专利名称：盐酸氨溴索口服水性组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体的是涉及含有盐酸氨溴索的口服水性组合物， 本发明也涉及该液体组合物的制备方法。
背景技术：
盐酸氨溴索为痰液溶解剂，其化学名称为反式4_[ (2-氨基-3，5 二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。该成份属于粘膜润滑类祛痰药，主要适用于痰液粘稠不易咳出的患者。盐酸氨溴索味苦，且服用后具有麻痹感。另外，盐酸氨溴索在水中微溶，且对高温和氧化均不稳定。目前中国已经上市的盐酸氨溴索的剂型有颗粒剂、丸剂(缓释)、片剂(普通片、分散片、泡腾片、咀嚼片和口腔崩解片)、胶囊剂(缓释)、注射液、注射用粉末、糖浆剂和口服溶液剂。其中，口服溶液剂因使用方便、剂量准确、无需崩解和溶出、吸收和起效快等优点， 获得了广大医生和患者的青睐，市场需求量大。公开号CN1546008A描述了一种“盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法”；公开号CNlOl 103968A公开了一种“ 口感优良的氨溴索口服溶液”，据CNlOl 103968A称， 按照CN1546008A实施例制备的制剂，在M个人类志愿测试者进行盲法研究时，发现该液体缓释制剂有不良的感观性质，尤其是大多数志愿者在舌头上有麻痹的感觉(参见， CN101103968A第3页倒数第2自然段)。CN101103968A旨在提供具有良好感官方面性质的口服水溶液，其实施例1的组合物含有45% (w/v)的蔗糖，该组合物不适用于糖尿病患者； 其实施例2和实施例3的制剂均含有25% (w/v)的山梨醇，大剂量的山梨醇可经口服作为渗透性泻药，因此，这些制剂不适用于山梨醇敏感患者，尤其是儿童的胃肠道功能尚未发育完全，相对比较敏感，更应慎用。公开号CN101352417A公开了一种“盐酸氨溴索口服溶液及其制备方法”，其公开的处方含有30% (w/v)的蔗糖，同样不适用于糖尿病患者。所属技术领域迫切需要口感优良、质量稳定、用药顺应性强、适用人群广的澄清的盐酸氨溴索口服溶液。
发明内容
本发明的一个目的是提供入口清凉、甜味持久、质量稳定、用药顺应性强、适用人群广的盐酸氨溴索口服液体组合物。本发明的再一个目的是提供所述液体组合物的制备方法。
本发明人经研究发现，适量的纤维素类衍生物遇水完全溶胀后，可以通过提高溶液的粘度来掩盖盐酸氨溴索的苦味和麻痹感。从而避免使用大量的天然甜味剂或半合成甜味剂来改善盐酸氨溴索口服溶液的口味。另外，引入多种稳定剂，与水组合形成适宜的药用溶剂系统，可以提高盐酸氨溴索的溶解度，使溶液保持澄清。本发明的目的是通过下列构思来实现的一种口服水性组合物，它包含0. 1-1% (w/v)盐酸氨溴索，0. 05-0. 2% (w/v)溶液增稠剂，0.005-0. 05% (w/v)清凉剂，稳定剂和水。所述的溶液增稠剂优选地选自羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，最好的溶液增稠剂是羟乙基纤维素。所述的清凉剂为可以提高溶液清凉感的任何可使用组分，优选的是薄荷脑、薄荷醇、薄荷素油、薄荷甘油缩酮、薄荷酰胺或薄荷醇乳酸酯。所述的稳定剂是与水组合能形成适宜的药用溶剂系统的物质。所述的稳定剂可以选自甘油、丙二醇或其组合。在一个优选的实施方案中，甘油的用量在2-20% (w/v) 0在另一个优选的实施方案中，丙二醇的用量在5-25% (w/v) 0在一个优选的实施方案中，所述的组合物还包含一种或多种pH调节剂，将所述的组合物的PH调节到2. 5-4. 5。所述的pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸和磷酸，最佳的 PH调节剂是柠檬酸。在另外优选的实施方案中，所述的组合物还可任选地包含下列组分一种或多种具有抑菌能力的防腐剂，选自苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸和山梨酸钾，用量在0.05-0. 25% (w/v)；螯合剂，选自依地酸、依地酸二钾、依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸三钠，用量在 0.005-0. (w/v)；一种或多种合成甜味剂，选自糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖和乙酰舒泛钾，用量在 0. 01-0. 3% (w/v)，优选的合成甜味剂是三氯蔗糖；一种或多种矫味剂来改善口服溶液的口味，以提高儿童的用药顺应性。矫味剂选自酸梅、椰子、牛奶、梨、蜂蜜、西柚、蓝莓、荔枝等香精，优选的是酸梅香精，用量在 0. 05-0. 4% (ν/ν) O本发明的另一方面提供了本发明组合物的制备方法，包括(a)将0. 05-0. 2% (w/v)的溶液增稠剂分散于占总稳定剂重量的10-30%的稳定剂中，然后加水搅拌，得到分散物a ；(b)向0. 1-1% (w/v)盐酸氨溴索中加水搅拌，得到分散物b ；(c)合并分散物a和b，并向内加入余量的稳定剂，0. 005-0. 05% (w/v)清凉剂和余量的水，搅拌得到本发明的口服含水组合物。在另外的技术方案中，所述的制备方法包括(a)将0. 05-0. 2% (w/v)的溶液增稠剂分散于占总稳定剂重量的20-40%的稳定剂中，然后加水搅拌，得到分散物a ；(b)向0. 1-1% (w/v)盐酸氨溴索中加水搅拌，得到分散物b ；(b-Ι)将本发明组合物中的上述其它任选组分，如pH调节剂、防腐剂、螯合剂、合成甜味剂溶于水中得到分散物b-Ι ；和/或
(b-2)在有香精存在的情况下，将本发明组合物中的0. 005-0. 05% (w/v)清凉剂溶于香精中；(c)合并分散物a，b，b-1和或b-2，并向内加入余量的稳定剂和余量的水，搅拌得到本发明的口服含水组合物。优选的是，该方法还包括步骤(d)将步骤(C)所得的组合物过滤，优选的是过200 目不锈钢筛至储存缸内。在优选的实施方案中，上述方法的步骤(a)在加热和搅拌条件下进行；特别是，该步骤在加热到60-70°C的搅拌条件下进行。本文中使用的百分数(％ (w/v))，除非有特定的明示和说明，一般指100体积份组合物中含有被限定物质的重量份数，如100毫升组合物中含有被限定物质的克数。本发明的组合物具有如下的优点1. 口味入口清凉、甜度适中、甜味持久、舌头无麻痹感、有水果香味、男女老少皆喜欢。2.质量本品为澄明的口服溶液。样品在低温放置6个月，溶液仍保持澄清，未见有沉淀析出。样品在60°C放置10天，性状和pH值保持不变，含量无明显下降，有关物质保持在0.5%以内(质量标准中规定有关物质的限度为1.0%)。说明，本品质量稳定，防暑抗冻，适合于一年四季在全国南北各地区销售。3.适用范围广本品不含有天然或半合成甜味剂，糖尿病患者适用，对半合成甜味剂(如山梨醇、乳糖醇等)过敏者也适用。
具体实施例方式
下面基于实施例对本发明作进一步详尽的描述。应当明白，这些实施例仅供阐述本发明用，并非用来限定本发明的保护范围。实施例1
处方
成份用量
盐酸氨溴索3kg
羟乙纤维素Ikg
枸橼酸0. 48kg
丙二醇100kg
甘油100kg
乙酰舒泛钾1. Okg
薄荷脑0. 15kg
苯甲酸2. Okg
酸梅香精2. Okg
依地酸二钠1. Okg
纯水加至1000L (1)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。
(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟乙基纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的苯甲酸加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约20kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量的乙酰舒泛钾溶解在20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到
实施例1的产品。实施例2处方成份用量盐酸氨溴索3kg羟丙甲纤维素Ukg枸橼酸0. 48kg丙二醇200kg甘油20kg乙酰舒泛钾OAkg三氯蔗糖0. 05kg薄荷脑0. 2kg苯甲酸1.5kg酸梅香精1. 5kg依地酸二钠1. Okg纯水加至1000L(1)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟丙甲纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-700C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的苯甲酸加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约120kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量的乙酰舒泛钾和三氯蔗糖溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到
实施例2的产品。实施例3处方成份用量盐酸氨溴索3kg羟丙甲纤维素1.0kg枸橼酸0. 48kg丙二醇200kg甘油IOOkg乙酰舒泛钾0. 5kg三氯蔗糖0. Ikg薄荷脑0. 2kg苯甲酸钠1.0kg酸梅香精1. Okg椰子香精1.0kg依地酸二钠0.5kg纯水加至1000L(1)将处方量苯甲酸钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅拌，使完全溶解。(2)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，搅拌，使完全溶解。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的羟丙甲纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约160kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量的乙酰舒泛钾和三氯蔗糖溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到
实施例3的产品。实施例4处方成份用量盐酸氨溴索3kg羟丙甲纤维素2.0kg枸橼酸0. 48kg丙二醇250kg甘油20kg三氯蔗糖0. Ikg薄荷脑0. Ikg苯甲酸钠1.0kg酸梅香精2.0kg依地酸二钠0.2kg纯水加至1000L(1)将处方量苯甲酸钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅拌，使完全溶解。(2)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，搅拌，使完全溶解。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的羟丙甲纤维素加入约75kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量三氯蔗糖溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到实施例4的产品。实施例5处方成份用量盐酸氨溴索6kg
羟丙甲纤维素
2. Okg 0. 4kg 250kg 50kg 0. 05kg
0.4kg 0. 2kg
1.Okg 4. Okg 0. 5kg枸橼酸丙二醇甘油三氯蔗糖糖精钠薄荷脑苯甲酸钠酸梅香精依地酸二钠纯水
加至1000L(1)将处方量苯甲酸钠加入调配搅拌缸内，加入150L的纯水，搅拌，使完全溶解。(2)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，搅拌，使完全溶解。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的羟丙甲纤维素加入约75kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量糖精钠和三氯蔗糖溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到实施例5的产品。实施例6处方成份用量盐酸氨溴索6kg羟丙甲纤维素IJkg枸橼酸0.4kg丙二醇IOOkg甘油150kg三氯蔗糖0. Ikg乙酰舒泛钾OJkg薄荷脑OJkg苯甲酸1.5kg
酸梅香精依地酸二钠纯水
4. Okg 0. 5kg 加至1000L(1)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟丙甲纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的苯甲酸加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约20kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量乙酰舒泛钾和三氯蔗糖溶解在20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到实施例6的产品。实施例7处方成份用量盐酸氨溴索6kg羟乙基纤维素1.0kg枸橼酸0.4kg丙二醇IOOkg甘油150kg乙酰舒泛钾3.0kg薄荷脑0.05kg苯甲酸2.0kg酸梅香精LOkg依地酸二钠0. Ikg纯水加至1000L(1)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟乙基纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的苯甲酸加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约20kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量乙酰舒泛钾溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到
实施例7的产品。实施例8处方成份用量盐酸氨溴索6kg羟乙基纤维素1.0kg枸橼酸0.4kg丙二醇IOOkg甘油150kg乙酰舒泛钾3.0kg薄荷脑0. (^kg尼泊金甲酯1.8kg尼泊金丙酯OJkg酸梅香精1.0kg依地酸二钠0. Ikg纯水加至1000L(1)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟乙基纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全溶解。然后将该溶解液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约20kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量乙酰舒泛钾溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到
实施例8的产品。实施例9处方成份用量盐酸氨溴索6kg羟乙基纤维素1.0kg枸橼酸0. 4kg丙二醇IOOkg甘油150kg乙酰舒泛钾3. Okg薄荷脑0. 05kg苯甲酸0.5kg尼泊金甲酯0.9kg尼泊金丙酯0. Ikg酸梅香精1. Okg依地酸二钠0. Ikg纯水加至1000L(1)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟乙基纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全溶解，然后将处方量的苯甲酸加入配料缸内，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约20kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量乙酰舒泛钾溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到
实施例9的产品。实施例10处方成份用量盐酸氨溴索3kg羟乙基纤维素1.0kg枸橼酸0. 48kg丙二醇IOOkg甘油IOOkg三氯蔗糖0. Ikg薄荷脑0. 15kg尼泊金甲酯1.8kg尼泊金丙酯0. 2kg酸梅香精1. Okg依地酸二钠0. Ikg纯水加至1000L(1)将处方量的枸橼酸和依地酸二钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟乙基纤维素加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-70 0C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入约40kg的丙二醇中，搅拌使完全溶解。然后将该溶解液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约20kg的丙二醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量三氯蔗糖溶解在约20L的纯水中，然后将溶解液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的组合物冷却至室温。将处方量薄荷脑溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到实施例10的产品。实施例11处方
成份用量盐酸氨溴索3kg羟丙甲纤维素IJkg枸櫞酸0. 48kg丙ニ醇IOOkg甘油IOOkg乙酰舒泛钾2. Okg薄荷脑0. 15kg苯甲酸0.5kg尼泊金甲酯0.9kg尼泊金丙酯0. Ikg酸梅香精1. Okg依地酸ニ钠0. Ikg纯水加至1000L(1)将处方量的枸櫞酸和依地酸ニ钠加入调配搅拌缸内，加入约150L的纯水，搅
拌，使完全溶解。(2)取已清洁的配料缸，将处方量的羟丙甲纤维素加入约40kg的丙ニ醇中，搅 拌使完全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，在保持搅拌的条件下，加热至 60-700C，继续搅拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加热。(3)取已清洁的配料缸，将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入约40kg的丙ニ 醇中，搅拌使完全溶解，然后将处方量的苯甲酸加入配料缸内，搅拌使完全分散均勻。然后 将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(4)取已清洁的配料缸，将处方量的盐酸氨溴索加入约50L的纯水中，搅拌，使完 全分散均勻。然后将该分散液投入调配搅拌缸内，搅拌使完全溶解。(5)将处方量的甘油和剩余约20kg的丙ニ醇投入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合 均勻。(6)取已清洁的配料缸，将处方量乙酰舒泛钾溶解在约20L的纯水中，然后将溶解 液加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(7)在保持搅拌的条件下，将调配搅拌缸内的組合物冷却至室温。将处方量薄荷脑 溶解在处方量的香精中，然后加入调配搅拌缸内，搅拌使完全混合均勻。(8)往调配搅拌缸内加入纯水至目标体积，搅拌使完全混合均勻。(9)将调配搅拌缸内的液体边搅拌边通过200目不锈钢筛过滤至储存缸内，得到 实施例11的产品。试验例1:评价口味评价对象实施例1-实施例11所制得的样品评价指标清凉感、甜度、麻痹感评价标准(1)清凉感从弱到强分为+、++、+++、++++、+++++五级，各级别代表的程度及得 分(5分为满分)分别为+微弱的清凉感(1分)、++中等的清凉感(3分)、+++清凉感适宜(5分)、++++清凉感较强，但仍可接受G分)、+++++超强清凉感，略感刺激O分)。(2)甜度从弱到强分为+、++、+++、++++、+++++、++++++六级，各级别代表的程度及得分(5分为满分)分别为+太苦(0分)、++入口有微弱甜味，后味较苦(1分)、+++入口甜度适宜，后味有轻微苦味(3分)、++++入口甜度适宜，后味无苦味0分)、+++++入口甜度适宜，后味仍有甜味(5分)、++++++太甜腻(3分)。(3)麻痹感从弱到强分为+、++、+++、++++四级，各级别代表的程度及得分(5分为满分)分别为+无麻痹感(5分)、++服后有轻微的麻痹感，但很快就消失0分)、+++服后有明显的麻痹感，持续数分钟方可消失O分)、++++有强烈的麻痹感，持续时间长，致口腔不适(0分)。(4)总评分总得分1-7分为不合格，8-10分为合格，11-13分为满意，13-15分为
非常满意。评核员20位志愿者评核方法单盲法，品尝之前先用清水漱口，品尝后填写评核表。最后以所有志愿者评分的平均值作为各项评价指标的得分。总评价结果
权利要求
1.一种口服水性组合物，其特征在于，该组合物包含0. 1-1% (w/v)盐酸氨溴索， 0. 05-0.2% (w/v)溶液增稠剂，0.005-0. 05% (w/v)清凉剂，稳定剂和水；所述的稳定剂是与水组合能形成药用溶剂系统的物质。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的溶液增稠剂选自羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素；所述的清凉剂选自薄荷脑、薄荷醇、薄荷素油、薄荷甘油缩酮、薄荷酰胺或薄荷醇乳酸所述的稳定剂选自甘油、丙二醇或其组合。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的溶液增稠剂是羟乙基纤维素。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的甘油的用量在2-20%(w/v)；所述的丙二醇的用量在5-25% (w/v) 0
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含选自柠檬酸、苹果酸、盐酸和磷酸的PH调节剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述的PH调节剂是柠檬酸。
7.如权利要求5或6所述的组合物，其特征在于，所述的组合物的pH为2.5-4. 5。
8.如权利要求1或5所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含下列组分中的一种或多种一种或多种具有抑菌能力的防腐剂，选自苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸和山梨酸钾，用量在0.05-0. 25% (w/v)；螯合剂，选自依地酸、依地酸二钾、依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸三钠， 用量在 0. 005-0. 1% (w/v)；一种或多种合成甜味剂，选自糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖和乙酰舒泛钾，用量在 0. 01-0. 3% (w/v)，优选的合成甜味剂是三氯蔗糖；一种或多种矫味剂，选自酸梅、椰子、牛奶、梨、蜂蜜、西柚、蓝莓、荔枝等香精，优选的是酸梅香精，用量在0.05-0. 4% (ν/ν) 0
9.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括(a)将0.05-0. 2% (w/v)的溶液增稠剂分散于占总稳定剂重量的10-30%的稳定剂中， 然后加水搅拌，得到分散物a，优选的是，该步骤在加热到60-70°C的搅拌条件下进行；(b)向0.1-1% (w/v)盐酸氨溴索中加水搅拌，得到分散物b ；和(c)合并分散物a和b，并向内加入余量的稳定剂，0.005-0.05% (w/v)清凉剂和余量的水，搅拌得到所需的组合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还包括(d)将步骤(c)所得的组合物过滤。
全文摘要
本发明提供一种口服水性组合物，它包含0.1-1％(w/v)盐酸氨溴索，0.05-0.2％(w/v)溶液增稠剂，0.005-0.05％(w/v)清凉剂，稳定剂和水；所述的稳定剂是与水组合能形成药用溶剂系统的物质。本发明还提供了所述组合物的制备方法。本发明的口服水性组合物具有入口清凉、澄明稳定和适用范围广等优点，它不含天然或半合成甜味剂，糖尿病患者适用，对半合成甜味剂过敏者也适用。
文档编号A61K31/137GK102309442SQ201010231700
公开日2012年1月11日 申请日期2010年7月7日 优先权日2010年7月7日
发明者王龙, 谢月玲 申请人:澳美制药厂