专利名称：一种尼索地平控释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂学领域，具体涉及尼索地平的控释片剂及其制备方法。
背景技术：
钙通道阻滞剂是一类异源药物，其通过调节细胞钙通道而防止或减缓钙进入细胞。对钙进入心血管系统细胞的调节及对该系统的正常运转具有极其重要的意义。心脏和血管平滑肌细胞具有位于细胞膜内的钙通道。钙通过这些通道流入细胞，启动机电偶联过程，最终引起肌肉收缩。调节钙进入心脏和血管平滑肌的能力是治疗心绞痛和高血压的有力措施。二氢吡啶类钙通道阻滞剂尼索地平(Nisoldipine)是黄色晶体物质，其在水中几乎不溶，在乙醇中可溶。尼索地平的血管选择性高，其血管扩张作用较硝苯地平强而持久， 用高于产生扩张血管效应药量100 1000倍的剂量，才出现对心脏的负性肌力作用。在长期用药情况下，尼索地平有排钠作用，对抗肾缺血所引起的损伤，可降低死亡率，减轻心肌肥厚，对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用。对脂质代谢和肾功能均无明显影响。尼索地平显示出与其它钙拮抗剂相似的功效和耐受性，及与其它类别药物(包括 β -阻滞剂、噻嗪类利尿剂和ACE抑制剂)等效的抗高血压作用。与β -阻滞剂和噻嗪类利尿剂不同，钙拮抗剂不与血清脂肪谱或血糖控制的临床显著性代谢负作用相关联。此外，尼索地平的高度血管选择性使其对心脏的负性肌力作用最小化，而选择性较低的药物例如硝苯地平(nifedipine)则观测到对心脏的负性肌力作用(Plosker, DL and Faulds，K.Drugs，52(2)，232-53(1996))。目前为止市售的尼索地平控释片有两种，一种是包心片，另一种是三层片。包心片和三层片的处方和制备工艺都比较复杂，包心片具有片心层和外包层两种不同的处方，三层片具有三种不同的处方，都需要特殊的昂贵的压片设备。US5422123、US5626874公开了一种尼索地平包心片。虽然已经表明包心技术对于输送钙通道阻滞剂来说是安全的，但是研究表明包心系统比其他的药物输送系统具有稍高的副作用，特别是与硝苯地平的副作用相关(Defina等人，Ann PHarmacother. 31 (7-8) 819-822(1997))。包心技术也需要使用特定的仪器，这些仪器可能很贵。US20080063711, US20080057123，US20080221174，CN200780034924. 1， W02008025532公开了另一种尼索地平控释制剂。这种尼索地平控释制剂就是目前市场上销售的SULAR，该尼索地平控释片为三层片，仅中间一层含有尼索地平，为水凝胶层；外面两层可溶蚀，含有聚合物、PH依赖材料等，通过控制尼索地平的释放面积来达到控制尼索地平释放的目的。三层片的工艺比较复杂，需要特殊的压片设备压制，生产效率也较低。同时， 质量差异较大也是一些三层片制剂普遍存在的问题。本发明的目的是提供一种尼索地平控释制剂及其制备方法，其处方和工艺均简单，以克服现有技术的上述缺陷。
发明内容
本发明提供一种尼索地平控释片剂，包含经微粉化处理的尼索地平和药用辅料。
所述药用辅料包含尼索地平、表面活性剂、PH依赖型辅料，水溶性凝胶材料和/或水不溶性凝胶材料、填充剂和润滑剂。本发明的尼索地平控释片剂中，尼索地平经过微粉化处理。优选尼索地平与十二烷基硫酸钠混合之后进行微粉化处理。微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米；优选 D90小于10微米同时D50小于5微米；更优选D90小于5微米同时D50小于2微米。本发明的尼索地平控释片剂中，表面活性剂起增加尼索地平溶出的作用。它们选自包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠的阴离子表面活性剂；选自卵磷脂的两性离子表面活性剂；及选自Spans、 Tweens、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及泊洛沙姆的非离子表面活性剂。本发明的尼索地平控释片剂中，PH依赖型辅料起控制尼索地平在不同PH条件下的释放速率的作用，PH依赖型辅料为选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。PH依赖型辅料在处方中的重量比为 2% 12%，优选2% 10%。本发明的尼索地平控释片剂中，水溶性凝胶材料为选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、海藻酸钠；所述水不溶性凝胶材料选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚丙烯酸钠和卡波姆中的一种或几种。本发明的尼索地平控释片剂中，填充剂可以是乳糖，微晶纤维素，也可以是其他常用的填充剂；润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠等。本发明的尼索地平控释片剂中还可包含粘合剂，选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素等常用粘合剂中的一种或几种，粘合剂可以配制成水溶液，也可以配制成有机溶剂溶液。本发明的尼索地平控释片剂中还可包含助流剂，助流剂可为微粉硅胶或其他常用助流剂如滑石粉。本发明的尼索地平控释片剂中还可包含选自如下物质中的一种或几种聚维酮/ 醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸树脂、聚乳酸、壳多糖、西黄蓍胶、山俞酸甘油脂、硬脂酸甘油脂、 硬脂酸棕榈酸甘油酯。在一些具体实施方案中，表面活性剂采用十二烷基硫酸钠，尼索地平与十二烷基硫酸钠的重量比为1 0.2 0.2 1，较佳为1 0. 5 1 1.5。在一个实施方案中，本发明的尼索地平控释片剂包含尼索地平2. 2% 16. 6%， 十二烷基硫酸钠2. 2% 16.6%，pH依赖型辅料2% 12%，羟丙甲纤维素30% 45%， 粘合剂0% 5%，微粉硅胶0% 1.5%，硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠0% 1.0%，用填充剂乳糖和/或微晶纤维素补足100%，均以重量百分比计。本发明的尼索地平控释片剂中包含尼索地平的量为5 50mg/片，较佳为尼索地平8. 5 34mg/片。本发明的控释片剂，还可包防护性包衣，包衣增重为片芯重量的2% 5%。本发明提供的尼索地平控释片剂的一种制备方法包括如下步骤
(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与PH依赖型辅料、凝胶材料、填充剂、助流剂在混合机中混合均勻，再加入部分润滑剂，所得混合物干法制粒；(3)在所得颗粒中加剩余的润滑剂混合，压片，包衣。本发明提供的尼索地平控释片剂的另一种制备方法包括如下步骤(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与一部分辅料混合，湿法制粒；(3)将所得颗粒烘干，整粒，与其余辅料混合，压片，包衣。在一些具体实施方案中，尼索地平与十二烷基硫酸钠以1 1.25的比例混合后微粉化；PH依赖型辅料为丙烯酸树脂，占重量的4% ；羟丙甲纤维素在制剂中占重量的38% ； 填充剂为乳糖和(或)微晶纤维素；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸镁。该制剂的制备方法为尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物微粉化处理。微粉化的混合物与PH依赖型辅料、羟丙甲纤维素、填充剂、助流剂在混合机中混合均勻，然后将部分润滑剂加入混合机中混合，得到的混合物干法制粒。将上述制得的颗粒加剩余的润滑剂混合得最终混合物，最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片包防护性包衣。在一些具体的实施方案中，尼索地平与十二烷基硫酸钠混合均勻，用气流粉碎机将该混合物进行微粉化处理，将该微粉化处理的混合物与丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、微粉硅胶及部分硬脂酸镁混合均勻，干法制粒。制得的颗粒加剩余量的硬脂酸镁混合，压片。压出的素片包防护性衣膜达到防潮避光效果。在另一些具体的实施方案中，尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物用气流粉碎机进行微粉化处理。微粉化的混合物与部分处方中其他辅料混合，湿法制粒，将制得的颗粒烘干，整粒，与其余辅料混合。最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片包防护性包衣。在一些具体的实施方案中尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物用气流粉碎机进行微粉化处理。微粉化的混合物与羟丙甲纤维素、微晶纤维素在高速制粒机中混合均勻，然后加丙烯酸树脂水分散体制粒，将制得的颗粒烘干，整粒。将微粉硅胶与颗粒加入混合机中混合一定时间，再加硬脂酸镁混合，最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片用欧巴代包衣粉包衣，包衣增重为片芯重量的2% 5%。微粉化处理可以使用气流粉碎机，也可使用球磨机或流能磨，或本领域常规使用的其他仪器。本发明的尼索地平控释片剂是非常简单的单层片，其处方、制备方法较现有尼索地平控释制剂如包心片和三层片简单。除包衣外，其余物质是一个混合的整体，可以用制备普通片剂的设备制备，不需特殊设备，生产效率大大提高，生产成本大大降低。本发明的尼索地平控释制剂可控制在不同的pH环境下的释放速度，制剂稳定，不存在如膜控释制剂可能发生的膜破裂导致药物突释的风险。较固体分散等已有的方法，本发明操作简单，放大生产容易，不需要将药物加热熔融或加大量有机溶剂溶解，尤其适合对热敏感的药物；不存在较长时间放置后固体分散体存在的老化导致药物溶解变差的问题；也不存在使用大量有机溶剂引起的污染环境、劳动保护等问题。附图的简单说明
图1是处方B的制剂在pH6. 8的0. 5% SLS缓冲盐溶液中的释放曲线1小时释放 8%，4小时释放46%，6小时释放73%，12小时释放97%。图2是处方A和处方C的制剂在pH6. 8的0. 5% SLS缓冲盐溶液中的释放曲线 处方A在1小时释放6 %，4小时释放观％，6小时释放57 %，12小时释放100 %。图3是处方A和处方C在pHl. 2的0.5% SLS盐酸溶液中的释放曲线。
具体实施例方式以下用实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。实施例中主要采用常规的药物制剂方法，这些方法是本领域技术人员所熟知的。本领域技术人员按照以下实施例，不难根据具体情况略作修改和变换而成功实施本发明，这些修改和变换均落在本发明的权利要求保护范围内。本发明中粒度分布均由激光衍射方法测定。实施例1各种处理方法所得尼索地平的溶出试验尼索地平几乎不溶于水，经测定在水中的溶解度仅为0. 000036mg/ml。1.对尼索地平进行如下处理(1)非微粉化的常规制备粉剂；(2)用常规的方法将尼索地平进行微粉化处理；(3)按照前面描述的本发明方法，将尼索地平与十二烷基硫酸钠一起均勻分散后进行微粉化处理；(4)按照前面描述的本发明方法，将尼索地平先进行微粉化处理，然后用十二烷基硫酸钠溶液进行处理；(5)用常规的方法将尼索地平和十二烷基硫酸钠分别进行微粉化处理。2.将未微粉化的尼索地平、单独微粉化处理的尼索地平、与用本发明方法将十二烷基硫酸钠混合一起微粉化处理得到的微粉化尼索地平、尼索地平与十二烷基硫酸钠分别微粉化后的简单物理混合物分别用激光衍射方法测定的粒度分布，并测定经时性溶出数据，结果见表1。表1各种处理方法得到的尼索地平的粒度分布及溶出数据
权利要求
1.一种尼索地平控释片剂，包含经微粉化处理的尼索地平和药用辅料。
2.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述药用辅料包括表面活性剂、PH依赖型辅料， 水溶性凝胶材料和/或水不溶性凝胶材料、填充剂和润滑剂。
3.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述微粉化处理是将尼索地平与表面活性剂的混合物进行微粉化处理，微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米。
4.如权利要求3所述的控释片剂，其中所述微粉化处理后的粒度分布为D90小于10微米，D50小于5微米。
5.如权利要求4所述的控释片剂，其中所述微粉化处理后的粒度分布为D90小于5微米，D50小于2微米。
6.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述表面活性剂选自包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠的阴离子表面活性剂；选自卵磷脂的两性离子表面活性剂；及选自Spans、Tweens、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及泊洛沙姆的非离子表面活性剂。
7.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述PH依赖型辅料为选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述水溶性凝胶材料为选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、海藻酸钠；所述水不溶性凝胶材料选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚丙烯酸钠和卡波姆中的一种或几种。
9.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述填充剂选自乳糖，微晶纤维素；所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
10.如权利要求1所述的控释片剂，其中还包含选自羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素的一种或几种粘合剂。
11.如权利要求1所述的控释片剂，其中还包含选自微粉硅胶和滑石粉的助流剂。
12.如权利要求1所述的控释片剂，其中还包含选自如下物质中的一种或几种聚维酮 /醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸树脂、聚乳酸、壳多糖、西黄蓍胶、山俞酸甘油脂、硬脂酸甘油脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯。
13.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述尼索地平与所述十二烷基硫酸钠的重量比为1 0.2 0.2 1。
14.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述尼索地平与所述十二烷基硫酸钠的重量比为1 0.5 1 1.5。
15.如权利要求1所述的控释片剂，其中包含尼索地平2.2% 16. 6%，十二烷基硫酸钠2. 2 % 20. 4 %，pH依赖型辅料2 % 12 %，羟丙甲纤维素30 % 45 %，粘合剂0 % 5%，微粉硅胶0% 1. 5%，硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠0% 1. 0%，用填充剂乳糖和/ 或微晶纤维素补足100%，均以重量百分比计。
16.如权利要求1所述的控释片剂，其中包含尼索地平5 50mg/片。
17.如权利要求15所述的控释片剂，其中包含尼索地平8.5 3%ig/片。
18.如权利要求1所述的控释片剂，还包防护性包衣，包衣增重为片芯重量的2% 5%。
19.权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与PH依赖型辅料、凝胶材料、填充剂、助流剂在混合机中混合均勻，再加入部分润滑剂，所得混合物干法制粒；(3)在所得颗粒中加剩余的润滑剂混合，压片，包衣。
20.权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与一部分辅料混合，湿法制粒；(3)将所得颗粒烘干，整粒，与其余辅料混合，压片，包衣。全文摘要
本发明提供一种尼索地平控释片剂，包含经微粉化处理的尼索地平和药用辅料。药用辅料包括表面活性剂、pH依赖型辅料，水溶性凝胶材料和/或水不溶性凝胶材料、填充剂和润滑剂。本发明的尼索地平控释片剂是简单的单层片，其处方、制备方法较现有尼索地平控释制剂如包心片和三层片简单。可用制备普通片剂的设备制备，不需特殊设备，提高了生产效率，降低了生产成本。本发明的制剂可控制在不同的pH环境下的释放速度，制剂稳定。
文档编号A61K31/4422GK102406623SQ20101029182
公开日2012年4月11日 申请日期2010年9月26日 优先权日2010年9月26日
发明者何平, 王晓飞 申请人:上海复星医药(集团)股份有限公司, 上海复星普适医药科技有限公司