专利名称：治疗血管性痴呆的灯盏乙素苷元衍生物、其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成和药理学领域。具体地，涉及灯盏乙素苷元L-氨基酸酯或醚 衍生物与灯盏乙素苷元N，N-双取代氨甲基苯甲酸酯或醚及其组合物的制备方法，以及该 类化合物在制备抗血管性痴呆(vascular dementia, VD)药物中的用途。
背景技术：
血管性痴呆(vascular dementia, VD)是在脑血管疾病引起的脑组织损害基础 上产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组临床综合征(Castro，J Curr Alzheimer Res, 2008, 5(1) :61)。近年来VD的发病率及死亡率逐年上升，在世界范围内已成为继心脏 病、癌症之后的第三位致死性疾病(罗南萍中医临床康复，2004，8(25) :5338)。临床常 见的血管性痴呆类型包括多梗塞性痴呆、大面积脑梗塞性痴呆、皮层下动脉硬化性脑病 (Binswager病)、特殊部位梗塞所致痴呆以及出血性痴呆等(田金洲北京中医药大学学 报，2000，23 (5) :24)。根据流行病学调查，在我国VD约占老年痴呆的60%。VD严重威胁着 老年人的健康和生存质量，给家庭和社会造成了巨大负担。目前血管性痴呆的治疗分为预防性治疗和对症治疗两类。预防性治疗着眼于血管 危险因素的控制，即脑卒中的一级和二级预防。对症治疗涉及多种药理学机制，包括胆碱酯 酶抑制药(cholinesterase inhibitor，ChEI)、神经营养和神经保护药、N-甲基-D-天冬氨 酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗药、抗氧化药、改善微循环药、益智药、激素替 代治疗和抗炎症治疗等(Desmond，D. W. Clinical Neuroscience Research, 2004, 3,437 ；魏 居瑞，中国康复医学杂志，2009，24(1) :92)。虽然有关VD治疗的研究仍在积极进行，但迄今为止，还没有任何药物被批准用于 VD的治疗。因此深入探索VD的发病机制，以期寻求有效治疗药物，已成为国际医学界的重 要研究课题。近年来研究发现，氧化损伤是血管性痴呆(Vascular dementia，VD)和阿尔茨海默 病(Alzheimer’ s disease, AD)等中枢神经退行性疾病形成的关键因素，其原因是脑组织 的内源性自由基损伤防御物质含量较低，因而对自由基产生的氧化损伤极为敏感(Shima， Y.S.Journal of the Neurological Sciences 2009,283,240 ；Lethem, R.The Lancet 1997,349,1189 ；Ihara, Y. Journal of Neurological Sciences 1997，153，76)。研究发 现VD与AD患者额叶皮层与海马区域的超氧化物歧化酶(SOD)与谷胱甘肽(GSH)等抗自 由基物质的水平明显降低于正常人。由于VD患者脑组织的内源性抗氧化剂水平较低，导 致脑细胞内过量活性氧(ROS)的堆积，产生脂质过氧化，后者能改变神经细胞膜的流动性 与透过能力，从而损害细胞功能或细胞膜连接的酶或受体功能(Danuta R. Journal of the Neurological Sciences 2002，203，195)。同时研究发现，由于脑细胞线粒体 DNA (mtDNA) 缺乏组蛋白保护，因此对ROS引起的氧化损伤高度敏感，这加速了神经退行性疾病的进程。 因此，抑制氧自由基的产生，促进其清除，并抑制其引起的神经细胞损害，对治疗VD具有重要意义。灯盏细辛是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬(Erigerm breviscapus)的全草，主要分布 在我国的西南部云南、贵州等地，具有活血化瘀、通经活络等功效。在灯盏细辛中灯盏乙素 是最主要的活性成分。药效学试验表明灯盏乙素可通过显著降低脑组织过氧化产物丙二醛 (MDA)的含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)水平，抑制R0S的产生，并显著改善海马区神经 元的形态，减轻脑组织的过氧化损伤(Xiong Z. Biol. Pharm. Bull. 2006, 29 (9) 1880 ；Hong H. Life Sciences 2004，74，2959)。因此开发灯盏乙素系列衍生物能通过制氧自由基的产 生，促进其清除，并抑制其引起的神经细胞损害，从而对于VD治疗具有较高的价值。目前，灯盏乙素的各种制剂在临床上广泛用于治疗心脑血管疾病，具有很高的药 用价值和经济价值。但由于灯盏乙素的口服生物利用度极低，未使其优势得到充分的利 用和发挥。其原因是灯盏乙素的水溶性和脂溶性均不佳，普通片剂和颗粒剂存在口服生物 利用度极低，代谢广泛和消除快等药代性质的不足；而普通注射液和粉针剂注射给药存在 半衰期短，体内消除迅速，病人顺应性差，使用不方便等不足。现代研究结果表明，口服灯 盏乙素后其体内真正的吸收与药效形式是其苷元，但是灯盏乙素苷元的绝对生物利用度 仍很低，仅为7.0% (邵云，中国天然药物，2007，5(3) :229 ；车庆明，中国药学杂志，2007， 42(18) :1418)。因此以灯盏乙素苷元为先导化合物，设计其吸收改善的前药类型就显得非 常迫切，这可能成为解决灯盏乙素口服生物利用度极低，药效较弱的关键突破口，但目前为 止针对灯盏乙素苷元的优化前药设计却未见国内外相关报道。本专利针对灯盏乙素口服生物利用度低、药效较弱的不足，以贵州省地产草药灯 盏细辛为主要原料，采用现代提取分离技术获得高纯度的灯盏乙素苷元为先导化合物，根 据小肠黏膜肽转运体1 (hP印T1)对L-氨基酸类前药的主动转运原理及L-氨基酸前药 设计策略在口服抗病毒药物生物利用度改善上的成功经验(Isabel，Rubio-A. Trends in Pharmacological Sciences,2003,23, (9) 434 ；Xiaozhong Fu. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007,17 (2) 465)；同时借鉴N，N_双取代氨甲基苯甲酸酯结构修饰对 于口服药物稳定性及体内代谢稳定性的影响(Bundgaard，H. Pharmacological Research, 1991,8(9) :1087)。在灯盏乙素苷元结构的4’-羟基上引入L-氨基酸与N，N-双取代氨甲 基苯甲酸酯结构，设计、合成具有独立知识产权的新型口服生物利用度与抗自由基氧化损 伤活性提高的灯盏乙素苷元4’ -L-氨基酸酯与N，N-双取代氨甲基苯甲酸酯类前药。采用 PC12细胞氧化损伤模型进行化合物抗神经细胞氧化损伤效果评价。本专利旨在利用灯盏乙素苷元前药结构中的L-氨基酸酯与N，N-双取代氨甲基苯 甲酸酯片段提高其口服生物利用度、抗血管性痴呆活性与作用选择性，采用L-氨基酸与N， N-双取代氨甲基苯甲酸前药设计策略作为解决灯盏乙素临床应用中存在的口服生物利用 度较低，药效不理想这两个不足的突破口，从而为创制具有自主知识产权的新型抗血管性 痴呆灯盏乙素苷元前药奠定重要的理论与实践基础。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗血管性痴呆活性的灯盏乙素苷元前药及其药理 上可以接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物。本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法
技术领域：
本发明的再一目的是提供包含上述化合物的药物组合物本发明的再一目的是提供上述化合物的医药用途本发明的再一目的是提供上述组合物的医药用途本发明提供了一类具有以下结构式I，II所示结构的灯盏乙素苷元前药及其药理 上可以接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物。
醚
醚
醚
醚
基)苯甲酸酯
(I)
其中，
R1为C1-4烃基； R2为含氮杂环； n 为 0，2，3
优选地，本发明的代表性化合物可以为以下化合物
(II)
1)5,6,7-=三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-缬氨酸酯2)5,6,7-=三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-丙氨酸酯3)5,6,7-=三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-亮氨酸酯4)5,6,7-=三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-异亮氨酸酯5)5,6,7-5三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-苯丙氨酸酯6)5,6,7-5三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-脯氨酸酯7)5,6,7-5三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-甲硫氨酸酯8)5,6,7-=三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-缬氨酸乙基醚9)5,6,7-=三羟基-4_氧_-2-4-羟基苯基)--4H-1-苯并吡喃t-L-亮氨酸乙基醚10)5,6,7-三羟基-4_氧-2-(4--羟基苯基)-4H--1-苯并吡喃—1-L-异亮氨酸乙基11)5,6,7-三羟基-4_氧-2-(4--羟基苯基)-4H--1-苯并吡喃—1-L-苯丙氨酸乙基12)5,6,7-三羟基-4_氧-2-(4--羟基苯基)-4H--1-苯并吡喃—1-L-亮氨酸丙基醚13)5,6,7-三羟基-4_氧-2-(4--羟基苯基)-4H--1-苯并吡喃—1-L-异亮氨酸丙基14)5,6,7-三羟基-4_氧-2-(4--羟基苯基)-4H--1-苯并吡喃—1-L-苯丙氨酸丙基15)5,6,7-三羟基-4_氧-2-(4--羟基苯基)-4H--1--苯并吡喃_4-((二乙胺基)甲
16)5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)_411-1-苯并吡喃-4-((苄胺基)甲 基)苯甲酸酯17) 5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l-苯并吡喃_4_(吗啉基甲基) 苯甲酸酯18)5,6,7-三羟基_4_氧_2_ (4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ (吡咯基甲 基)苯甲酸酯19) 5，6，7-三羟基-4-氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃~4~ ((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酸酯 20)5,6,7-三羟基-4-氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((4-哌啶-1-基) 甲基)苯甲酸酯21) 5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l-苯并吡喃-4-(( 二乙胺基)甲 基)苯甲酸丙基醚22)5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)_411-1-苯并吡喃-4-((苄胺基)甲 基)苯甲酸丙基醚23) 5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l-苯并吡喃_4_(吗啉基甲基) 苯甲酸丙基醚24) 5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l-苯并吡喃-4-(( 二乙胺基)甲 基)苯甲酸乙基醚25) 5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l-苯并吡喃_4_(吗啉基甲基) 苯甲酸乙基醚26)5,6,7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ (吡咯基甲 基)苯甲酸乙基醚本发明代表化合物的结构式见表1 表1本发明代表化合物1-14结构式 表1本发明代表化合物15-26结构式 本发明还提供了制备上述化合物的方法制备上述化合物的方法包括以下步骤(1)灯盏乙素苷元的制备根据专利报道方法(车庆明，CN1657042A)，以灯盏乙素半成品为原料，体系在8% 硫酸溶液条件下回流水解20h，放冷后抽滤，滤饼用丙酮提取，合并丙酮层，无水硫酸镁干
12燥、过滤，蒸除溶剂，得到灯盏乙素苷元粗品，所得物再用溶剂重结晶，获得纯度高于90%的 灯盏乙素苷元(2)灯盏乙素苷元缩酮保护中间体制备按照文献方法(陈志卫等，药学学报2005,40(11) 1001)将灯盏乙素苷元与催化量 4_ 二甲胺基吡啶(DMAP)溶于适量N，N-二甲基甲酰胺(DME)中，加入与苷元等摩尔的二 氯二苯甲烷，将体系升温至160°C -180°C，反应2h，放冷后将溶剂蒸出，残余物硅胶柱层析 分离纯化，得到灯盏乙素苷元缩酮保护中间体 (3)灯盏乙素苷元4’ -L-氨基酸酯类衍生物的合成N-Boc-L-氨基酸与缩酮保护的灯盏乙素苷元在N，N_ 二环己基碳二亚胺(DCC)与 4_ 二甲胺基吡啶(DMAP)存在下，在以四氢呋喃溶剂的反应条件下缩合形成灯盏乙素苷元 4’ N-Boc-L-氨基酸酯衍生物，所得产物经过CH3C0Cl/Me0H体系低温反应同时脱去二苯缩
酮保护基与N-Boc (N-叔丁氧羰基)保护基得到最终目标化合物 (4)灯盏乙素苷元4’ -L-氨基酸醚类衍生物的合成以N-Boc L-氨基酸为底物，通过其与2_溴乙醇或3_溴丙醇在DMAP/DCC条 件下缩合得到N-Boc L-氨基酸-2-溴乙酯或3-溴丙基酯，所得化合物与缩酮保护的灯盏 乙素苷元在碳酸铯、4 A MS存在下缩合得到缩酮保护灯盏乙素苷原4’ -N-Boc-L-氨基酸 乙基醚与丙基醚，所得产物经过CH3C0Cl/Me0H体系低温反应同时脱去二苯缩酮保护基与 N-Boc (N-叔丁氧羰基)保护基得到最终目标化合物 (5)灯盏乙素苷元4’ -氨甲基苯甲酸酯类衍生物的合成
对氯甲基苯甲酸与取代胺在无水乙醇条件下缩合，用浓盐酸调节体系pH 3. 4析 出沉淀后，沉淀用异丙醇提取，异丙醇层蒸出溶剂后残余物经硅胶柱层析分离获得取代胺 甲基苯甲酸，所得物与缩酮保护灯盏乙素苷元在以四氢呋喃为溶剂，以DMAP/DCC为缩合试 剂条件下，经室温反应获得缩酮保护灯盏乙素苷元4’ -取代氨甲基苯甲酸酯，所得物后经 CH3C0Cl/Me0H体系低温反应脱去缩酮保护基，得到目标化合物 (6)灯盏乙素苷元4’ _氨甲基苯甲酸醚类衍生物的合成上步获得的取代胺甲基苯甲酸，所得物与2-溴乙醇或3-溴-1-丙醇在DMAP/DCC 条件下缩合得到取代胺甲基苯甲酸2-溴乙基酯或3溴丙基酯，后者与缩酮保护灯盏乙素苷 元在碳酸铯、4 A分子筛存在条件下缩合缩合反应，后经CH3C0Cl/Me0H体系低温反应脱去缩
酮保护基，得到目标化合物 具体地目标化合物1-14的制备方法如流程(I)所示 其中，a :N，N- 二环己基碳二亚胺(DCC)与4_ 二甲胺基吡啶(DMAP)，20 65°C ； b :N, N- 二环己基碳二亚胺(DCC)与4- 二甲胺基吡啶(DMAP)，20 65°C ；c :Cs2C03，N-甲 基吡咯烷酮(NMP)，4 A分子筛，40 100°C ；d:乙酰氯/甲醇，乙酸乙酯，_5°C 25°C。具体地目标化合物15-26的制备方法如流程(II)所示 其中，a:无水乙醇，25 80°C;b :N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)与4_ 二甲胺基吡 啶(DMAP)，20 65°C ；c :N, N- 二环己基碳二亚胺(DCC)与4- 二甲胺基吡啶(DMAP)，20 650C ；d =Cs2CO3, N-甲基吡咯烷酮(NMP)，4 A分子筛，40 100°C ；e 乙酰氯/甲醇，乙酸乙 酯，_5°C 250C ο流程(I)的实施方式详细说明如下1、以缩酮保护灯盏乙素苷元与N-叔丁氧羰基-L-氨基酸为反应原料，按照文献报 道方法(Tetrahedron Lett. 1979，20，(40)，3811-3814 ； J. Chem. Res. 1991，10，292-302)在 N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)与4-二甲胺基吡啶(DMAP)为缩合试剂条件下合成缩酮保 护灯盏乙素苷元4’ -N-叔丁氧羰基L-氨基酸酯中间体；2、N-叔丁氧羰基-L-氨基酸与3-溴_1丙醇或2_溴乙醇在DCC/DMAP条件下缩 合形成N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-2-溴乙基酯与3-溴丙基酯(Tetrahedron Lett. 1979， 20，(40) ,3811-3814)，所得产物与缩酮保护灯盏乙素苷元参考文献报道方法(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，959-963)在碳酸铯/4 A分子筛存在条件，在40 100°C反应2 24 小时，最佳反应条件为N-叔丁氧羰基-L-氨基酸3-溴丙基酯或2-溴乙基酯与缩酮保护灯 盏乙素苷元按照比率为1.5 2.0 lmol，在以碳酸铯为缚酸剂、N-甲基吡咯烷酮为溶剂 条件下，在60 80°C下反应4 10小时，得到缩酮保护灯盏乙素苷元4’ -N-叔丁氧羰基 L-氨基酸乙基与丙基醚中间体；3、将获得的缩酮保护灯盏乙素苷元4’ -N-叔丁氧羰基L-氨基酸酯中间体与缩酮 保护灯盏乙素苷元4’ -N-叔丁氧羰基L-氨基酸乙基与丙基醚在极性或非极性溶剂中用乙 酰氯/甲醇体系，在-10 25°C下，反应0. 2 16小时，最佳反应条件为在乙酰氯/甲醇体系中0°C 25°C反应4 8小时，得到目标化合物1-14 ；流程(II)的实施方式详细说明如下1、以4-氯甲基苯甲酸与取代胺或杂环为反应原料，按照文献报道方法 (J. G. Lombardino,US 4623486)在以无水乙醇为反应溶剂条件下，缩合得到4-取代氨甲基 苯甲酸中间体；2、4_取代氨甲基苯甲酸中间体与缩酮保护灯盏乙素苷元按照文献报道方法 (J. Chem. Res. 1991，10，292-302)在 N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)与 4-二甲胺基吡啶 (DMAP)为缩合试剂条件下合成缩酮保护灯盏乙素苷元4’ -氨甲基苯甲酸酯中间体；3,4-取代氨甲基苯甲酸与3-溴-1丙醇或2-溴乙醇在DCC/DMAP条件下缩合形 成4-取代氨甲基苯甲酸-2-溴乙基酯与3-溴丙基酯(Tetrahedron Lett. 1979，20，(40)， 3811-3814)，所得产物与缩酮保护灯盏乙素苷元参考文献报道方法(Bioorg.Med. Chem. Lett. 2007，17,959-963)在碳酸铯/4 A分子筛存在条件，在40 100°C反应2 24小时， 最佳反应条件为4-取代氨甲基苯甲酸3-溴丙基酯或2-溴乙基酯与缩酮保护灯盏乙素苷 元按照比率为1.5 2.0 lmol，在以碳酸铯为缚酸剂、N-甲基吡咯烷酮为溶剂条件下，在 60 80°C下反应4 10小时，得到缩酮保护灯盏乙素苷元4’ -氨甲基苯甲酸乙基醚与丙 基醚中间体；3、将获得的缩酮保护灯盏乙素苷元4’ _氨甲基苯甲酸酯中间体与缩酮保护灯盏 乙素苷元4’-氨甲基苯甲酸乙基醚与丙基醚中间体在极性或非极性溶剂中用乙酰氯/甲醇 体系，在-10 25°C下，反应0. 2 16小时，最佳反应条件为在乙酰氯/甲醇体系中0°C 25°C反应4 8小时，得到目标化合物15-26。本发明还提供了包括上述黄酮苷类衍生物的药物组合物，所述组合物包含治疗有 效剂量的作为活性组分的本发明的化合物，以及辅剂。本发明还提供了上述黄酮苷类衍生物在制备用于治疗血管性痴呆中的应用。本发明还提供了上述药物组合在治疗血管性痴呆的药物中的应用。除非特别注明，本文所用的术语具有以下定义“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体的可列举 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、 1-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基、2-甲基丁基、1，1_ 二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3， 3_ 二甲基丁基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷 基为佳，以甲基、乙基、丙基为最佳。“药学上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、膦酸等 无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石 酸、柠檬酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐或与赖氨酸、精氨酸、鸟 氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
具体实施例方式制备实施例1 :5，6，7_三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-411-1-苯并吡喃-4-1^-缬 氨酸酯的制备
缩酮保护的灯盏乙素苷元(30mg，67iimol)溶于5ml四氢呋喃(THF)中，后加入 N-Boc-L-缬氨酸(18. 6mg,81umol)和 4-二甲胺基吡啶(DMAP) (4mg,33umol) 然后加 入3mL N，N-二环己基碳二亚胺(DCC) (17mg, 81 u mol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌条件下反 应14小时。TLC监测至原料转化完全后，减压浓缩残余物以石油醚乙酸乙酯二氯甲烷 =7:1: 5为洗脱剂，硅胶柱层析分离得黄色油状目标产物即缩酮保护的灯盏乙素苷元 4，-L-缬氨酸酯衍生物30. 6mg,产率83%。'H-NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 93 (d, J = 8.8Hz，2H，kr' _H3,5)，7. 82-7. 80 (m，4H， Ph-4H)，7. 64-7. 61 (m, 4H, Ph_6H)，6. 98 (d, J = 8. 8Hz, 2H, kr' _H2,6)，6. 62 (s, 1H, Ar-H8)， 6. 57 (s, 1H, Ar-H3)，5. 08 (d, J = 6. 4Hz, 1H, NHBoc)，4. 21-4. 18 (m, 1H, CHNH)，3. 11-3. 09 (m, 1H, CH (CH3) 2)，1. 41 (d，J = 6. 4Hz，6H，2 X CH3).冰盐浴条件下，依次将甲醇(27uL,667umol)和乙酰氯(39 u L, 556 u mol)加入 到2ml的乙酸乙酯中，保持冰盐浴搅拌反应3小时候，将之前得到的缩酮保护的灯盏乙素 苷元4’ -L-缬氨酸酯衍生物(30. 6mg, 55. 6 u mol)溶于1. 5ml乙酸乙酯后，加到上述反应 体系中，继续保持冰盐浴反应2小时后，逐渐将反应温度升至室温，反应12小时，有橘黄色 沉淀附壁，反应体系经超声、离心后，所得沉淀用乙酸乙酯洗涤三次得橘黄色油状目标产物 12mg，产率 56. 1%0'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 59 (brs，1H，5-0H)，10. 61 (brs，1H，7-0H)， 8. 65(brs, 1H，6_0H)，8. 18 (d, J = 8. 4Hz，2H，kr' _H3,5)，7. 42 (d, J = 8. 4Hz，2H，kr' _H3,6)， 6. 95 (s, 1H, Ar-H8)，6. 65 (s, 1H, Ar-H3)，4. 20 (d，J = 4. 4Hz, 1H, C0CHNH2)，2. 38-2. 33 (m, 1H, CH(CH3)2)，1. 12 (d, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，1. 10 (d, J = 7. 2Hz，3H，CH3)制备实施例2 :5，6，7_三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-411-1-苯并吡喃-4-1^-丙 氨酸酯以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-丙氨酸为反应原料按照类似于实施例1 方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率63.3%。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 62 (brs，1H，5-0H)，10. 74 (brs，1H，7-0H)， 8. 73(brs, 1H，6_0H)，8. 29 (d, J = 8. 8Hz，2H，kr' _H3,5)，7. 42 (d, J = 8. 8Hz，2H，kr' _H3,6)， 6. 98 (s, 1H, Ar-H8), 6. 67 (s, 1H, Ar-H3), 4. 43 (m, 1H, C0CHNH2)，1. 33 (d, J = 6. 8Hz，3H，CH3) 制备实施例3 :5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-411-1-苯并吡喃-4-1^-亮 氨酸酯以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-亮氨酸为反应原料按照类似于实施例1 方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率76.5%。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 57 (brs，1H，5-0H)，10. 76 (brs，1H，7-0H)， 8. 74(brs，1H，6-0H)，8. 17(d，J = 8.8Hz，2H，Ar，_H3,5)，7. 42 (d，J = 8.8Hz，2H，Ar，_H3, 6) ,6. 93 (s，1H, Ar-H8) ,6. 71 (s, 1H, Ar-H3) , 4. 27 (m, 1H, C0CHNH2)，1. 96-1. 79 (m, 3H, CH2CH (CH3) 2), 1.05-1. 01 (m, 6H, 2 X CH3).制备实施例4 :5，6，7_三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-411-1-苯并吡喃-4-1^-异 亮氨酸酯以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-异亮氨酸为反应原料按照类似于实施例 1方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率69.8%。
1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 57 (brs，1Η，5-0Η)，10. 78 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 76(brs，1H，6-0H)，8. 17(d，J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H3,5)，7. 41 (d，J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H3, 6)，6· 94 (s，1Η, Ar-H8) ,6. 65 (s，1Η, Ar-H3), 4. 25 (m, 1Η, COCHNH2) , 2. 07 (m, 1Η, CH(CH3) C2H5)，1. 62-1. 59 (m, 1Η, CH2CH3-IH)，1. 41-1. 37 (m, 1Η, CH2CH3-IH)，1. 06 (d, J = 6. 8Ηζ,3Η, CH (CH3))，0. 97 (t，J = 7. 6Hz，3Η，CH2CH3).制备实施例5 :5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4!1-1-苯并吡喃-4-1^-苯 丙氨酸酯以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-苯丙氨酸为反应原料按照类似于实施例 1方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率75.4%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 58 (brs，1Η，5-0Η)，10. 69 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 83(brs, 1Η，6_0Η)，8· 17 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H3j5) ,7. 41-7. 32 (m, 5H, Ph_5H)，7· 18 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H3j6) ,6. 90 (s, 1H, Ar-H8), 6. 63 (s, 1H, Ar-H3), 4. 59 (t, J = 6. 8Hz, 1Η, C0CH)，3. 25-3. 20 (m, 2Η, CH2Ph).制备实施例6 :5，6，7-三羟基-4-氧_2_ (4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4_L_脯 氨酸酯以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-脯氨酸为反应原料按照类似于实施例1 方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率50. 7%。1H-WR(400MHz，DMS0-d6) δ 12. 58(brs, 1H, 5-0H), 10. 48 (brs, 1H, 7-0H), 8. 68 (brs, 1H, 6-0H), 8. 16 (d, J = 8·0Ηζ，2Η，Ar' -H3j5), 6. 93 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H3j6) ,6. 83 (s, 1Η, Ar-H8) ,6. 56 (s, 1Η, Ar-H3), 4. 23-4. 18 (m, 1Η, C0CH)，2. 29-2. 23 (m, 2Η, NHCH2)，2. 01-1. 88 (m, 4Η, NHCHCH2CH2)制备实施例7:5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4!1-1-苯并吡喃-4-1^-甲 硫氨酸酯以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-甲硫氨酸为反应原料按照类似于实施例 1方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率64.5%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 80 (brs, 1Η，5-0Η)，10. 41 (brs, 1Η，7-0Η)， 8. 85 (brs, 1Η，6_0Η)，8· 24 (d, J = 9. 2Ηζ，2Η，Ar，-H3j5) ,7. 57 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H3j6)， 6. 98 (s，1Η, Ar-H8), 6. 67 (s, 1Η, Ar-H3), 4. 46 (t, J = 6. OHz, 1Η, C0CH)，2. 73-2. 67(m，2H， CH2SCH3)，2. 34-2. 29 (m, 2Η, CH2CH2S)，2· 11 (s，3Η, CH3).制备实施例8 :5，6，7-三羟基-4-氧_2_ (4_羟基苯基)_4Η_1_苯并吡喃_4_L_缬 氨酸乙基醚的制备缩酮保护的灯盏乙素苷元(50mg，111 μ mol)，溶于3mlN_甲基吡咯烷酮(NMP)中， 然后加入N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸3-溴乙基酯(43. 5mg，167ymol)，碳酸铯(36. 2mg， 111 μ mol)，4 A分子筛数粒，80°C下搅拌反应4小时，反应体系除去4 A分子筛后加入适量 三氯甲烷，然后用0. 5%的盐酸溶液洗5次，除去N-甲基吡咯烷酮，三氯甲烷层用无水硫酸 镁干燥，溶液减压浓缩，残余物以石油醚乙酸乙酯二氯甲烷=7 1 5为洗脱剂，硅 胶柱层析分离得缩酮保护的灯盏乙素苷元4’ -L-缬氨酸乙基醚衍生物23mg，收率30%。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ :7. 82(d，J = 8. 4Hz，2H，Ar，-H3j5) ,7. 63-7. 60 (m, 4H, Ph-4H)，7· 44-7. 37(m，4H，Ph_6H)，7. 02 (d, J = 8. 4Hz，2H，Ar，-H2j6) ,6. 63 (s，1H, Ar-H8) ,6. 57 (s，1H, Ar-H3), 5. 04 (d，J = 8. 8Hz, 1H, NHBoc)，4. 57-4. 48 (m,2H, CH2OCO)，4. 28-4. 25(m，3H，Ar，0CH2，CHNH)，1. 87-1. 83 (m, IHjCH(CH3)2) ,0. 98 (d, J = 6. 8Hz，3H，CH3)，
0.91 (d, J = 6. 8Hz，3H，CH3).冰盐浴条件下，依次将甲醇(16yL,400umol)和乙酰氯(20 μ L, 333 μ mol)加入 到2ml的乙酸乙酯中，保持冰盐浴搅拌反应3小时后，将之前得到的缩酮保护的灯盏乙素苷 元4’ -L-缬氨酸乙基醚衍生物(23mg，33. lymol)溶于1.5ml乙酸乙酯后，加到上述反应 体系中，继续保持冰盐浴反应2小时后，逐渐将反应温度升至室温，反应12小时，有橘黄色 沉淀附壁，反应体系经超声、离心后所得沉淀用乙酸乙酯洗涤三次得橘黄色油状目标产物 8mg，收率 56. 3%01H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 71 (brs，1Η，5-0Η)，10. 62 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 48(brs，1H，6-0H)，8. 13(d，J = 8. 8Hz，2H，Ar' -H3j5) ,7. 13 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H3, 6)，6. 83 (s，1H, Ar-H8)，6. 62 (s, 1H, Ar-H3)，4. 66-4. 63 (m, 1H, CH2OCO-IH)，4. 49-4. 46 (m, 1H, CH2OCO-IH)，4· 34(m，2H，Ar，OCH2), 3. 95 (m, 1H, COCH)，2· 18-2. 14 (m, 1Η, CH(CH3)2)，0· 98 (d, J = 6. OHz，3H, CH3)，0· 94 (d，J = 6. 8Hz，3Η, CH3).制备实施例9 :5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4!1-1-苯并吡喃-4-1^-亮 氨酸乙基醚的制备以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-亮氨酸_2_溴乙酯为反应原料按照类似 于实施例8方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率47. 3%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 70 (brs，1Η，5-0Η)，10. 65 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 52(brs，1H，6-0H)，8. 03(d，J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar' -H3j5), 7. 11 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H3, 6)，6. 84 (s，1Η, Ar-H8)，6. 63 (s, 1Η, Ar-H3)，4. 59-4. 57 (m, 1Η, CH2OCO-IH)，4. 49-4. 45 (m, 1H, CH2OCO-IH)，4· 35-4. 33 (m，2H，Ar，OCH2), 3. 99 (m, 1Η, COCH)，1· 72-1. 70 (m，1Η，CH(CH3)2),
1.64-1. 59(m，2H，CH2CH(CH3)2) ,0. 83 (d, J = 8. 0Hz, 6H, 2 X CH3).制备实施例10 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4_L_异 亮氨酸乙基醚的制备以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-异亮氨酸_2_溴乙酯为反应原料按照类 似于实施例8方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率58. 8%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 75 (brs，1Η，5-0Η)，10. 75 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 53(brs，1H，6-0H)，8. 03(d，J = 8. 0Ηζ，2Η，Ar' -H3j5), 7. 11 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η，Ar，-H3, 6)，6. 83 (s，1Η, Ar-H8)，6. 64 (s, 1Η, Ar-H3)，4. 66-4. 63 (m, 1Η, CH2OCO-IH)，4. 47-4. 44 (m, 1H, CH2OCO-IH) ,4. 33(m，2H，Ar，OCH2) , 3. 98 (m, 1Η, COCH)，1. 89 (m, 1Η, CH (CH3) C2H5)， 1. 47-1. 44 (m, 1H, CH2CH3-IH)，1. 30-1. 23 (m, 1H, CH2CH3-IH)，1. 05 (t，J = 6. 8Hz，3H， CH(CH3))，0· 90 (d, J = 6. 8Hz,3H, CH2CH3).制备实施例11 :5，6，7-三羟基-4-氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4_L_苯 丙氨酸乙基醚的制备以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-苯丙氨酸-2-溴乙酯为反应原料按照类 似于实施例8方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率67. 5%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 71 (brs，1Η，5-0Η)，10. 65 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 56(brs, 1Η，6_0Η)，8· 04 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H3j5) ,7. 23 (m, 5H, Ph_5H)，7· 10 (d， J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H2j6) ,6. 84 (s，1H, Ar-H8) , 6. 62 (s，1H, Ar-H3) ,4. 51-4. 10(m，2H，
20CH2OCO)，4. 35-4. 32 (m, 1H, C0CH)，4. 24-4. 17 (m, 2H, OCH2CH2)，3. 24-3. 16 (m, 1H, CH2Ph-IH)， 3. 09-3. 04 (m, 1H, CH2Ph-IH).1-苯并吡喃-4-L-亮氨酸丙基醚的制备以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-亮氨酸3-溴丙基酯为反应原料按照类似 于实施例8方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率45. 3%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 72 (brs，1Η，5-0Η)，10. 58 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 44 (brs, 1Η，6_0Η)，8· 03 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H3j5) ,7. 13 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H2j6)， 6. 84 (s，1Η, Ar-H8)，6· 61 (s，1Η, Ar-H3)，4. 33 (m, 2Η, CH2OCO)，4. 18 (m, 2H, PhOCH2)，3. 98 (m, 1H, C0CH), 2. 13-2. 10 (m, 2H, OCH2CH2CH2O)，1. 71—1. 58 (m，3H，CH2CH (CH3) 2)，0. 87 (d，J = 6. 4Hz，6H，2XCH3).制备实施例13 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4_L_异 亮氨酸丙基醚的制备以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-异亮氨酸3-溴丙基酯为反应原料按照类 似于实施例8方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率51. %。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 72 (brs，1Η，5-0Η)，10. 58 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 44 (brs, 1H，6_0H)，8. 13 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H3j5) ,7. 13 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，-H2j6)， 6. 83 (s，1H, Ar-H8)，6. 61 (s，1H, Ar-H3)，4. 37 (m, 2H, CH2OCO)，4. 17 (m, 2H, PhOCH2)，3. 97 (m, 1H, C0CH)，2· 13-2. 10(m，2H，OCH2CH2CH2O)，1· 45—1. 40 (m，1H，CH (CH3) )，1. 27—1. 21 (m，2H， CH2CH3)，0. 89-0. 83 (m, 6H, 2 X CH3).制备实施例14 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4_L_苯 丙氨酸丙基醚的制备以缩酮保护的灯盏乙素苷元和N-Boc L-苯丙氨酸3-溴丙基酯为反应原料按照类 似于实施例8方法制备。得橘黄色油状目标产物，产率58. 1%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 70 (brs, 1H, 5-0H) , 10. 57 (brs, 1Η, 7-0Η), 8. 61(brs,lH,6-0H),8. 12 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H3j5) ,7. 31-7. 27 (m, 5Η, Ph_5H)，7· 13 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar，-H2j6) ,6. 85 (s，1Η, Ar-H8) , 6. 64 (s，1Η, Ar-H3) ,4. 30-4. 23 (m, 3Η, CH2OCO, C0CH)，3. 99-3. 97 (m, 2Η, PhOCH2)，3. 22-3. 16 (m, 1Η, CH2Ph-IH)，3. 09-3. 03 (m, 1H, CH2Ph-IH)，2. 08-1. 98 (m, 2H, OCH2CH2CH2O).制备实施例15 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((二 乙胺基)甲基)苯甲酸酯的制备将二乙胺甲基苯甲酸(20π^，95μπιΟ1)溶于少量二甲亚砜中，用四氢呋喃定容至 5ml，取缩酮保护的灯盏乙素苷元(30π^，67μπιΟ1)溶于5ml四氢呋喃(THF)中，依次加入二 乙胺甲基苯甲酸的THF溶液5ml和4- 二甲胺基吡啶(DMAP) (4mg, 33 μ mol)，向反应体系滴 加含有N，N- 二环己基碳二亚胺(DCC) (17mg，81 μ mol)的3mL四氢呋喃溶液，滴毕，室温搅 拌条件下反应14小时。TLC监测至原料转化完全后，体系减压浓缩除去四氢呋喃，后用氯 仿_水体系萃取3次，洗出体系中DMSO溶剂，收集氯仿层，加无水硫酸镁干燥Ih后过滤，将 滤液浓缩，以氯仿甲醇=30 1为洗脱剂，硅胶柱层析分离得二苯缩酮保护灯盏乙素苷 元-4'-对二乙胺甲基苯甲酸酯37. 8mg，产率80%。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 12. 72 (brs，1Η，5—0Η)，8· 12 (d, J = 8·0Ηζ，2Η，Ar，-H3j5) ,7. 95 (d, J = 8·4Ηζ，2Η，Ar，_Η2,6)，7. 63-7. 61 (m，2Η，Ar"-H3j5), 7. 58-7. 56 (m, 2H, Ar"-H2j6) ,7. 41-7. 37 (m, 10H，2 XPh_5H)，6. 67(s，2H，Ar-H3j8) ,3. 84(s，2H，Ar”-CH2N)， 2. 73 (q, J = 7. 2Hz，4H，2XNCH2CH3)，1. 15(t, J = 6. 8Hz，6H，2 X CH3).在25ml干燥的茄形瓶中，加入3ml乙酸乙酯，冰盐浴(_5°C )搅拌下，依次加入甲 醇(0. 03ml,0. 7mmol)，乙酰氯(0. 028ml,0. 4mmol)，保温反应3h，向反应体系中滴加含有二 苯缩酮保护灯盏乙素苷元-4'-对二乙胺甲基苯甲酸酯(26mg，0. (Mmmol)的2ml乙酸乙酯 溶液，保温反应2h后升至室温反应12h，有黄色沉淀物附着于壁，加适量乙酸乙酯超声、洗 涤，得黄色固体目标化合物10mg，收率52. 6%。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 67 (brs，1Η，5-0Η)，10. 67 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 68(brs, 1Η，6_0Η)，8· 29-8. 17(m，4H，Ar，-H3j5, Ar"-H3j5), 7. 89 (d, J = 8. OHz, Ar，-H2, 6)，7· 53 (d, J = 8. 4Ηζ, Ar "-H2j6), 6. 97 (s, 1Η, Ar-H8), 6. 65 (s，1Η, Ar-H3), 3. 76(s，2H， Ar”-CH2N)，3· 06 (m, 4Η, 2 XNCH2CH3)，1. 25-1. 23 (m, 6Η, 2 X CH3).制备实施例16 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((苄 胺基)甲基)苯甲酸酯的制备以苄胺甲基苯甲酸，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似实例15的方 法制备得黄色固体目标产物，收率46.7%1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 63 (brs，1Η，5-0Η)，10. 70 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 83(brs，1Η，6-0Η)，8· 28-8. 23(m,4H, Ar' -H3j5, Ar"-H3j5), 7. 79 (d, J = 8. 8Ηζ, Ar' -H2j6), 7· 57-7. 55(m，5H，Ph_5H)，7· 51 (d，J = 8. 8Hz, Ar”-Η2,6)，6· 97 (s，1Η，Ar-H8) ,6. 66 (s, 1Η, Ar-H3)，4. 29 (s, 2Η, Ar” -CH2N)，4. 18 (s, 2Η, CH2Ph).制备实施例17 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((吗 啉基)甲基)苯甲酸酯的制备以吗啉甲基苯甲酸，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似实例15的方 法制备得深黄色固体目标产物，收率56. 4%1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 63 (brs，1Η，5-0Η)，10. 65 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 31(brs，lH，6-0H)，8. 31-8. 17(m，4H，Ar，-H3j5, Ar"-H3j5), 7. 83 (d, J = 7. 2Hz, Ar，-H2, 6)，7. 52 (d, J = 8. 8Hz, Ar "-H2j6), 6. 98 (s，1H, Ar-H8), 6. 65 (s，1H, Ar-H3), 3. 92(s，2H， Ar” -CH2N)，3. 75 (m, 4H, 2 X CH2O)，2. 52 (m, 4H, 2 X CH2N).制备实施例18 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((四 氢吡咯基)甲基)苯甲酸酯的制备以四氢吡咯甲基苯甲酸，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似实例15 的方法制备得棕黄色固体目标产物，收率32. 1%1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 65 (brs，1Η，5-0Η)，10. 70 (brs，1Η，7-0Η)， 8. 24-8. 19(m，4H，Ar，-H3j5, Ar"-H3j5), 7. 88 (d, J = 8. 8Hz, Ar，-H2j6) ,7. 52 (d, J = 8. 8Ηζ, Ar"-H2j6) ,6. 99 (s，IHjAr-H8) ,6. 68 (s, IHjAr-H3) ,4. 50 (s，2Η，Ar”-CH2N)，2· 54-2. 50(m，4H， 2 X CH2N)，1· 69-1. 51 (m，4Η，2 X NCH2CH2).制备实施例19 :5，6，7_三羟基_4_氧_2-(4_羟基苯基)-4Η_1_苯并吡 喃-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸酯的制备以(对甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似实例15的方法制备得棕黄色固体目标产物，收率17. 6%'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 68 (brs，1H，5-0H)，10. 65 (brs，1H，7-0H)， 8. 17 (d, J = 8. 0Hz，2H，Ar，_H3,5)，7. 94 (d，J = 8. 4Hz，2H，Ar” _H3,5)，7. 63—7. 61 (m，4H， Ar，-H2,6，Ar，，-H2,6)，6. 97 (s，1H, Ar_H8)，6. 59 (s，1H, Ar_H3)，3. 61 (s，2H，Ar，，_CH2N)， 2. 52-2. 32(m，8H，4XCH2N)，2. 30(s，3H，CH3).制备实施例20 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((哌 啶基)甲基)苯甲酸酯的制备以哌啶甲基苯甲酸，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似实例15的方 法制备得棕黄色固体目标产物，收率37. 6%'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 68 (brs，1H，5-0H)，10. 65 (brs，1H，7-0H)， 8. 19 (d, J = 8. 4Hz，Ar，_H3,5)，7. 98 (d, J = 8. 4Hz，2H，Ar” _H3,5)，7. 56-7. 46(m，4H，Ar，_H2, 6，Ar” -H2,6)，6. 97 (s, 1H, Ar-H8)，6. 64 (s, 1H, Ar-H3)，3. 71 (s，2H, Ar” _CH2N)，2. 59-2. 39 (m, 4H, 2 X CH2N)，1. 84-1. 57 (m, 6H, 3 X CH2) 制备实施例21 :5，6，7-三羟基-4-氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((二 乙胺基)甲基)苯甲酸丙基醚的制备取干燥二乙胺甲基苯甲酸(0. lg，0.48mmol)，置于50ml茄型瓶中，加少量二甲基 亚砜(DMS0)促溶后加入二氯甲烷定溶至15ml，使体系呈澄清溶液，后依次加入3-溴-1-丙 醇(0. 07g，0. 48mmol)，对二甲氨基吡啶(DMAP) (0. 025g，0. 24mmol)，室温搅拌下滴加含有 N，N' - 二环己基碳酰亚胺(DCC) (0. 069g，0. 33mmol)的10ml 二氯甲烷溶液，滴毕，室温反 应12h，TLC监测反应完全，浓缩，采用氯仿甲醇=30 1为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化得 类白色腊状的对二乙胺甲基苯甲酸溴丙酯，85mg，收率71 %。i-WR (400MHz，CDC13) 8 :7. 98 (d，J = 8. 0Hz，2H，Ar_H2,6)，7. 43 (d，J = 8. 0Hz，2H， Ar-H3j5)，4. 4 (t，J = 6. 4Hz,2H, CH20C0)，3. 71-3. 57 (m, 4H, BrCH2, Ar-CH2N)，2. 55-2. 51 (q, J =6. 4Hz，4H，2XNCH2)，2. 32-2. 29 (m, 2H, 0CH2CH2CH2Br)，1. 07 (t，6H，J = 6. 4Hz，2XCH3).取干燥的缩酮保护灯盏乙素苷元(50mg，0. llmmol)，对二乙胺甲基苯甲酸溴丙酯 (50mg, 0. 15mmol)，置于25ml茄形瓶中，加入4ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)，充分溶解，加入碳 酸铯(24mg，0.07mmol)，然后加入数粒分子筛(4A)，100°C条件下，搅拌反应6h。反应毕，反 应体系置于氯仿中，后用0. 5M稀盐酸洗涤4-6次，洗去反应溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)，分 出有机层，干燥、浓缩，经硅胶柱层析分离，洗脱剂氯仿甲醇=30 1，得黄色油状目标 产物33mg，收率42. 9%0'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 12. 54 (brs，1H，5-0H)，7. 98-7. 88 (m，4H，Ar，_H3,5， Ar”-H3,5)，7. 80 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，_H2,6)，7. 41-7. 37 (m, 10H，2XPh_5H)，7. 23 (d, J =8.8Hz，2H，Ar”-H2,6)，6. 92(s，1H，Ar-H8) ,6. 82 (s, 1H, Ar-H3) ,4. 77 (t, J = 6. 0Hz,2H, Ar，-0CH2), 4. 37(s，2H，Ar”_CH2N)，4. 30 (t，J = 6. 8Hz，2H，CH20C0)，3. 15-3. 09(m，4H， 2XNCH2) ,2. 43-2. 36 (m, 2H, 0CH2CH2CH20)，1. 66 (t，J = 7. 6Hz，2XCH3).在25ml干燥的茄形瓶中，加入3ml乙酸乙酯，冰盐浴(_5°C )搅拌下，依次加入甲 醇(0. 03ml,0. 7mmol)，乙酰氯(0. 028ml,0. 4mmol)，保温反应3h，向反应体系中滴加含有二 苯缩酮保护灯盏乙素苷元-4'-对二乙胺甲基苯甲酸丙醚(28mg，0. 04mmol)的2ml乙酸乙 酯溶液，保温反应2h后升至室温反应12h，有黄色沉淀物附着于壁，加适量乙酸乙酯超声、
23洗涤，得棕色油状目标化合物10mg，收率47. 6 %。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 64 (brs，1H，5-OH)，10. 68 (brs，1H，7-OH)， 8. 36(brs, 1H，6_0H)，8. 04-7. 98(m，4H，Ar，_H3,5，Ar” _H3,5)，7. 76 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，_H2, 6)，7. 13 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar”_H2,6)，6. 82 (s, 1H, Ar_H8)，6. 61 (s，1H，Ar-H3), 4. 47 (t, J =
6.OHz，2H，Ar，_OCH2)，4. 44 (s，2H，Ar ”_CH2N)，4. 26 (t，J = 6. 8Hz，2H，CH2OCO)，3. 05-2. 99 (m， 4H，2XNCH2)，2. 23-2. 16(m，2H，0CH2CH2CH20)，1. 23 (t, J = 7. 6Hz，2XCH3).制备实施例22 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((苄 胺基)甲基)苯甲酸丙基醚的制备以苄胺甲基苯甲酸，3-溴-1-丙醇，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类 似实例21的方法制备得黄色油状目标产物，收率44. 9%'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 68 (brs，1H，5-0H)，10. 64 (brs，1H，7-0H)， 8. 32(brs, 1H，6_0H)，8. 22 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，_H3,5)，8. 13 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar”_H3,5)，
7.62-7. 47(m,5H, Ph_5H)，7. 38-7. 31 (m，4H，Ar，-H2,6，Ar ”_H2,6)，6. 97 (s，1H，Ar-H8)，6. 61 (s， 1H, Ar-H3), 4. 54 (d, J = 6. 4Hz，2H，Ar，_0CH2)，4. 32 (d, J = 6. 4Hz，2H，CH20C0)，3. 83(s，2H， PhCH2N)，3. 72 (s, 2H, NCH2Ph)，2. 19 (m, 2H, 0CH2CH2CH20).制备实施例23 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((吗 啉基)甲基)苯甲酸丙基醚的制备以吗啉甲基苯甲酸，3-溴-1-丙醇，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类 似实例21的方法制备得黄色油状目标产物，收率44. 3%'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 12. 85 (s, 1H, 5-OH)，10. 65 (s, 1H, 7-OH)，
8.05-7. 98(m，4H，Ar，-H3,5，Ar”-H3,5)，7. 37 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，_H2,6)，7. 13 (d，J = 8. 8Hz, 2H, Ar，，_H2,6)，6. 82 (s, 1H, Ar_H8)，6. 61 (s，1H，Ar-H3), 4. 47 (t, J = 6. 4Hz，2H，Ar，_0CH2)， 4. 40(s，2H，PhCH2N), 4. 25 (t，J = 6. 0Hz，2H，CH20C0) ,3. 78-3. 66 (m, 4H, 2 X 0CH2CH2)， 3. 17-3. 14(m，4H，2XNCH2CH2)，2. 21-2. 18(m，2H，0CH2CH2CH20) 制备实施例24 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((二 乙胺基)甲基)苯甲酸乙基醚的制备以二乙胺甲基苯甲酸，溴乙醇，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似实 例21的方法制备得棕黄色油状目标产物，收率41. 9% .'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 74 (brs，1H，5-0H)，10. 68 (brs，1H，7-0H)， 8. 36(brs, 1H，6_0H)，8. 09-8. 03(m，4H，Ar，_H3,5，Ar” _H3,5)，7. 74 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar，_H2, 6)，7. 18 (d, J = 8. 8Hz，2H，Ar”_H2,6)，6. 85 (s, 1H, Ar-H8), 6. 62 (s, 1H, Ar-H3), 4. 67 (t, J = 6. 0Hz，2H，Ar，-0CH2)，4. 48 (s，2H，Ar”_CH2N)，4. 38(t, J = 6. 8Hz，2H，CH20C0)，3. 18-3. 05 (m, 4H，2XNCH2CH3)，1. 21(t，J = 7. 6Hz，6H，2 X CH3).制备实施例25 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((吗 啉基)甲基)苯甲酸乙基醚的制备以吗啉甲基苯甲酸，溴乙醇，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似实例 21的方法制备得棕色油状目标产物，收率13.6%t-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 12. 65 (s，1H，5-0H)，10. 65 (s，1H，7-0H)，8. 76 (brs， 1H，6-0H)，8. 02-7. 98(m，4H，Ar，_H3,5，Ar”_H3,5)，7. 70 (d, J = 8. 0Hz，2H，Ar，_H2,6)，7. 14 (d,J = 8. 8Hz，2H，Ar”-H2,6)，6.81(s，lH，Ar-H8), 6. 58 (s, 1H, Ar-H3), 4. 63 (m, 2Η, Ar，-OCH2), 4. 44(s，2H，PhCH2N), 4. 37 (m, 2Η, CH2OCO), 3. 51-3. 28 (m，4Η，2 X OCH2CH2)，3· 26-3. 13(m，4H， 2 X NCH2CH2). 制备实施例26 :5，6，7-三羟基_4_氧_2_ (4_羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((吡 咯基)甲基)苯甲酸乙基醚的制备以四氢吡咯甲基苯甲酸，溴乙醇，缩酮保护的灯盏乙素苷元为反应原料按照类似 实例21的方法制备得棕色油状目标产物，收率45. 5%1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 72 (brs，1Η，5-0Η)，10. 81 (brs，1Η，7-0Η)，
9.16(brs, 1Η，6-0Η)，8· 03-7. 99(m，4H，Ar，-H3j5, Ar"-H3j5), 7. 94 (d, J = 8. 4Hz, Ar，-H2, 6)，7· 16 (d, J = 8. 8Hz, Ar "-H2j6), 6. 83 (s，1Η, Ar-H8), 6. 62 (s，1Η, Ar-H3), 4. 65(s，2H， Ar”-CH2N)，4· 20 (m, 2Η, Ar，-OCH2), 4. 05-4. 01 (m，2Η，CH2OCO), 3. 15-3. 04 (m，4Η，2 X CH2N)， 2. 54-2. 50 (m, 4Η, 2 X CH2N), 1. 89-1. 83 (m，4Η，2 XNCH2CH2) ·实验实施例1、实验材料及仪器PC 12细胞株由中国医学科学院医药生物技术研究所提供；测试化合物由贵阳医 学院药学院提供；维生素E购自Sigma公司；DMEM高糖培养基购自Gibco公司；胎牛血清购 自杭州四季青生物工程材料有限公司；MTT购自Sigma公司；LDH测定试剂盒购至南京建成 科技有限公司；酶标仪为伯乐680Model。2、试验方法(1)细胞毒性试验采用四氮唑还原法，3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)_2， 5-diphenyltetrazoliumbromide, MTT)检测药物对PC12细胞本身生长的抑制作用。将 PC12细胞消化为单个细胞悬液，调整细胞密度为5X IO4个/ml，接种于96孔板(100 μ 1/ 孔)，37°C、5% CO2培养箱培养过夜。待细胞贴壁后吸去上清，加入含浓度梯度稀释药物 (1 μ MUOy Μ、50 μ Μ、100 μ Μ)的培养液，置培养箱中继续培养。于加药后24h，吸去上清，加 入含MTT (0. 25mg/ml)无血清培养基，培养4小时，吸去培养液，加入100 μ 1 DMSO振荡使 Formazan结晶溶解，490nm测定各孔吸光值以计算细胞成活率。试验结果见表_1。(2)对过氧化氢损伤的PC12细胞保护作用试验选取对数生长期PC12细胞，以每孔100 μ 1，5 IOX IO4个/ml种植于96孔培养 板中，将培养板置37°C、5% CO2培养箱中孵育24h。实验分为正常对照组、阳性对照组、加药 组。过滤培养基后，取细胞板，小心吸去培养液，换液加药。正常对照组每孔加入ΙΟΟμΙ的 DMEM培养液；模型组每孔加入含有1000 μ MH2O2的培养液100 μ 1，阳性对照组每孔加入含有 1000 μ M H2O2及20 μ M维生素E的培养液100 μ 1 ；加药组每孔加入含有1000 μ M H2O2及1、
10、20μ M受试化合物的培养液100 μ 1，作用PC12细胞6h后用LDH释放率检测。取10 μ 1细 胞培养液测细胞培养液上清中LDH的活性，然后在弃去培养液再加入100 μ 1的Triton X-100，4°C静置lOmin，裂解细胞，取10 μ 1细胞裂解液测定细胞内LDH的活性。LDH活性的 测定方法按南京建成LDH试剂盒说明方法进行，用酶标仪检测490nm波长处每孔吸光度OD 值，每个浓度平行4孔，实验重复3次。试验结果见表-2。3、试验结果
(1)化合物对PC12细胞毒性试验结果实验结果说明，灯盏乙素苷元及其系列化合物以1-100 μ M作用PC12细胞24h，对 其生长影响较小。其中SC-AG及WX-13、15、16、WZ-3、4、5、8 13对细胞生长无显著影响。 (表-1)(2)化合物对过氧化氢损伤的PC12细胞的保护作用通过考察LDH释放量评价灯盏乙素苷元及其系列化合物对过氧化氢损伤的PC12 细胞的保护作用。实验结果说明，1-20 μ M的灯盏乙素苷元及其系列化合物与H2O2共同以 作用PC12细胞6h，受试化合物均能以无细胞毒的方式保护过氧化物对PC12细胞产生的氧 化损伤。其中SC-AG、WX-3、4、7、9、WZ-1、3、11、12、13的作用优于阳性药维生素Ε。(表_2)
权利要求
一类具有以下结构式(I)(II)所示的灯盏乙素苷元衍生物及其药理上可以接受的有机、无机盐结晶水合物、溶剂合物。其中，R1为C1-4烃基；R2为含氮杂环；n为0，2，3。FSA00000189876500011.tif
2.如权利要求1所述的嘌呤类化合物，其特征再于，所述化合物为1)5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-l-苯并吡喃_4_L_缬氨酸酯2)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_丙氨酸酯3)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_亮氨酸酯4)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_异亮氨酸酯5)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_苯丙氨酸酯6)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_脯氨酸酯7)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l_苯并吡喃-4-L-甲硫氨酸酯8)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_缬氨酸乙基醚9)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_亮氨酸乙基醚10)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_异亮氨酸乙基醚11)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_苯丙氨酸乙基醚12)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_亮氨酸丙基醚13)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_异亮氨酸丙基醚14)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_L_苯丙氨酸丙基醚15)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H+苯并吡喃_4_ (( 二乙胺基)甲基) 苯甲酸酯16)5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-411-1-苯并吡喃-4-((苄胺基)甲基)苯 甲酸酯17)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l_苯并吡喃_4_(吗啉基甲基)苯甲酸酯18)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l_苯并吡喃_4_(吡咯-1-基甲基) 苯甲酸酯19)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4_ ((4-甲基哌嗪基) 甲基)苯甲酸酯20)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃~4~ ((4-哌啶基)甲 基)苯甲酸酯21)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H+苯并吡喃_4_ (( 二乙胺基)甲基) 苯甲酸丙基醚22)5，6，7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-411-1-苯并吡喃-4-((苄胺基)甲基)苯 甲酸丙基醚23)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l_苯并吡喃_4_(吗啉基甲基)苯甲 酸丙基醚24)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H+苯并吡喃_4_ (( 二乙胺基)甲基) 苯甲酸乙基醚25)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l_苯并吡喃_4_(吗啉基甲基)苯甲 酸乙基醚26)5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H_l_苯并吡喃_4_(吡咯-1-基甲基) 苯甲酸乙基醚。
3. 一种用于制备权利要求1的灯盏乙素苷元衍生物的方法，其特征在于所述方法包括 以下步骤(1)灯盏乙素苷元4’ -L-氨基酸酯类衍生物的合成N-Boc-L-氨基酸与缩酮保护的灯盏乙素苷元在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)与 4_ 二甲胺基吡啶(DMAP)存在下，在以四氢呋喃溶剂的反应条件下缩合形成灯盏乙素苷元 4’ N-Boc-L-氨基酸酯衍生物，所得产物经过CH3C0Cl/Me0H体系低温反应同时脱去二苯缩 酮保护基与N-Boc (N-叔丁氧羰基)保护基得到最终目标化合物(2)灯盏乙素苷元4’ -L-氨基酸醚类衍生物的合成以N-Boc L-氨基酸为底物，通过其与2-溴乙醇或3-溴-1-丙醇在DMAP/DCC条件下缩 合得到N-Boc L-氨基酸-2-溴乙酯或3-溴丙基酯，所得化合物与缩酮保护的灯盏乙素苷元 在碳酸铯、4 A MS存在下缩合得到缩酮保护灯盏乙素苷原4’ -N-Boc-L-氨基酸乙基醚与丙 基醚，所得产物经过CH3C0Cl/Me0H体系低温反应同时脱去二苯缩酮保护基与N_Boc (N-叔 丁氧羰基)保护基得到最终目标化合物 (3)灯盏乙素苷元4’ -氨甲基苯甲酸酯类衍生物的合成对氯甲基苯甲酸与取代胺在无水乙醇条件下缩合，用浓盐酸调节体系PH 3. 4析出沉 淀后，沉淀用异丙醇提取，异丙醇层蒸出溶剂后残余物经硅胶柱层析分离获得取代胺甲基 苯甲酸，所得物与缩酮保护灯盏乙素苷元在以四氢呋喃为溶剂，以DMAP/DCC为缩合试剂 条件下，经室温反应获得缩酮保护灯盏乙素苷元4’ -取代氨甲基苯甲酸酯，所得物后经 CH3C0Cl/Me0H体系低温反应脱去缩酮保护基，得到目标化合物 (4)灯盏乙素苷元4’ -氨甲基苯甲酸醚类衍生物的合成上步获得的取代胺甲基苯甲酸，所得物与2-溴乙醇或3-溴-1-丙醇在DMAP/DCC条件 下缩合得到取代胺甲基苯甲酸2-溴乙基酯或3溴丙基酯，后者与缩酮保护灯盏乙素苷元在 碳酸铯、4 A分子筛存在条件下缩合缩合反应，后经CH3C0Cl/Me0H体系低温反应脱去缩酮保 护基，得到目标化合物
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤⑵中N-叔丁氧羰基-L-氨基 酸-2-溴乙基酯与3-溴丙基酯与缩酮保护灯盏乙素苷元在碳酸铯/4 A分子筛存在条件， 在40 100°C反应2 24小时，最佳反应条件为N-叔丁氧羰基-L-氨基酸3-溴丙基酯 或2-溴乙基酯与缩酮保护灯盏乙素苷元按照比率为1.5 2.0 lmol，在以碳酸铯为缚酸 剂、N-甲基吡咯烷酮为溶剂条件下，在60 80°C下反应4 10小时。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中4-取代氨甲基苯甲酸-2-溴 乙基酯与3-溴丙基酯与缩酮保护灯盏乙素苷元在碳酸铯/4 A分子筛存在条件，在40 100°C反应2 24小时，最佳反应条件为4-取代氨甲基苯甲酸3-溴丙基酯或2-溴乙基酯 与缩酮保护灯盏乙素苷元按照比率为1.5 2.0 lmol，在以碳酸铯为缚酸剂、N-甲基吡 咯烷酮为溶剂条件下，在60 80°C下反应4 10小时。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1) (4)脱保护基过程中溶剂可以 选用氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯，或者在乙酰氯/甲醇体系中，在-10 25°C下反 应0. 2 16小时，优选在乙酸乙酯为溶剂条件下，体系用乙酰氯/甲醇体系0°C 25°C反 应5-12小时。
7.—种药物组合，其特征在于包括有效治疗剂量的权利要求1的灯盏乙素苷元衍生 物、以及辅剂。
8.权利要求1所述的灯盏乙素苷元衍生物在制备用于治疗血管性痴呆的药物中的应用。
9.权利要求1所述的灯盏乙素苷元衍生物在治疗血管性痴呆的药物中的应用。
全文摘要
本发明设计药物化学领域。具体地本发明涉及一类能够治疗血管性痴呆的具有以下结构通式I，II所示结构的灯盏乙素苷元衍生物及其药理上可接受的无机或有机酸盐、及其制备方法与用途。药理实验证明，这类化合物具有明显的抗过氧化氢诱导神经细胞损伤活性，可用于制备抗血管性痴呆药物中的应用。
文档编号A61K31/5377GK101870684SQ20101021366
公开日2010年10月27日 申请日期2010年6月30日 优先权日2010年6月30日
发明者何迅, 傅晓钟, 兰燕宇, 刘影, 周雯, 张伟, 李勇军, 李靖, 王永林, 王爱民, 邢凤晶, 郑林, 黄勇 申请人:贵阳医学院