一种¹⁸F标记纳米粒子的制备方法及其应用的制作方法

专利名称：一种¹⁸F标记纳米粒子的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于18F标记技术领域，更具体地，本发明涉及一种18F阴离子与阳离子之间 强作用力标记纳米粒子的方法及利用该方法制备的可用于正电子断层扫描显像的18F标记 纳米造影剂，与已知的18F有机化学反应标记方法相比，该方法简单、快速、标记效率高，其 制备的18F标记纳米造影剂具有在一个粒子上标记多个18F,并实现先连接蛋白质和核酸、后 标记18F的优异效果。
背景技术：
超灵敏的分子影像技术在确定生物医学研究和 临床诊断相关的微量分子事件方 面正发挥着越来越重要的作用。正电子发射断层扫描(PET)技术具有最高的活体成像灵敏 度，已经用于临床诊断。在众多的正电子核素中，18F的半衰期约为llOmin，非常适合于临床 诊断。目前，18F-FDG已经广泛地应用于临床诊断如肿瘤筛查和术后评估。在众多的18F标记方法中，都是以共价键的形式将18F连接探针分子上，该方法是 基于有机化学反应，目前制备18F探针的反应条件苛刻(如加热条件下进行、存在有机溶剂 等)；通常需多步反应，采用HPLC进行产物的分离和纯化，反应总产率很低；反应时间相对 较长，18F的利用率较低。例如，在标记多肽和蛋白质常用中间体N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟 苯甲酸酯的总反应时间约为120min。因此发展快速、高效的18F标记方法具有重要意义。

发明内容
本发明的目的在于提出一种快速、简便、高效的18F标记方法，该方法制备的探针 可用于正电子发射断层扫描(PET)显像。具体地，本发明利用18F阴离子与阳离子之间的强 作用力而将18F结合到纳米材料的表面，制备出18F标记的纳米材料，用于正电子发射断层扫 描显像。该方法具有简单、快速、高效和低成本的优点。本发明的目的是提供了正电子断层扫描显像的18F阴离子标记含有阳离子纳米材 料的方法，它可以用于制备18F标记纳米造影剂，可用于正电子发射断层扫描(PET)显像。本发明的18F标记方法是基于阴阳离子强相互作用将18F核素连接到纳米造影剂 上，其中=18F核素的阴阳离子强相互作用包括第一主族(Li，Na, K)、第二主族元素(包括 Ca，Mg，Ba)、第三主族元素(包括B, Al)、第一副族元素(包括Sc，Y，La，Ce，Pr，Nd Sm, Eu， Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm, Yb，Lu)、第二副族元素(包括Ti，Zr，Hf)与18F核素的作用，优选第 二主族元素、第一副族元素、第二副族元素，最优选第一副族元素；探针是指含有上述这些元素的金属配合物和纳米材料；纳米材料为尺寸在I-IOOOnm且含有上述元素的颗粒，含有上述元素的颗粒可以 为氟化物颗粒、氧化物、复合氧化物、氢氧化物颗粒、硫化物、碳酸化合物颗粒、磷酸化合物 颗粒、钛酸化合物颗粒、硼酸化合物颗粒，钒酸化合物，钨酸化合物，或者是复合阳离子化合 物、复合阴离子化合物。其中，氟化物至少包括第一主族如LiF，NaF, KF ；第二主族如CaF2, MgF2, BaF2 ；第三主族如 BF3, AlF3,第一副族ScF3，YF3, LaF3, CeF3, CeF4, PrF3, NdF3, SmF3, EuF3, GdF3, TbF3, DyF3, HoF3, ErF3, TmF3, YbF3, LuF3 ；第二副族如 TiF4, ZrF4, HfF4 ；氧化物至少包括第三主族如Al2O3 ；第一副族如Sc2O3, La2O3, CeO2, Pr2O3, Nd2O3, Sm2O3, Eu2O3, Gd2O3, Tb2O3, Dy2O3, Ho2O3, Er2O3, Tm2O3, Yb2O3, Lu2O3 ；第二副族如 TiO2, ZrO2, HfO2 ；复合氧化物至少包括Sr2Ce04，Gd2Ti2O7,Sm2Sn(2_x)B' x07，Ce2Sn(2_x)B' x07，(B，= Fe，Co，Ni ;x = O 1. 0)，Dy(1_x)SrxCoO(3_y)，(Y0.97Eu0.03) 203 ；氢氧化物至少包括第二主族如Ca(OH)2, Mg(OH)2, Ba(OH)2 ；第一副族Sc (OH)3, Y (OH) 3，La (OH) 3，Ce (OH) 3，Ce (OH) 4，Pr (OH) 3，Nd (OH) 3，Sm (OH) 3，Eu (OH) 3，Gd (OH) 3，Tb (OH) 3， Dy (OH) 3，Ho (OH) 3，Er (OH) 3，Tm (OH) 3，Yb (OH) 3，Lu (OH) 3 ；第二副族如 Ti (OH) 4，Zr (OH) 4， Hf(OH)4 ；硫化物至少包括第二主族如CaS，MgS, BaS ；碳酸化合物至少包括第二主族如CaCO3, MgCO3, BaCO3 ；第一副族如Sc2 (CO3) 3， Y2(CO3)3, La2(CO3)3, Ce2(CO3)3, Pr2(CO3)3, Nd2(CO3)3, Sm2(CO3)3, Eu2(CO3)3, Gd2(CO3)3, Tb2 (CO3) 3，Dy2 (CO3) 3，Ho2 (CO3) 3，Er2 (CO3) 3，Tm2 (CO3) 3，Yb2 (CO3) 3，Lu2 (CO3) 3 ；第二畐U 族如 Ti(CO3)2, Zr (CO3)2, Hf (CO3) 2 ；磷酸化合物至少包括第二主族如Ca3(PO4)2, Mg3(PO4)2, Ba3(PO4)2 ；第一副族如 ScPO4, YPO4, LaPO4, CePO4, PrPO4, NdPO4, SmPO4, EuPO4, GdPO4, TbPO4, DyPO4, HoPO4, ErPO4, TmPO4, YbPO4, LuPO4 ；第二副族如 Ti3 (PO4) 4，Zr3 (PO4)4, Hf3 (PO4)4 ；钛酸化合物至少包括第二主族如CaTiO3, MgTiO3, BaTiO3 ；第一副族:如 Sc2 (TiO3) 3 La2(TiO3)3, Ce2(TiO3)3, Pr2(TiO3)3, Nd2(TiO3)3, Sm2(TiO3)3, Eu2(TiO3)3, Gd2(TiO3)3, Tb2(TiO3)3, Dy2(TiO3)3, Ho2(TiO3)3, Er2(TiO3)3, Tm2(TiO3)3, Yb2(TiO3)3, Lu2 (TiO3)3 ；第二副族如 ZrTiO3, HfTiO3 ；硼酸化合物至少包括第二主族如Ca3 (BO3)2，Mg3 (BO3)2，Ba3(BO3)2 ；第一主族如 LaBO3, CeBO3, PrBO3, NdBO3, SmBO3, EuBO3, GdBO3, TbBO3, DyBO3, HoBO3, ErBO3, TmBO3, YbBO3, LuBO3 ；第二副族如 Ti (BO3)2，Zr (BO3)2，Hf(BO3)2 ；钒酸化合物至少包括第二主族如Ca3(VO4)2, Mg3(VO4)2, Ba3(VO4)2，第一副族 ScVO4, YVO4, LaVO4, CeVO4, PrVO4, NdVO4, SmVO4, EuVO4, GdVO4, TbVO4, DyVO4, HoVO4, ErVO4, TmVO4, YbVO4, LuVO4 ；第二副族如 Ti3 (VO4)4，Zr3 (VO4)4，Hf3 (VO4)4 ；钨酸化合物至少包括第二主族如CaWO4, MgffO4, BaffO4 ；第一副族如La6W2O15, Ce2WO6, Pr2 (WO4)3, Nd2WO6, Sm2WO6, Eu2 (WO4)3, Gd2WO6, Tb2 (WO4)3, Dy2WO6, Ho2(WO4)3, Er2WO6, Tm2 (WO4) 3，Yb2WO6, Lu2 (WO4) 3 ；第二副族如 Ti3 (WO4)4, Zr3 (WO4)4, Hf3 (WO4) 4 ；复合阳离子化合物至少包括第一副族Li盐如LiScF4, LiLaF4, LiCeF4, LiPrF4, LiNdF4, LiSmF4, LiEuF4, LiGdF4, LiTbF4, LiDyF4, LiHoF4, LiErF4, LiTmF4, LiYbF4, LiLuF4 ；第 一副族 Na 盐如 NaScF4, NaLaF4, NaCeF4, NaPrF4, NaNdF4, NaSmF4, NaEuF4, NaGdF4, NaTbF4, NaDyF4, NaHoF4, NaErF4, NaTmF4, NaYbF4, NaLuF4 ；第一副族 K 盐如 KScF4, KLaF4, KCeF4, KPrF4, KNdF4, KSmF4, KEuF4, KGdF4, KTbF4, KDyF4, KHoF4, KErF4, KTmF4, KYbF4, KLuF4 ；第一副族 NH4 盐NH4ScF4, NH4LaF4, NH4CeF4, NH4PrF4, NH4NdF4, NH4SmF4, NH4EuF4, NH4GdF4, NH4TbF4, NH4DyF4, NH4HoF4, NH4ErF4, NH4TmF4, NH4YbF4, NH4LuF4 ；
复合阴离子化合物至少包括第一副族OF盐如ScOF, YOF, LaOF, CeOF, PrOF, NdOF, SmOF, EuOF, GdOF, TbOF, DyOF, HoOF, ErOF, TmOF, YbOF, LuOF ；第一畐O族(OH)CO3 盐， Sc (OH) CO3, Y (OH) CO3, La (OH) CO3, Ce (OH) CO3, Pr (OH) CO3, Nd (OH) CO3, Sm (OH) CO3, Eu (OH) CO3, Gd (OH) CO3, Tb (OH) CO3, Dy (OH) CO3, Ho (OH) CO3, Er (OH) CO3, Tm (OH) CO3, Yb (OH) CO3, Lu (OH) CO3 ；本发明的上述这些元素的金属配合物和纳米材料的制备过程如下在一定温度 下，将含有上述元素的纳米材料与18F核素溶液混勻0 2小时，即制备出18F标记的纳米材 料，所述一定温度为常温至不破坏纳米材料理化性状的最高温度。按照上述方法制备得到的目的材料无需纯化，或者可用本领域常规的分离和纯化方法(如离心等)得到纯品。按照本发明的方法合成的18F标记的纳米材料具有很好的正电子显像功能，可用 于活体显像。为了研究几种纳米粒子的18F标记能力，水溶性Lu2O3纳米粒子、表面为壬二酸的 NaLuF4纳米晶及表面为壬二酸的掺杂了 20mol% Yb3+和2mol% Er2+的NaLuF4纳米晶(即 UCNPs，粒径 14nm)分别与18F_混合，室温放置lOmin。取18F_和UCNPs混合溶液点样到TLC 条(聚酰胺薄膜)上，生理盐水展开，经过放射自显影(如图1)可见18Γ和UCNPs混合物 在点样原点有很强的放射性信号，而游离的18Γ的放射性信号位于溶剂前沿。由于UCNPs不 随展开剂向前运动而停留在点样原点，所以这一现象说明18Γ和UCNPs混合溶液中的大多 数18Γ已经被结合到UCNPs上。用离心和反复洗涤的方法将游离的18Γ和纳米粒子分离之 后，Lu2O3^ NaLuF4及UCNP纳米粒子表现出强烈的放射性信号，可以用放射性同位素成像方 法直接显像(图2)。分别测量固体(纳米粒子)和液体的放射性强度可知分别有45. 3%, 89. 8%禾口 89. 4%的18Γ结合至Ij Lu2O3、NaLuF4及UCNP纳米粒子上(图2)。对照实验中，其他几种材料如SiO2、介孔SiO2纳米囊泡、ZnO, ZrO2纳米粒子及活 性炭经过相同条件18F_处理后放射性强度都很低(图2)。特别值得注意的是，具有高吸附 能力的介孔SiO2纳米囊泡(孔容为0. 9cm3/g,比表面积为300m2/g)和活性炭的18F标记率 分别为2. 05%和5. 23%，说明物理吸附对提高纳米材料的18F标记率没有明显作用。此外， SiO2包覆的UCNPs的18F标记率也很低，说明18Γ和UCNPs表面Lu3+的直接作用对18F_结合 非常关键。因此，18F-是通过18F_和Lu3+的特异性的无机化学反应而被快速有效地偶联到材 料表面上。


图1. 18F-标记表面为壬二酸的掺杂了 20mol % Yb3+和2mol % Er2+的NaLuF4纳米 晶的放射性自显影；图2.几种纳米材料(各5mg)分别和18F_ ( 11. IMBq, 1. 75X 10_10mol)在蒸馏水 中混合，室温放置lOmin，离心，水洗三次后所得固体放射性核素成像；图3. 18F-标记NaGdF4纳米材料用于正电子发射断层扫描显像；图4. 18F-标记Gd(OH)3纳米材料用于正电子发射断层扫描显像；图5. 18F-标记NaLuF4纳米材料用于正电子发射断层扫描显像；图6. 18F-标记LaF3纳米材料用于正电子发射断层扫描显像。
具体实施例方式下面给出了本发明化合物的具体实施例，它们用实例详细说明本发明，但对本发 明不构成任何限制。本实施例中所用的原料均为已知物质，可以有商业途径获得，或者可按 照本领域已知方法制备。实施例1 :18F-标记CaF2纳米材料的合成5mg的颗粒层次约为IOOnm的CaF2纳米材料加入到500 μ L 18F_溶液( 1. OmCi)， 振荡Imin后，14，000转/min转速度离心，吸出上清液。标记率=固体/(固体+液 体)*100%。再向固体加入ImL蒸馏水，振荡Imin后离心 ，14，000转/min转速度离心，吸出上 清液；用活度计分别测固体和液体部分的放射性强度。纯度=固体/(固体+液体)*100%。样品加入ImL PBS，超声分散，在2h后分别离心，吸出上清液，用活度计分别测固 体和液体部分的放射性强度。2小时稳定性=固体/ (固体+液体)*100%。结果显示标记率为89. 36 %，纯度为90. 0 %，2h稳定性为70. 0 %。实施例2 =18F-标记LiF纳米材料的合成该材料粒径为70nm，标记温度62 °C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为61. 76%，纯度为72. 1 %，2h稳定性为81. 0%。实施例3 =18F-标记AlF3纳米材料的合成该材料粒径为lOnm，标记温度为100°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为78. 76 %，纯度为92.1%，2h稳定性为90. 1 %。实施例4 =18F-标记ScF3纳米材料的合成该材料粒径为50nm，标记温度为45°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为56. 76 %，纯度为77.4%，2h稳定性为31.0%。实施例5 =18F-标记TiF4纳米材料的合成该材料粒径为60nm，标记温度为40 V。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为63. 66 %，纯度为77.6%，2h稳定性为68. O %。
实施例6 =18F-标记Al2O3纳米材料的合成该材料粒径为500nm，标记温度为60°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为63. 43 %，纯度为72.5%，2h稳定性为71.3%。实施例7 =18F-标记Sc2O3纳米材料的合成该材料粒径为700nm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为63. 46 %，纯度为88. 15 %，2h稳定性为84. O %。实施例8 =18F-标记TiO2 Ce纳米材料的合成该材料粒径为900nm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为73. 76%，纯度为62. 4%，2h稳定性为61.1%。实施例9 =18F-标记Sr2CeO4纳米材料的合成 该材料粒径为550nm，标记温度为30°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为53. 76%，纯度为72. l%，2h稳定性为71. 1%。实施例10 =18F-标记Ca (OH) 2纳米材料的合成该材料粒径为950nm，标记温度为40°C。其余标记过程同实施例1。
结果显示标记率为63. 46%，纯度为72. 6%,2h稳定性为41. 0%。实施例11 :18F-标记Gd (OH) 3纳米材料的合成该材料粒径为580nm，标记温度为60°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为63. 56 %，纯度为72.7%，2h稳定性为71.0%。实施例12 =18F-标记Ti (OH) 4纳米材料的合成该材料粒径为540nm，标记温度为90°C。其余标记过程同实施例1。
结果显示标记率为53. 56 %，纯度为72.8%，2h稳定性为66. 5 %。实施例13 =18F-标记LiF纳米材料的合成该材料粒径为150nm，标记温度为90°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为55. 76%，纯度为72. 7%，2h稳定性为61. 7%。实施例14 =18F-标记CaS纳米材料的合成该材料粒径为350nm，标记温度为70°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为66. 76 %，纯度为72.7%，2h稳定性为71.0%。实施例15 =18F-标记CaCO3纳米材料的合成该材料粒径为660nm，标记温度为40°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为53. 56 %，纯度为62.1%，2h稳定性为71.6%。
实施例16 =18F-标记Sc2 (CO3) 3纳米材料的合成该材料粒径为800nm，标记温度为40°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为77.5%，纯度为62.1%，2h稳定性为71.6%。实施例17 =18F-标记Ir (CO3) 2纳米材料的合成该材料粒径为850nm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为63. 76 %，纯度为52.5%，2h稳定性为73.2%。实施例18 =18F-标记Mg3 (PO4) 2纳米材料的合成该材料粒径为760nm，标记温度为90°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为43. 56%，纯度为72. 1 %，2h稳定性为81. 0%。实施例19 =18F-标记YPO4纳米材料的合成该材料粒径为770nm，标记温度为60°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为92. 99%，纯度为98. 19%，2h稳定性为84. 17%。实施例20 =18F-标记Hf3 (PO4) 4纳米材料的合成该材料粒径为460nm，标记温度为70°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为97. 91%，纯度为99. 29%, 2h稳定性为73. 27%。实施例21 =18F-标记CaCO3纳米材料的合成该材料粒径为590nm，标记温度为50°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为75. 91 %，纯度为79. 21 %，2h稳定性为73. 57%。实施例22 =18F-标记BaTiO3纳米材料的合成该材料粒径为790nm，标记温度为100°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为92. 91%，纯度为96. 21%，2h稳定性为75. 57%。实施例23 =18F-标记Sm2 (TiO3) 3纳米材料的合成该材料粒径为540nm，标记温度为90°C。其余标记过程同实施例1。
结果显示标记率为95.91%，纯度为97. 28%, 2h稳定性为77.17%。实施例24 =18F-标记&Ti03纳米材料的合成该材料粒径为380nm，标记温度为80°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为88. 91 %，纯度为93. 28%, 2h稳定性为71.97%。实施例25 =18F-标记Mg3 (BO3) 2纳米材料的合成该材料粒径为260nm，标记温度为30°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为89. 91 %，纯度为95. 98%, 2h稳定性为65. 27%。实施例26 =18F-标记PrBO3纳米材料的合成该材料粒径为290nm，标记温度为70°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为85.91%,纯度为93. 98%, 2h稳定性为71.27%。实施例27 =18F-标记ττ (BO3) 2纳米材料的合成该材料粒径为670nm，标记温度为60°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为86. 91 %，纯度为94. 98%, 2h稳定性为93. 27%。实施例28 =18F-标记Mg3 (VO4) 2纳米材料的合成该材料粒径为920nm，标记温度为50°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为87.91%,纯度为97. 98%,2h稳定性为73. 17%.实施例29 =18F-标记LaVO4纳米材料的合成 该材料粒径为1 lOnm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为83. 21%，纯度为97. 58%，2h稳定性为93. 12%。实施例30 =18F-标记Zr3 (VO4) 4纳米材料的合成该材料粒径为20nm，标记温度为10°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为86. 41%，纯度为92. 58%, 2h稳定性为80. 12%。实施例31 =18F-标记Zr3 (VO4) 4纳米材料的合成该材料粒径为40nm，标记温度为30°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为83. 11%，纯度为92. 32%，2h稳定性为77. 17%。实施例32 =18F-标记BaWO4纳米材料的合成该材料粒径为90nm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为81. 11%，纯度为82. 32%，2h稳定性为81. 17%。实施例33 =18F-标记Nd2WO6纳米材料的合成该材料粒径为160nm，标记温度为90°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为89. 11%，纯度为92. 32%，2h稳定性为77.17%。实施例34 =18F-标记Ti3 (WO4) 4纳米材料的合成该材料粒径为450nm，标记温度为100°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为87. 16%，纯度为90. 12%，2h稳定性为87. 29%。实施例35 =18F-标记LiLaF4纳米材料的合成该材料粒径为230nm，标记温度为50°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为83. 19%，纯度为88. 12%，2h稳定性为80. 27%。实施例36 =18F-标记NaNdF4纳米材料的合成该材料粒径为270nm，标记温度为80°C。其余标记过程同实施例1。
结果显示标记率为85.11%，纯度为97. 62%, 2h稳定性为71.63%。实施例37 =18F-标记KSmF4纳米材料的合成该材料粒径为820nm，标记温度为70°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为97. 11%，纯度为97. 62%, 2h稳定性为72. 54%。实施例38 =18F-标记NH4GdF4纳米材料的合成该材料粒径为770nm，标记温度为30°C。其余标记过程同实施例1。
结果显示标记率为97.51%，纯度为97. 83%, 2h稳定性为74. 83%。实施例39 =18F-标记NaGdF4: Yb，Er纳米材料的合成 该材料粒径为730nm，标记温度为60°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为93. 04%，纯度为89. 55%, 2h稳定性为88. 54%。实施例40 =18F-标记Eu (OH) CO3纳米材料的合成该材料粒径为220nm，标记温度为70°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记率为62.11%，纯度为85.0%，2h稳定性为77. 54 %。实施例41 =18F-标记NaGdF4纳米材料用于正电子发射断层扫描显像该材料粒径为30nm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记 率为89. 36 %，纯度为90.0%, 2h稳定性为87. 27 %。18F-标记样品固体加入0. 25mL生理盐水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即为显 像实验用的放射性纳米材料。尾静脉注射后，microPET成像检测结果显示材料主要分布于 肝脾两组织，与荧光活体成像结果相同，提示标记后的纳米材料可以作为正电子发射断层 扫描显像成像造影剂(图3)。实施例42 =18F-标记Gd(OH)3纳米材料用于正电子发射断层扫描显像该材料粒径为30nm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记 率为86. 04 %，纯度为88. 53%,2h稳定性为76. 04 %。18F_标记样品固体加入0. 25mL生理盐水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即为显 像实验用的放射性纳米材料。体内实验过程同实施例23，micr0PET成像检测结果显示材料 可以作为正电子发射断层扫描显像成像造影剂(图4)。实施例43 =18F-标记NaLuF4纳米材料用于正电子发射断层扫描显像该材料粒径为40nm，标记温度为20°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记 率为93. 04%，纯度为89. 55%，2h稳定性为88. 54%。18F_标记样品固体加入0. 25mL生理盐水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即为显 像实验用的放射性纳米材料。体内实验过程同实施例23，micr0PET成像检测结果显示材料 可以作为正电子发射断层扫描显像成像造影剂(图5)。实施例44 =18F-标记LaF3纳米材料用于正电子发射断层扫描显像该材料粒径为220nm，标记温度为70°C。其余标记过程同实施例1。结果显示标记 率为91. 55%，纯度为88. 15%，2h稳定性为81. 54%。18F_标记样品固体加入0. 25mL生理盐水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即为显 像实验用的放射性纳米材料。体内实验过程同实施例23，micr0PET成像检测结果显示材料 可以作为正电子发射断层扫描显像成像造影剂(图6)。积极效果
本发明的18F_标记正电子发射纳米造影剂是基于18F与纳米材料中含有的某些元 素的强相互作用，这些元素为第二主族元素(包括Ca，Mg，Ba)、第三主族元素(包括B，A1)、 第一副族元素(包括 Sc，Y，La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Tb，Gd，Dy，Ho，Er，Tm，Yb)、第二副族 元素(包括Ti，Zr, Hf)。含有上述这些元素的纳米材料具有高的表面积，容易吸附18Γ并 18F-形成强的相互作用，使18F_快速、高效地结合到纳米材料的表面，从而制备得到18F标记 纳米造影剂。如实施例4给出的18F标记达到93. 04%,制备过程简单，加入18F_后室温摇勻 后即可使用，无需分离，18Γ标记正电子发射造影剂最方便、最省时的制备方法。因此，用此 18F标记方法可生产更丰 富的18F_标记正电子发射造影剂。
权利要求
一种18F标记纳米材料的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤在一定温度下，将含有阳离子元素的纳米材料与18F核素溶液混匀0～2小时，即制备出18F标记的纳米材料，所述所述一定温度为常温至不破坏纳米材料理化性状的最高温度。
2.根据权利要求1所述的18F标记纳米材料的制备方法，其特征在于18F通过阴阳离子 强相互作用连接到纳米材料上。
3.根据权利要求1所述的18F标记纳米材料的制备方法，其特征在于18F核素的阴阳离 子相互作用，阳离子包括第二主族元素，为Ca、Mg、Ba ；第三主族元素，为B、A1 ；第一副族元 素，为 Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu ；第二副族元素，为 Ti、Zr、 Hf的阳离子。
4.根据权利要求3所述的18F标记纳米材料的制备方法，其特征在于18F核素的阴阳离 子相互作用，阳离子优选第二主族元素、第一副族元素或第二副族元素的阳离子。
5.根据权利要求4所述的18F标记纳米材料的制备方法，其特征在于18F核素的阴阳离 子相互作用，阳离子优选第一副族元素的阳离子。
6.根据权利要求1所述的18F标记纳米材料的制备方法，其特征在于纳米材料为尺寸在 l-1000nm且含有上述元素的颗粒，含有上述元素的颗粒可以为氟化物颗粒、氧化物、复合氧 化物、氢氧化物颗粒、硫化物、碳酸化合物颗粒、磷酸化合物颗粒、钛酸化合物颗粒、硼酸化 合物颗粒、钒酸化合物、钨酸化合物、复合阳离子化合物或复合阴离子化合物，其中，氟化物至少包括第一主族LiF、NaF、KF ；第二主族CaF2、MgF2、BaF2 ；第三主族BF3、 A1F3 ；第一副族:ScF3> YF3、LaF3、CeF3、CeF4、PrF3、NdF3、SmF3、EuF3、GdF3、TbF3、DyF3、HoF3、 ErF3、TmF3、YbF3、LuF3 ；第二副族TiF4、ZrF4, HfF4 ；氧化物至少包括第三主族:A1203 ；第一副族Sc203、La203、Ce02、Pr203> Nd203、Sm203、 Eu203、Gd203、Tb203、Dy203、Ho203、Er203、Tm203、Yb203、Lu203 ；第二副族Ti02、Zr02、Hf02 ；复合氧化物至少包括Sr2Ce04、Gd2Ti207、Sm2Sn(2_x)B' x07、Ce2Sn(2_x)B' x07、(B，= Fe， Co，Ni ;x = 0 1. 0)、Dy(1_x)SrxCoO(3_y)、(Y0.97Eu0.03) 203 ；氢氧化物至少包括第二主族Ca(0H)2、Mg(0H)2、Ba(0H)2 ；第一副族Sc (0H) 3、Y (0H) 3、 La(OH)3、Ce(OH)3、Ce(OH)4、Pr(OH)3、Nd(OH)3、Sm(OH)3、Eu(OH)3、Gd(OH)3、Tb(OH)3、Dy(OH)3、 Ho (OH) 3、Er (OH) 3、Tm (OH) 3、Yb (OH) 3、Lu (OH) 3 ；第二副族Ti (OH) 4、Zr (OH) 4、Hf (OH) 4 ；硫化物至少包括第二主族CaS、MgS、BaS ；碳酸化合物至少包括第二主族CaC03、MgC03、BaC03 ；第一副族Sc2(C03)3、Y2(C03)3、 La2 (C03) 3、Ce2 (C03) 3、Pr2 (C03) 3、Nd2 (C03) 3、Sm2 (C03) 3、Eu2 (C03) 3、Gd2 (C03) 3、Tb2 (C03) 3、 Dy2 (C03) 3、Ho2 (C03) 3、Er2 (C03) 3、Tm2 (C03) 3、Yb2 (C03) 3、Lu2 (C03) 3 ；第 二 畐ij 族Ti (C03) 2、 Zr (C03)2,Hf (C03)2 ；磷酸化合物至少包括第二主族:Ca3(P04)2、Mg3(P04)2、Ba3(P04)2 ；第一副族ScP04、 YP04、LaP04、CeP04、PrP04、NdP04、SmP04、EuP04、GdP04、TbP04、DyP04、HoP04、ErP04、TmP04、YbP04、 LuP04 ；第二副族:Ti3 (P04) 4、Zr3 (P04) 4、Hf3 (P04) 4 ；钛酸化合物至少包括第二主族:CaTi03、MgTi03、BaTi03 ；第一副族:Sc2(Ti03)3、 La2(Ti03)3、Ce2(Ti03)3、Pr2 (Ti03) 3> Nd2(Ti03)3、Sm2(Ti03)3、Eu2(Ti03)3、Gd2(Ti03)3、 Tb2(Ti03)3、Dy2(Ti03)3、Ho2(Ti03)3、Er2(Ti03)3、Tm2(Ti03)3、Yb2(Ti03)3、Lu2(Ti03)3 ；第二副 族ZrTi03、HfTi03 ；硼酸化合物至少包括第二主族:Ca3(B03)2、Mg3(B03)2、Ba3(B03)2 ；第一主族LaB03、 CeB03、PrB03> NdB03、SmB03、EuB03、GdB03、TbB03、DyB03、HoB03、ErB03、TmB03、YbB03、LuB03 ；第 二副族:Ti(B03)2,Zr (B03)2,Hf(B03)2 ；钒酸化合物至少包括第二主族Ca3(V04)2、Mg3(V04)2、Ba3(V04)2 ；第一副族ScV04、 YV04、LaV04、Ce V04、PrV04、NdV04、SmV04、EuV04、GdV04、TbV04、DyV04、Ho V04、ErV04、TmV04、YbV04、 LuV04 ；第二副族:Ti3 (V04) 4、Zr3 (V04) 4、Hf3 (V04) 4 ；钨酸化合物至少包括第二主族CaW04、MgW04、Baff04 ；第一副族La6W2015、Ce2W06、 Pr2 (W04) 3、Nd2W06、Sm2W06、Eu2 (W04) 3、Gd2W06、Tb2 (W04) 3、Dy2W06、Ho2 (W04) 3、Er2W06, Tm2 (W04) 3、 Yb2W06、Lu2 (W04) 3 ；第二副族:Ti3 (W04) 4、Zr3 (W04) 4、Hf3 (W04) 4 ；复合阳离子化合物至少包括第一副族Li盐LiScF4、LiLaF4、LiCeF4、LiPrF4、LiNdF4、 LiSmF4、LiEuF4、LiGdF4、LiTbF4、LiDyF4、LiHoF4、LiErF4、LiTmF4、LiYbF4、LiLuF4 ；第一苜ij方矣 Na 盐NaScF4、NaLaF4、NaCeF4、NaPrF4、NaNdF4、NaSmF4、NaEuF4、NaGdF4、NaTbF4、NaDyF4、NaHoF4、 NaErF4、NaTmF4、NaYbF4、NaLuF4 ；第一副族 K 盐KScF4、KLaF4、KCeF4、KPrF4、KNdF4、KSmF4、 KEuF4、KGdF4、KTbF4、KDyF4、KHoF4、KErF4、KTmF4、KYbF4、KLuF4 ；第一副族 NH4 盐NH4ScF4、 NH4LaF4、NH4CeF4、NH4PrF4、NH4NdF4、NH4SmF4、NH4EuF4、NH4GdF4、NH4TbF4、NH4DyF4、NH4HoF4、 NH4ErF4、NH4TmF4、NH4YbF4、NH4LuF4 ；复合阴离子化合物至少包括第一副族OF盐ScOF、YOF、LaOF、CeOF、PrOF、NdOF、SmOF、 EuOF、GdOF、TbOF、DyOF、HoOF、ErOF、TmOF、YbOF、LuOF ；第一副族(OH) C03 盐Sc(0H)C03、 Y (OH) C03、La (OH) C03、Ce (OH) C03、Pr (OH) C03、Nd (OH) C03、Sm (OH) C03、Eu (OH) C03、Gd (OH) C03、 Tb (OH) C03、Dy (OH) C03、Ho (OH) C03、Er (OH) C03、Tm (OH) C03、Yb (OH) C03、Lu (OH) C03。
7. —种权利要求1至6所述的18F标记纳米材料的制备方法制备的18F标记纳米材料 制剂用于正电子发射断层扫描显像的用途。
全文摘要
本发明属于18F标记技术领域，更具体地，本发明涉及一种18F阴离子与阳离子之间强作用力标记纳米粒子的方法及利用该方法制备的可用于正电子断层扫描显像的18F标记纳米造影剂，与已知的18F有机化学反应标记方法相比，该方法简单、快速、标记效率高，其制备的18F标记纳米造影剂具有在一个粒子上标记多个18F，并实现先连接蛋白质和核酸、后标记18F的优异效果。
文档编号A61K101/02GK101862463SQ20101020227
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月17日 优先权日2010年6月17日
发明者余梦晓, 周晶, 孙筠, 李富友 申请人:复旦大学