，如阴道干燥、性交困难、伴有尿失禁的萎缩性阴道 炎、绝经后局部营养性病变，必须通过雌激素类药物来进行治疗。普罗雌烯是一种甾体类药物，分子式C22H32O2，分子量为328.49，CAS登录号为 39219-28-8，EINECS 登录号为 254-361-6，结构式如下 普罗雌烯为雌激素类似物，可发挥雌激素样作用，有助于宫颈和阴道粘膜损伤的 修复和阴道乳酸菌的再生，因此可治疗因雌激素缺乏引起的阴道萎缩、性交困难及各种阴 道炎症。与雌二醇、雌三醇、雌留酮等类似药物相比，普罗雌烯多用于局部使用，普罗雌烯 有三个显著特征1)不在组织内聚集，其生物半衰期小于24小时，作用无积蓄性。2)皮肤上用药后只有的普罗雌烯进入全身，阴道用药后，未观察到全身性激 素效应，尤其是距离阴道较远的雌激素敏感器官如乳腺和脑垂体。3)当动物全身给药时，普罗雌烯脱烃，释放出两个单醚(3和17β位)并被清除， 或部分转化为雌二醇，代谢产物无激素活性。不良反应病人服药后出现局部刺激、阴道瘙痒、局部过敏反应。因为具有雌激素 样作用，不提倡此药长期应用。克霉唑属吡咯类抗真菌药，化学名称为三甲苯咪唑，分子式为C22H17ClN2，分子量为 344. 84，CAS登录号为23593-75-1，EINECS登录号为245_764_8，结构式如下所示 克霉唑通过干扰细胞色素Ρ-450的活性，抑制真菌麦角固醇等固醇的生物合成， 损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏；可抑制真菌的甘油三脂和 磷脂的生物合成；也可抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞 亚微结构变性和细胞坏死。克霉唑具广谱抗真菌活性，对表皮癣菌、毛发癣菌、曲菌、着色真菌、隐球菌属和念珠菌属均有较好抗菌作用，对申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌 属、组织浆胞菌属等也有一定抗菌活性，对白色念珠菌则可抑制其芽孢转变为具侵袭性的 菌丝。皮肤外用后可发生皮疹、充血、肿胀、水疱、脱屑、皮肤烧灼感、瘙痒或其他皮肤刺 激征象。少数使用阴道栓剂患者可发生局部烧灼感、尿频、下腹痛等刺激症状
发明内容
本发明针对现有技术治疗阴道炎的克霉唑对皮肤的刺激性较强，痊愈率低的缺 陷，提供以下技术方案一种治疗真菌性阴道炎的药物组合物，其组成为普罗雌烯1-10重量份、克霉唑 50-80重量份。作为优选，本发明所述药物组合物组成为普罗雌烯2-8重量份、克霉唑55-75重量份。更优选的，本发明所述药物组合物组成为普罗雌烯4-7重量份、克霉唑60-70重量份。作为最佳方案，本发明所述药物组合物组成为普罗雌烯5-6重量份、克霉唑 65-70重量份。本发明还提供所述药物组合物的软膏剂、涂膜剂和栓剂，即按照常规技术加入药 学上可接受的辅料制备为适于阴道用药的软膏剂、涂膜剂、栓剂、阴道片剂和外用洗液。本发明所述药物组合物治疗阴道炎，除了通过各自的作用机制发挥疗效之外，普 罗雌烯对克霉唑的抗菌作用具有协同作用，提高妇女生殖感染的治愈率，缩短治疗疗程，降 低毒性，减少药物局部刺激作用。因为普罗雌烯不能通过扩散穿过阴道壁及富水的组织间隙，不能到毛细血管而被 吸收，实验证实局部应用普罗雌烯吸收率小于1 %，因此局部引用普罗雌烯没有刺激全身的 不良反应。普罗雌烯除了发挥自身的抗炎症的作用之外，还可提高患者自身的免疫力，激发 患者机体自身的修复功能，而这一功能可以降低克霉唑的不良反应，同时加速患者自身的 康复治疗，表现为不良反应的症状消失，治疗效果提高，康复的疗程缩短。而简单的普罗雌 烯和克霉唑联合用药的情况下，药物到达靶点的量或多或少，药效不稳定，难以控制，药效 效果不明显。经动物试验观察，本发明所述药物组合物对阴道粘膜物刺激性。临床疗效观察本发明所述药物组合物治疗真菌性阴道炎20天总有效率100%， 止痒止痛作用明显，无刺激性，局部感觉舒适，缩短疗程，毒副作用少，具有广泛的临床前
旦
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具体实施例方式本发明公开了一种治疗真菌阴道炎的药物组合物及其优选剂型，本领域技术人员 可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对 本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已 经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。下面结合实施例，进一步阐述本发明实施例1 制备本发明所述药物组合物的软胶囊剂普罗雌烯10mg、克霉唑50mg、白凡士林500mg、角沙烷900mg、尼泊金乙酯200mg，余 量用失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒。制备方法如下(1)分别按上述配方称取白凡士林，和部分角沙烷放在一起加热溶解，保温60°C 左右，备用；(2)称取普罗雌烯和剩余量的角沙烷在一起，搅拌，使普罗雌烯完全溶解，再加入 克霉唑使其搅拌均勻后，然后加入已称重的失水山梨醇倍半油酸酯、尼泊金乙酯，搅拌溶解 后，步骤1所得溶液混合，用高速乳勻机充分混合，即制得内容物；(3)将常规量的辅料明胶、甘油、水，于60°C左右化胶，并对胶液真空脱气处理，供 胶丸压制机器上使用；(4)将内容物和胶液引入到制备胶囊的机器中，制备在明胶壳内含有普罗雌烯和 克霉唑的软胶囊。实施例2 制备本发明所述药物组合物的软胶囊剂制备方法同实施例1，配方如下普罗雌烯8mg、克霉唑60mg、白凡士林500mg、角沙烷900mg、尼泊金乙酯200mg，余 量用失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒。实施例3 制备本发明所述药物组合物的软胶囊剂制备方法同实施例1，配方如下普罗雌烯8mg、克霉唑55mg、白凡士林400mg、角沙烷900mg、尼泊金乙酯200mg，余 量用失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒。实施例4 制备本发明所述药物组合物的软胶囊剂制备方法同实施例1，配方如下普罗雌烯7mg、克霉唑60mg、白凡士林300mg、角沙烷800mg、尼泊金乙酯200mg，余 量用失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒。实施例5 制备本发明所述药物组合物的软胶囊剂制备方法同实施例1，配方如下普罗雌烯6mg、克霉唑65mg、白凡士林400mg、角沙烷800mg、尼泊金乙酯200mg，余 量用失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒。实施例6 制备本发明所述药物组合物的栓剂取普罗雌烯100g、克霉唑500g，加入栓剂的常规辅料按常规方法制备成栓剂。实施例7 制备本发明所述药物组合物的软膏剂取普罗雌烯10g、克霉唑800g，加入软膏剂的常规辅料按常规方法制备成软膏剂。实施例8 制作阴道炎的动物模型
雌性成年小白鼠切除卵巢后，注射雌激素，使动物处于持续的假动情期。实验动物 的阴道壁由于上皮糖原增高，粘膜充血，分泌亢进，外阴湿润，用10%的葡萄糖液冲洗阴道， 改变阴道PH值及环境，可提高白念珠菌菌株与阴道壁细胞的粘附能力。
实验菌临床生殖器念珠菌病患者所分离的菌株或医学真菌保藏中心的标准菌 株。试验前先经小白鼠恢复毒力。试剂10%氨基甲酸乙酯水溶液、无水乙醚(小白鼠麻醉用)、乙烯雌酚注射液 2mg/mL。麻醉试验前动物称重，按10mL/kg投资均排名高腹腔注射10%氨基甲酸乙酯溶 液，数分钟后动物处于麻醉状态。小白鼠可用乙醚麻醉。切除卵巢麻醉后，动物腹面向上，四肢充分展开，于耻骨上方Icm处正中央做纵 切口，分离腹壁肌肉层，打开腹腔，沿子宫底部向两侧找到卵巢，用缝合线结扎，切除，止血 后关闭腹腔，逐层缝合。注射雌激素于动物复苏后，肌注乙烯雌酚0. 5mL,小白鼠0. lmL。注射后1周，动物外阴湿润，阴道分泌物增加，为处于假动情期。观察期间用10%葡萄糖水冲洗阴道。接种约1周后，将培养48小时的实验菌株，用等渗盐水配成1. OX 10的6次方 CFU/mL的菌液，每只动物用毛细滴管阴道内接种0. lmL。约3天后动物出现外阴红肿，分泌 物明显增加，严重者可见到白色凝块状分泌物自阴道排出。实施例9.本发明所述药物组合物对阴道粘膜的刺激试验(1)药物按实施例1或实施例2制成的药物组合物剂型。(2)动物实施例3制备的动物模型8只，体重2. O 士 0. 2kg。(3)方法将动物随机分为两组，每组4只。将本发明所述药物组合物注入给药组 动物阴道中，对照组给予同体积的蒸馏水，每日一次，连续给药7天，观察局部及全身反应， 于末次给药后24小时处死动物，取出阴道组织，进行外观及病理组织学检查。(4)结果给药后两组动物均未见有异常的全身性反应，外阴部无充血、红肿等现 象，阴道组织及粘膜呈粉红色或淡紫色，未见有充血、红肿等刺激反应。组织切片镜下观察， 未见本发明所述药物组合物组与对照组有病理改变，试验表明，本发明所述药物组合物对 阴道粘膜无不良刺激。实施例10 本发明所述药物组合物治疗真菌性阴道炎的临床效果观察为验证本发明所述药物组合物的临床疗效，进行了 120例临床观察，在3家医院对 120例患者进行了临床研究，其中对照组为两组，试验组一组，每组各40例患者，患者均患 有念珠菌性阴道炎，试验组与对照组在治疗前，症状、体征及实验室检查均无统计学差异， 治疗期间以及治疗后均以症状、体征及实验室检查为判定的指标。疗效判定标准治愈症状完全消失，实验室检查阴性。有效症状完全消失，但实验室检查阳性或症状明显缓解，实验室检查阴性。无效症状无改善，实验室检查阳性。试验药物本发明所述药物组合物普罗雌烯/克霉唑复方软胶囊(按照上述实 施例5制备)，含普罗雌烯6mg+克霉唑65mg。药物用法晚上睡前由受试者用手指将药物软胶囊送入阴道深部，每日一次，连续 六天为一疗程。 对照药物1、克霉唑栓剂150mg2、普罗雌烯软膏6mg+克霉唑栓剂65mg
药物用法1、克霉唑栓剂的用法同试验药物；2、先将普罗雌烯软膏的用法将足量的乳膏涂满阴道内需要治疗的部位的表面，然 后再将克霉唑栓剂用手指送入阴道深部，每日一次，连续六天为一疗程。统计方法试验组和对照组的临床疗效、总疗效用Ridit分析进行比较；用SAS6. 12软件进行 统计。对120例外阴阴道念珠菌病患者，随机分为克霉唑组、普罗雌烯软膏+克霉唑栓剂 组，普罗雌烯(6mg)/克霉唑(65mg)复方软胶囊组，进行为期20天的观察，结果见下表1。表1、本发明所述药物组合物和对照组对念珠菌阴道炎疗效的比较 从以上实验结果可以看出，试验组痊愈+显效+有效共40例，总有效率为100%， 对照组中，克霉唑组总有效率为92.5%，两组之间统计学差异显著(ρ <0.05)。而试验组 与对照组(普罗雌烯软膏+克霉唑栓剂)之间在总有效率上无统计学差异，但痊愈率上有 明显的差异，试验组65%，对照组55%，两者统计有显著的统计学差异(P < 0. 05)。在治疗过程中，试验组与对照组在对患者的治疗疗程上显示出不同的总有效率， 见下表2。表2本发明所述药物组合物和对照组对念珠菌阴道炎的治疗效果 以上数据显示，试验组在治疗疗效所需的时间上，显示很好的优势；减短了用药的 量和时间，显示出了成本优势。临床观察可见，本发明所述药物组合物治疗真菌性阴道炎等妇科疾患共40例，20 天总有效率100% ；普罗雌烯软膏+克霉唑栓剂治疗真菌性等妇科疾患共40例，20天总有效率97. 5% ；克霉唑组治疗真菌性阴道炎等妇科疾患共40例，总有效率92. 5%。另外，临床观察中可见，本发明所述药物组合物止痒止痛作用尤其明显，患者反应用药后止痒效果 快，局部感觉舒适。本发明所述药物组合物使用中未发现毒副作用，是预防和治疗妇科炎症 的良药，值得推广应用。 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
权利要求
一种治疗真菌性阴道炎的药物组合物，其组成为普罗雌烯1-10重量份、克霉唑50-80重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其组成为普罗雌烯2-8重量份、 克霉唑55-75重量份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其组成为普罗雌烯4-7重量份、 克霉唑60-70重量份。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其组成为普罗雌烯5-6重量份、 克霉唑65-70重量份。
5.权利要求1-4任一项所述药物组合物的软膏剂。
6.权利要求1-4任一项所述药物组合物的涂膜剂。
7.权利要求1-4任一项所述药物组合物的栓剂。
8.权利要求1-4任一项所述药物组合物的软胶囊剂。
9.权利要求1-4任一项所述药物组合物的阴道片剂。
10.权利要求1-4任一项所述药物组合物的外用洗液。
全文摘要
本发明涉及医药领域，提供了一种用于治疗真菌性阴道炎的药物组合物，其组成为普罗雌烯1-10重量份、克霉唑50-80重量份。作为优选，本发明所述药物组合物组成为普罗雌烯4-7重量份、克霉唑60-70重量份。本发明还提供所述药物组合物的栓剂、软膏剂、外用洗液、阴道片剂和涂膜剂。本发明所述药物组合物治疗真菌性阴道炎20天总有效率100％，止痒止痛作用明显，无刺激性，局部感觉舒适，具有广泛的临床前景。
文档编号A61P31/10GK101856358SQ20101020197
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月10日 优先权日2010年6月10日
发明者杨军 申请人:杨军