专利名称：包含头孢丙烯脂质体的片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢丙烯脂质体、其制备方法及含有它的片剂，所述的头孢丙烯 片剂具有比普通头孢丙烯药物组合物溶出度更高、药效发挥更快、生物利用度显著性提高 的优点，属于医药技术领域。
背景技术：
急性胆囊炎是一种常见病。在我国，据文献报道，位居急症腹部外科疾患的第2 位，仅次于急性阑尾炎，较急性肠梗阻和溃疡病穿孔为多见。本病多见于35 40岁的中年 人，女性发病较男性为多，尤多见于肥胖且多次妊娠的妇女。急性胆囊炎的起病是由于结石 阻塞胆囊管，造成胆囊内胆汁滞留，继发细菌感染而引起急性炎症。致病的细菌主要是大肠 杆菌，少数为葡萄球菌、链球菌、伤寒或副伤寒杆菌、绿脓杆菌以及厌氧菌等，偶尔可发生产 气杆菌感染，胆囊内可有气体存在。急性胆囊炎采用非手术治疗比如联合抗菌药物治疗，多 数可以治愈。若病人有多次发作史或有结石存在，以后需择期行胆囊切除术。鉴于老年病 人胆囊炎急性发作时病情发展较快，急诊手术的死亡率远较择期手术为高，故应在缓解期 进行手术。头孢丙烯为第二代头孢菌素类药物，具有广谱抗菌作用。该药的杀菌机制是阻碍 细菌细胞壁合成。体外试验证明，头孢丙烯对革兰阳性需氧菌中的金黄色葡萄球菌(包括 产β _内酰胺酶菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌作用明显，对坚忍肠球菌、单核细胞增多 性李斯特菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、Warnei葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌C、D、F、 G组和草绿色链球菌具抑制作用；对耐甲氧西林葡萄球菌和粪肠球菌无效；对革兰阴性需 氧菌的嗜血流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌 株)高度敏感；可抑制Diversus枸橼酸菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、淋病奈瑟菌(包括产 β -内酰胺酶菌株)、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌和弧菌的繁殖；对不动杆菌属、肠杆 菌属、摩氏摩根菌属、普通变形杆菌、普罗威登菌属、假单孢菌属的多数菌株无抗菌作用。头 孢丙烯对厌氧菌中的黑色素类杆菌、艰难梭杆菌、产气荚膜杆菌、梭杆菌属、消化链球菌和 痤疮丙酸杆菌具一定抑制作用，对多数脆弱杆菌株无抗菌作用。头孢丙烯的化学名称为(6R，7R) -7- [ (R) _2_氨基_2_ (对羟基苯基)乙酰氨 基]-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环-(4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸-水合物，英文 名称为Cefprozil，结构式如下
头孢丙烯存在顺式异构体和反式异构体，两者的比例约为9 1。头孢丙烯口服给药后快速吸收，2小时后可达血药浓度峰值，药物吸收后在体内分 布广泛，主要分布在间隙液中。大部分以原型从尿中排泄，尿回收率60% 79%;头孢丙烯 的肾清除率(CLk)为1. 78 2. 53ml/min *kg，高于肾小球滤过率，提示头孢丙烯的排泄以主 动肾小管分泌为一重要途径。头孢丙烯的0^约占总CL的2/3，并据在鼠、狗、猴及人体中进 行的放射标记研究表明，头孢丙烯在尿和血浆中仅有少量代谢产物，且粪中可发现有25% 的放射活性，表明头孢丙烯确实存在非肾清除途径(包括代谢和胆汁排泄，但以后者为主) (参照非专利文献)。目前头孢丙烯主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂、胶囊剂、分散片、干混 悬剂、颗粒剂和咀嚼片，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的头孢丙烯原料药制得，所 得制剂的溶解性、稳定性和生物利用度均较差，不能有效发挥头孢丙烯的药理学活性。因 此，需要迫切解决头孢丙烯的上述这些问题，提高生物利用度和稳定性。自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学 技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前 研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的 是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副 作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹头孢丙烯以获得期望的药理学 活性。磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排 列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂 双分子层中心疏水层中。将头孢丙烯包裹在磷脂中形成脂质体，可以提高头孢丙烯的药物 治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的头孢丙 烯脂质体，不仅主药含量较高，其包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受 的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提尚。中国专利CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、 磷脂5 40份、胆固醇1. 3 10份、泊洛沙姆10 140份组成。所制得的脂质体辅料含 量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，不适合主药含量较 高的品种。中国专利CN101700232A公开了一种头孢丙烯亚微乳固体制剂及其新应用，其特 征在于由头孢丙烯、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和去氧胆酸钠组成，所制得的头孢丙烯亚微 乳包封率较低。中国专利CN101032489A公开了一种头孢丙烯分散片及其制备方法，所述的分散 片是采用单纯的未加任何修饰的头孢丙烯原料药制得，所得制剂的溶解性、稳定性和生物 利用度均较差。本发明的头孢丙烯片剂，一天一次或一天两次给药，这样患者服药非常方便，改善 了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献雷招宝.新口服头孢菌素Cefprozil.国外医药抗生素9册，15 (5)，1994,360-362专利文献1 美国专利US 4520022专利文献2 美国专利US 4727070
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢丙烯脂质体及其制 备方法，目的是解决头孢丙烯的溶出度问题和稳定性问题，提高头孢丙烯的生物利用度和 延长贮存时间。本发明的另一个目的还在于提供一种包含头孢丙烯脂质体的片剂及其制备方法， 所述的片剂是由头孢丙烯脂质体以及药学上可接受的载体组成。本发明的另一个目的还在于提供一种头孢丙烯或头孢丙烯脂质体或头孢丙烯片 剂在制备用于治疗急性胆囊炎的药物中的应用。本发明解决的技术方案如下(1) 一种头孢丙烯脂质体，其特征在于，所述的头孢丙烯脂质体是由头孢丙烯、氢 化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇组成，其中头孢丙烯氢化大豆卵磷脂氢化蛋 黄卵磷脂胆固醇的重量比为1 1.25 5 1.25 5 2. 5 10。所述的头孢丙烯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物以及 多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、混合消旋体或光学异构体存在。中国专利 CN101225088A、CN1694888A、CN101024649A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。(2)如权利要求(1)所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙烯氢化大 豆卵磷脂氢化蛋黄卵磷脂胆固醇的重量比为1 2.5 5 2.5 5 5 10。(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙 烯氢化大豆卵磷脂氢化蛋黄卵磷脂胆固醇的重量比为1 2.9 2.9 5.8。(4) 一种制备权利要求(1)至(3)任一项所述的头孢丙烯脂质体的方法，其特征在 于，所述的制备方法包括(A)按处方量将氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于适量有机溶剂中， 混合均勻，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；(B)称取处方量的头孢丙烯，加适量pH值为6. 0 8. 0的缓冲液使溶解；(C)往干燥后的磷脂膜中加入上述缓冲液和适量用同样缓冲液溶解的、浓度为 0. 78mg/ml的聚维酮K3tl溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速均质乳化，制得脂质体混 悬液；(D)将脂质体混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得头孢丙烯脂质体。上述头孢丙烯脂质体在制备过程所加入的有机溶剂，选自无水乙醇、甲醇、叔丁 醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种；优选为无水乙醇、异丙醇 或叔丁醇；最优选为无水乙醇。所用的有机溶剂的量为头孢丙烯量的1 50倍；优选为 5 30倍。上述头孢丙烯溶解所用到的缓冲液，选自磷酸盐缓冲液、枸椽酸盐缓冲液、碳酸盐 缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的一种或多种，缓冲液 的PH值为6. 0 8. 0，优选为6. 5 7. 5。
上述制备方法中，聚维酮K3tl溶液的浓度为0. 5mg/ml 1. 5mg/ml，优选为0. 78mg/ ml ο(5)如权利要求(4)所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。(6) 一种头孢丙烯片剂，其特征在于，由权利要求(1)至(5)任一项所述的头孢丙 烯脂质体以及药学上可接受的载体组成。其中所述的头孢丙烯脂质体的剂量按头孢丙烯计算为50. OOmg 500. OOmg，优选 为 75. OOmg 300. OOmg0其中所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题 组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的 物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合 物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。药学上可接受 的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。(7)如权利要求(6)所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载 体选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、芳香剂、着色剂或溶解度促进剂。合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、甘露醇、乳糖、 糖类、糖衍生物、补钙剂或它们的组合；补钙剂选自碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸苹果 酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、乳酸钙或醋酸钙；合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维 素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、干淀粉或它们的组合；合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、 淀粉或它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30 ；合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石或它们的组 合；合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石或它们的组 合；合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或它们 的组合；合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合， 其中水质香精选自草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬 香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或它们的组合；合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜 菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或它们的组合；合适的溶出度促进剂或溶解度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫 酸钠、聚山梨酯80或它们的组合；合适的溶剂或湿润剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇 水溶液；乙醇水溶液优选为30% 90%的乙醇水溶液。(8)如权利要求(6)所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的头孢丙烯片剂包括 如下重量比的组分头孢丙烯稀释剂崩解剂粘合剂润滑剂助流剂矫味剂芳
6香剂着色剂溶解度促进剂=1 0. 1 30 0. 01 10 0. 01 5 0 5 0 5 0 20 0 1 0 1 0 10。(9) 一种制备权利要求(6)至(8)任一项所述的头孢丙烯片剂的方法，其特征在 于，所述的制备方法包括(A)按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎，过筛；(B)按处方量将各种药学上可接受的载体分别进行过筛粉碎，备用；(C)取处方量的粘合剂溶于水或乙醇-水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作为 粘合剂用；(D)将已过筛的头孢丙烯脂质体和稀释剂加入上述粘合溶液中制软材，过筛制粒， 烘干，整粒，制得头孢丙烯脂质体颗粒I，备用；(E)将头孢丙烯脂质体颗粒I和已过筛的崩解剂、润滑剂、助流剂在三向运动混合 机中按等量递加法混合均勻，制得头孢丙烯脂质体颗粒II，备用；(F)测定头孢丙烯脂质体颗粒II中的主药含量，计算片重；(G)使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒II压制成片剂。其中所述的乙醇-水溶液为30% 90%的乙醇-水溶液，优选为30% 50%的 乙醇_水溶液(10)权利要求⑴至(3)任一项所述的头孢丙烯脂质体或权利要求(6)至⑶任 一项所述的头孢丙烯片剂在制备用于治疗急性胆囊炎的药物中的应用。本发明的包含头孢丙烯脂质体的片剂不仅符合中国药典要求，而且具有比普通头 孢丙烯药物组合物溶出度更高、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。由于对本发 明所述的头孢丙烯采用脂质体的形式，以及对制备工艺的研究控制，实现了药物的靶向传 递，能够使药物快速、准确地到达胃肠道粘膜细胞，从而发挥疗效，提高了生物利用度，给临 床用药带来了方便。同现有技术相比，本发明提供的头孢丙烯脂质体片剂，具有以下预料不到的技术 效果(1)本发明的头孢丙烯脂质体，包封率较高，其包封率超过80% ；(2)本发明的头孢丙烯脂质体较稳定，渗漏率较低，同时具有抗氧作用；(3)本发明的包含头孢丙烯脂质体的片剂，不仅稳定性和生物利用度远远高于现 有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便；(4)本发明的包含头孢丙烯脂质体的片剂避免了释药过程中的峰谷现象，具有缓 释长久的作用，可以更充分的发挥药效作用，而且毒副作用小；(5)本发明所述的头孢丙烯脂质体内部加有溶出度或溶解度促进剂比如聚维酮 K3tl，外部亦加有溶出度或溶解度促进剂比如聚维酮K3tl或交联聚维酮，生物利用度进一步得 到提高；(6)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和 普遍适用的、低成本的工业化制备方法。将本发明提供的包含头孢丙烯脂质体的片剂进行稳定性试验考察在高温为 600C、高湿度(相对湿度90 % 士 5 % )、光照4500LX条件下分别放置10天，各项检测指标均 无明显变化；在温度为40°C、相对湿度75%士 5%条件下进行加速试验6个月，各项检测指标均没有明显变化；在温度为25°C、相对湿度为60%士 10%条件下进行长期试验12个月， 各项检测指标均没有明显变化。本发明提供的包含头孢丙烯脂质体的片剂，进行急性毒性试验和异常毒性试验检 查，结果均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式下面结合实施例详细说明本发明。实施例1 头孢丙烯脂质体的制备
权利要求
一种头孢丙烯脂质体，其特征在于，所述的头孢丙烯脂质体是由头孢丙烯、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇组成，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶1.25～5∶1.25～5∶2.5～10。
2.如权利要求1所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙烯氢化大豆卵磷 脂氢化蛋黄卵磷脂胆固醇的重量比为1 2.5 5 2.5 5 5 10。
3.如权利要求1、2任一项所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙烯氢化 大豆卵磷脂氢化蛋黄卵磷脂胆固醇的重量比为1 2.9 2.9 5.8。
4.一种制备权利要求1至3任一项所述的头孢丙烯脂质体的方法，其特征在于，所述的 制备方法包括(A)按处方量将氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于适量有机溶剂中，混合 均勻，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；(B)称取处方量的头孢丙烯，加适量pH值为6.0 8. 0的缓冲液使溶解；(C)往干燥后的磷脂膜中加入上述缓冲液和适量用同样缓冲液溶解的、浓度为 0. 78mg/ml的聚维酮K3(l溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速均质乳化，制得脂质体混 悬液；(D)将脂质体混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得头孢丙烯脂质体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
6.一种头孢丙烯片剂，其特征在于，由权利要求1至5任一项所述的头孢丙烯脂质体以 及药学上可接受的载体组成。
7.如权利要求6所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载体选自 稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、芳香剂、着色剂或溶解度促进剂。
8.如权利要求6所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的头孢丙烯片剂包括如下重 量比的组分头孢丙烯稀释剂崩解剂粘合剂润滑剂助流剂矫味剂芳香剂 着色剂溶解度促进剂=1 0.1 30 0.01 10 0.01 5 0 5 0 5 0 20 0 1 0 1 0 10。
9.一种制备权利要求6至8任一项所述的头孢丙烯片剂的方法，其特征在于，所述的制 备方法包括(A)按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎，过筛；(B)按处方量将各种药学上可接受的载体分别进行过筛粉碎，备用；(C)取处方量的粘合剂溶于水或乙醇-水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作为粘合 剂用；(D)将已过筛的头孢丙烯脂质体和稀释剂加入上述粘合溶液中制软材，过筛制粒，烘 干，整粒，制得头孢丙烯脂质体颗粒I，备用；(E)将头孢丙烯脂质体颗粒I和已过筛的崩解剂、润滑剂、助流剂在三向运动混合机中 按等量递加法混合均勻，制得头孢丙烯脂质体颗粒II，备用；(F)测定头孢丙烯脂质体颗粒II中的主药含量，计算片重；(G)使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒II压制成片剂。
10.权利要求1至3任一项所述的头孢丙烯脂质体或权利要求6至8任一项所述的头 孢丙烯片剂在制备用于治疗急性胆囊炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种头孢丙烯脂质体、其制备方法以及含有它的片剂，所述的头孢丙烯脂质体由头孢丙烯、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇组成，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶1.25～5∶1.25～5∶2.5～10。所述的头孢丙烯片剂不仅符合中国药典要求，而且具有比普通头孢丙烯药物组合物溶出度更高、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。
文档编号A61K31/545GK101953787SQ20101020200
公开日2011年1月26日 申请日期2010年6月17日 优先权日2010年6月17日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕