专利名称：含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种透皮贴剂领域，具体涉及一种含有a-细辛醚的热熔压敏胶透皮 贴剂及其制备方法。
背景技术：
a -细辛醚又名a -细辛脑或细辛脑，化学名为2，4，5_三甲氧基-苯丙烯，是
天南星科植物石菖蒲中的主要有效成分之一，具有如下结构通式 自20世纪60年代起，国内外对a-细辛醚进行了广泛的研究，已证实其有很强的 药理活性，具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉及抗惊厥作用，且对人癌细胞有抗癌活性；对肺 炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度的抑制作用。a -细辛醚主要用 于支气管哮喘、慢性支气炎、肺炎和慢性阻塞性肺病伴肺部感染及其它呼吸道疾病的治疗。a -细辛醚口服吸收迅速，15分钟即达到最高血药浓度，并迅速分布于肝、肾、胆 汁及心、脑、肺、脾等脏器。其与血浆蛋白的结合率为61%，其中肝、肾浓度接近于血浆浓度， 其余依次递减，部分由胆汁排泄后，仍经肠肝再吸收，最后主要随小便排出，小部分被肝脏 代谢，主要代谢产物为2，4，5-三甲氧丙烯酸(即肉桂酸)。a -细辛醚的半衰期为3小时 4小时，口服生物利用度极低，仅为5%。目前国 内市场上的产品有片剂、胶囊和注射液。由于a-细辛醚是脂溶性强的化合物，水中溶解度 小，口服生物利用度极低，更适合于制成经皮给药制剂。经皮给药制剂是指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现 疾病治疗或预防的一类制剂。经皮给药制剂相比较于其他剂型具有独特的优点(1)经皮 给药可避免口服给药可能发生的肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，使药物的吸收不 受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异；(2) —次给药可以长时间使药物以恒定的速率 进入体内，减少给药次数；(3)可以按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的血药浓度， 避免血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用；(4)使用方便，可以随时中断给药，病人顺应性 良好。作为经皮给药贴剂主要材料的压敏胶，大部分为溶剂型，因而伴随着环境污染和 能耗消耗大等问题。近年来发展起来的乳液型压敏胶由于干燥速度慢、乳化剂迁移等原因 也受到很大的限制。热熔压敏胶(HMPSA)是以热塑性聚合物为主体的压敏胶，常温下为固 体，熔融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能快速粘结。由于其不含有机溶剂，低公害、涂 布速度快，自动化程度高，广泛用于包装、医疗卫生等方面。
发明内容
本发明提供了一种质量稳定、刺激性小且载药量高的含有a -细辛醚的热熔压敏 胶透皮贴剂。一种含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，包括背衬层、贮库层和防粘层，所述 的贮库层由如下重量百分比的原料制成a-细辛醚 20%热熔压敏胶70% 98%透皮促进剂 10%。作为优选所述的贮库层由如下重量百分比的原料制成a-细辛醚8% 13%热熔压敏胶83% 88%透皮促进剂3. 5% 4.5%。所述的热熔压敏胶是指以热塑弹性体等聚合物为主要功能材料的胶粘剂，兼有热 熔和压敏的双重特性，能够在熔融状态下涂布，冷却硬化后具有压敏特性，其一般组成为热 塑弹性体、增粘剂、增塑剂、填充剂和抗氧剂。本发明优选熔点为50°C 250°C的热熔压敏 胶，进一步优选由包括如下重量份的原料制成的热熔压敏胶热塑弹性体100份
增粘剂80 160份
增塑剂40 ‘ 80份
填充剂0 ^ 40份
抗氧剂0 一 10 份。所述的热塑弹性体可选用本领域常用的热塑弹性体，如可选用苯乙烯_异戊二 烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)或其他药用 热塑弹性体中的一种或多种。SIS的模量低、粘度和熔融粘度小，具有很好的加工性能；由 于SIS中间嵌段聚异戊二烯结构上具有甲基侧链的特性，使它具有很好的内聚力和优良的 粘着性能以及与其他添加物良好的相容性。因此进一步优选SIS。所述的增粘剂可选用本领域常用的增粘剂，如可选用萜烯树脂、石油树脂、氢化松 香或其他药用增粘剂等中的一种或多种。石油树脂具有酸值低、粘合性好、耐水和耐化学品 等特点，因此优选石油树脂。所述的增塑剂可选用本领域常用的增塑剂，如可选用液体石蜡、邻苯二甲酸二丁酯、白 油或其他药用增塑剂等中的一种或多种。液体石蜡是性能优良的增塑剂，因此优选液体石蜡。所述的填充剂可选用本领域常用的填充剂，如可选用钛白粉或其他药用填充剂等 中的一种或多种。钛白粉性质稳定，消色力强，光泽度大，故优选钛白粉。所述抗氧剂可选用本领域常用的抗氧剂，如可选用N，N- 二丁基氨基二硫代甲酸 锌、没食子酸丙酯、2，6_ 二叔丁基对甲酚或其他药用抗氧剂等中的一种或多种。N，N-二丁 基氨基二硫代甲酸锌防老化效果好，故优选N，N- 二丁基氨基二硫代甲酸锌。所述的热熔压敏胶的制备方法，包括步骤将用于制备热熔压敏胶的各原料混合， 氮气保护下加热至160 180°C，搅拌均勻，冷却即得热熔压敏胶。
所述的透皮促进剂选自肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、油酸、氮酮或其他药剂学可接受 的透皮促进剂等中的一种或多种。所述的背衬层用于覆盖和保护含药物的贮库层，选用本领域常用的柔韧性好、不 透性的材料即可，如含铝聚乙烯复合膜、无纺布或其他药剂学可接受的背衬材料等。所述的防粘层可选用本领域常用的防粘保护膜，用于覆盖和保护含药物的贮库 层，同时便于使用前撕去，如硅化处理的聚酯膜、硅化纸或其他药剂学可接受的防粘材料等。所述的热熔压敏胶透皮贴剂的制备方法，包括下列步骤(1)将热熔压敏胶在氮气保护下加热至熔融，将a -细辛醚和透皮促进剂分散于 熔融的热熔压敏胶中，混合均勻，制成含药的压敏胶；(2)在保温条件下将含药的压敏胶涂布于防粘层或背衬层上，冷却后在含药的压 敏胶上覆盖背衬层或防粘层，制成含有a-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。所述的保温条件是指通过保温装置或保温容器使含药的压敏胶保持熔融状态，以 便于将含药的压敏胶进行涂布。所述的含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂可根据需要冲切成合适的大小。本发明所用的压敏胶为热熔压敏胶，与现有技术相比，具有如下优点不含有机溶 剂，低公害，刺激性小，涂布速度快且能涂布较厚的胶层，载药量高，冲切时也不会带丝，自 动化程度高，产品成本低，适于工业化生产。
图1为含有a-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的结构示意图，其中，1为背衬层，2 为贮库层，3为防粘层；图2为实施例5中含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的体外透皮试验累积透 过量-时间曲线；图3为实施例6中含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的体外透皮试验累积透 过量-时间曲线；图4为a -细辛醚口服给药后家兔的药时曲线；图5为实施例5中含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂给药后家兔的药时曲 线。
具体实施例方式参见图1，本发明含有a-细辛醚的透皮贴剂包括背衬层1、贮库层2及防粘层3， 贮库层2涂布于防粘层3上，背衬层1覆盖在贮库层2的另一侧。实施例1热熔压敏胶的制备取苯乙烯-异戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS_1161)100g，加氢石 油树脂(兰州汇丰石化优先公司，l#)140g，液体石蜡50g，N, N-二丁基氨基二硫代甲酸锌 2g。将上述材料混合后，氮气保护下加热至160°C 180°C，搅拌2h，冷却即得。经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为80°C。
实施例2热熔压敏胶的制备取苯乙烯-异戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS_1161)100g，加氢石 油树脂(兰州汇丰石化优先公司，l#)80g，邻苯二甲酸二丁酯40g，没食子酸丙酯2g。将上 述材料混合后，氮气保护下加热至160°C 180°C，搅拌2h，冷却即得。经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为126°C。实施例3热熔压敏胶的制备取苯乙烯-异戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS_1161)100g，加氢石 油树脂(兰州汇丰石化优先公司，l#)160g，液体石蜡80g，2，6-二叔丁基对甲酚2g。将上述 材料混合后，氮气保护下加热至160°C 180°C，搅拌2h，冷却即得。经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为72°C。实施例4热熔压敏胶的制备取苯乙烯-异戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS_1161)100g，加氢石 油树脂(兰州汇丰石化优先公司，l#)160g，液体石蜡80g，没食子酸丙酯2g。将上述材料混 合后，氮气保护下加热至160°C 180°C，搅拌2h，冷却即得。经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为76°C。实施例5透皮贴剂的制备含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的处方a -细辛醚15g，薄荷醇4g，油酸 lg，实施例1的热熔压敏胶100g。制备方法将热熔压敏胶在氮气保护下加热至熔融，加入a -细辛醚、薄荷醇和油 酸，混合均勻，涂布于防粘层(耐高温离型纸)上，涂布量为12mg/cm2，冷却后覆盖上背衬层 (无纺布)，冲切成面积为60cm2的含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。实施例6透皮贴剂的制备含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的处方a -细辛醚10g，肉豆蔻酸异丙酯 4g，实施例1的热熔压敏胶100g。制备方法将热熔压敏胶在氮气保护下加热至熔融，加入a -细辛醚、薄荷醇和油 酸，混合均勻，涂布于防粘层(耐高温离型纸)上，涂布量为12mg/cm2，冷却后覆盖上背衬层 (无纺布)，冲切成面积为60cm2的含有a -细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。实施例7体外透皮试验1、皮肤的处理乳猪离体皮肤将9-10日龄的乳猪处死，剥离皮肤，用植皮刀制备成均一厚 度，-80°C冷藏备用。使用前先解冻，生理盐水洗净。2、透皮试验采用直立式扩散池进行透皮试验。透皮面积为2. 83cm2,接收池体积为6. 8mL,水浴温度为37°C，搅拌速度为250r/min，接收液为分子量为400的聚乙二醇(PEG400)的体积 百分浓度为20%的PEG400-生理盐水溶液。将实施例5或6制备的透皮贴剂粘贴于皮肤表 面，固定于接收池上，加满接收液，定时取样l.OmL，并补充等量同温的新鲜接收液。样品使 用高效液相测定浓度，高效液相条件如下仪器Agilent 1100高效液相色谱仪(Agilent公司，美国)色谱柱Z0RBAXEclipse XDB-C18 色谱柱(4. 6mmX 150mm, 5 u m)流动相甲醇水(70 30，体积比)流速1. 0ml mirT1柱温40°C检测波长紫外检测器257nm进样体积20 ii L，外标法定量。结果见图2、图3。实施例8药物动力学试验家兔6只，随机分成两组。口服给药组，将a -细辛醚对照品180mg配制成1 %的 CMC-Na 混悬液，灌胃给药。给药后分别在 5min、10min、30min、45min、lh、l. 5h、2h、4h、6h、 8h、12h从耳缘静脉取血。经皮给药组，将家兔背部去毛处理后的皮肤上贴上两块面积各为 60cm2的实施例5的贴剂(共含a-细辛醚180mg)。在给药后lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h、 16h、20h、24h从耳缘静脉取血。血样用肝素抗凝，离心5min(6000r/min)，分离血浆。甲醇 沉淀蛋白后高效液相法测定，高效液相条件如下仪器Agilent 1100高效液相色谱仪(Agilent公司，美国)色谱柱Z0RBAXEclipse XDB-C18 色谱柱(4. 6mmX 250mm, 5 u m)流动相甲醇水(75 : 25)流速1. OmL min-1柱温25°C检测波长荧光检测器，激发波长265nm，发射波长365nm进样体积20 ii L，外标法定量。家兔口服给药后与经皮肤给药后的血药浓度_时间曲线分别见图3和图4，使用 Thermo Kinetica 4. 4. 1软件按照非房室模型血管外给药方式计算相关药物动力学参数， 见表1。表1药物动力学参数 注C_峰浓度，T_达峰时间，AUC药时曲线下面积，F相对生物利用度与口服给药相比，以本发明的贴剂进行经皮给药延迟了 T_(P <0.1),明显提高 了 AUC(P < 0. 05)，相对生物利用度F达1494%。这说明本发明贴剂与口服给药相比，显著 提高了生物利用度，且血药浓度更加平稳。
权利要求
一种含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，包括背衬层、贮库层和防粘层，其特征在于，所述的贮库层由如下重量百分比的原料制成α-细辛醚1％～20％热熔压敏胶 70％～98％透皮促进剂 1％～10％。
2.根据权利要求1所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 贮库层由如下重量百分比的原料制成α-细辛醚8% 13%热熔压敏胶83% 88%透皮促进剂3. 5% 4.5%。
3.根据权利要求1所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 热熔压敏胶的熔点为50°C 250°C。
4.根据权利要求1所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 热熔压敏胶由包括如下重量份的原料制成热塑弹性体100份增粘剂80 160份增塑剂40 80份填充剂0 40份抗氧剂0 10份。
5.根据权利要求4所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 热塑弹性体选自苯乙烯_异戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物、苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯三嵌 段共聚物或其他药用热塑弹性体中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 增粘剂选自萜烯树脂、石油树脂、氢化松香或其他药用增粘剂中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 增塑剂选自液体石蜡、邻苯二甲酸二丁酯、白油或其他药用增塑剂中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 填充剂选自钛白粉或其他药用填充剂中的一种或多种；或者，所述抗氧剂选自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、没食子酸丙酯、2，6_ 二叔丁基 对甲酚或其他药用抗氧剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，其特征在于，所述的 透皮促进剂选自肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、油酸、氮酮或其他药用透皮促进剂中的一种或多 种。
10.根据权利要求1 9任一项所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的制备 方法，其特征在于，包括下列步骤(1)将热熔压敏胶在氮气保护下加热至熔融，将α-细辛醚和透皮促进剂分散于熔融 的热熔压敏胶中，混合均勻，制成含药的压敏胶；(2)在保温条件下将含药的压敏胶涂布于防粘层或背衬层上，冷却后在含药的压敏胶 上覆盖背衬层或防粘层，制成含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。
全文摘要
本发明公开了一种含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，包括背衬层、贮库层和防粘层，所述的贮库层由如下重量百分比的原料制成α-细辛醚1％～20％，热熔压敏胶70％～98％和透皮促进剂1％～10％。该透皮贴剂采用兼有热熔和压敏双重特性的热熔压敏胶作为基体材料，具有不含有机溶剂、低公害的优点，其制备时具有涂布速度快、自动化程度高的优点。
文档编号A61K9/70GK101849927SQ20101020235
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月13日 优先权日2010年6月13日
发明者梁文权 申请人:浙江大学