专利名称：一种稳定的埃索美拉唑肠溶小丸的制备方法
技术领域：
本发明属于药剂学领域，具体涉及肠溶小丸的制备，更具体涉及埃索美拉唑肠溶小丸的制备。
背景技术：
埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S型异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为胃壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。用于治疗胃食管反流性疾病，糜烂性反流性食管炎，治愈后的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病的症状控制，以及适用于适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且用于愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。埃索美拉唑镁为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的质子泵，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。埃索美拉唑镁对酸不稳定，因此口服埃索美拉唑镁片剂一般采用肠溶衣颗粒。但是由于现有技术中所采用的常规肠溶性包衣材料，如聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等均呈酸性， 因此在制备的埃索美拉唑镁包衣肠溶颗粒中，活性成分埃索美拉唑镁和肠溶包衣材料之间会存在反应。现有技术中，一般对该问题的常规处理工艺是在肠溶包衣和活性成分埃索美拉唑镁之间加隔离层，以阻止肠溶包衣和活性成分埃索美拉唑镁之间的接触，从而维持该产品的长期稳定。然而这种方式还存在如下缺陷首先，制备工艺复杂，其次，隔离层材料大部分为水不溶性材料，防水性能好，但是有可能对于肠溶类药物的崩解和药物溶出等方面有不良的影响。已上市的埃索美拉唑镁片剂，是将肠溶小丸和填充剂混合后压制而成。肠溶小丸使用了羟丙基纤维素等水溶性材料来作隔离层，工艺过程需经历三个阶段首先，将药物载到空白丸芯上；然后，在载药小丸上包覆隔离层；最后，在包完隔离层的小丸外面包肠溶层。本发明者通过对埃索美拉唑镁和一些肠溶材料的相容性实验的研究，发现在无游离水或者较少游离水的条件下，埃索美拉唑镁的稳定性不受肠溶材料的影响，并发现只要有效地控制药物层中的游离水分含量在2. 5wt%以下，就可以直接包覆肠溶层，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种稳定的埃索美拉唑肠溶小丸的制备方法。本发明采用如下技术方案解决上述技术问题本发明的埃索美拉唑镁肠溶小丸的制备方法，包括以下步骤(1)制备含药丸芯并控制含药丸芯的游离水分在2. 5wt%以下；(2)在控制含药丸芯的游离水分为2. 5wt%以下的条件下进行肠溶包衣。
本发明方法中选用的粘合剂可以是羟丙甲纤维素，选用的抗酸剂可以是碳酸钙和氧化镁中的一种。本发明方法中含药丸芯的制备步骤包括将处方量的埃索美拉唑镁与粘合剂、抗酸剂和滑石粉混合形成均勻的分散液后，包被到空白糖芯的表面制得含药丸芯，通过干燥将含药丸芯的游离水分含量控制在低于2. 5wt%0更优选地，将含药丸芯的游离水分含量控制在低于2. Owt % ο所述处方量的埃索美拉唑镁与粘合剂、抗酸剂和滑石粉混合形成的均勻分散液采用流化床工艺包被到空白糖芯表面。本发明方法中肠溶包衣的制备步骤包括将肠溶包衣材料配制成均勻的肠溶包衣液，将肠溶包衣液直接包覆到所制得的含药丸芯的表面，在包衣过程中控制埃索美拉唑肠溶小丸的游离水分含量低于2. 5wt%。更优选地，将含药丸芯的游离水分含量控制在低于 2. Owt %。本发明方法中选用的肠溶包衣材料可以是聚丙烯酸树脂和/或羟丙甲纤维素邻
苯二甲酸酯。肠溶包衣液直接包覆到所制得的含药丸芯的表面的方法可以采用流化床工艺。本发明的一个优选实施方案是按如下步骤制备含药丸芯将埃索美拉唑镁加入粘合剂如羟丙甲纤维素的水溶液中搅拌均勻形成分散液A ；将抗酸剂如碳酸钙和滑石粉均勻分散在水中形成分散液B ；将分散液A和分散液B均勻混合后用流化床包到空白糖芯表面形成含药丸芯。经干燥使含药丸芯的游离水分含量低于2. 5wt%，更优选地为低于 2. Owt %。进一步优选的，所述干燥工艺的参数为控制温度在25_40°C，通风量为 0. 7-1. 4m7min/kg、喷液速度为5-15g/min/kg。在这些参数条件下，控制丸芯的游离水分低于2. 5wt%，更优选地为低于2. Owt%。所述干燥工艺也可采用本领域技术人员通常使用的方法，例如在热风循环干燥箱中，40°C干燥，直到丸芯的游离水分低于2. 5wt%，更优选地为低于2. Owt %。本发明的一个优选实施方案中，所得含药丸芯用肠溶包衣液直接包覆，其步骤包括将聚丙烯酸树脂加入水中，搅拌下加入氢氧化钠溶液形成溶液A，其pH值较佳控制在 9. 0 ；将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中形成分散液B ；将分散液B加入溶液A中，搅拌，形成均勻分散液；将此分散液用流化床包到含药丸芯的表面。本发明的一个优选实施方案中，所得含药丸芯用肠溶包衣液直接包覆的步骤包括将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中，搅拌得到分散液A ；将分散液A加入聚丙烯酸树脂中，搅拌形成分散液B ；将分散液B用流化床包到含药丸芯的表面。本发明的一个优选实施方案中，所得含药丸芯用肠溶包衣液直接包覆的步骤包括将水和单硬脂酸甘油酯分别加热到70°C ；将聚山梨酯80和柠檬酸三乙酯加入部分70°C 水中，分散均勻后加入到熔融的单硬脂酸甘油酯中，分散均勻；将剩下的水加入到上述分散液中，边搅拌边冷却到室温备用；将该分散液加入聚丙烯酸树脂中，搅拌形成均勻的分散液；将所得聚丙烯酸树脂分散液用流化床包到含药丸芯的表面。以上含药丸芯用肠溶包衣液直接包覆的过程中，均经过干燥使含药丸芯的游离水分含量控制在低于2. 5wt%，更优选地为控制在低于2. Owt %。
进一步优选的，所述干燥工艺的参数为控制温度在25_30°C，通风量为 0. 7-1. 4m7min/kg、喷液速度为5-15g/min/kg。在这些参数条件下，控制丸芯的游离水分低于2. 5wt%，更优选地为低于2. Owt%。所述干燥工艺也可采用本领域技术人员通常使用的方法，例如在热风循环干燥箱中，40°C干燥，直到丸芯的游离水分低于2. 5wt%，更优选地为低于2. Owt %。本发明方法制得的埃索美拉唑肠溶小丸中，以所述埃索美拉唑肠溶小丸的总重量计，糖芯的重量百分比范围是 80%;埃索美拉唑镁的重量百分比范围不超过30%，进一步优选为5% 30% ；粘合剂的重量百分比为3% 30% ；抗酸剂的重量百分比不超过 60%，进一步优选为5% 60% ；肠溶包衣材料的重量百分比不少于10%，进一步优选为 10% 70% ；柠檬酸三乙酯的重量百分比不少于1%，进一步优选为 7% ；滑石粉的重量百分比不少于10%，进一步优选为10% 70%;单硬酯酸甘油酯的重量百分比不少于 0. 5%，进一步优选为0. 5% 3. 5% ；游离水的重量百分比不超过2. 5%。本发明通过对埃索美拉唑镁和一些肠溶材料的相容性实验的研究，发现在无游离水或者较少游离水的条件下，埃索美拉唑镁的稳定性不受肠溶材料的影响，因为酸碱反应在无游离水参与的条件下不易发生。因此，在很好地控制游离水分的前提下，可以将肠溶材料直接包覆到埃索美拉唑镁小丸的表面，同样可以达到对制剂稳定性的要求。根据实验结果，在游离水分控制在2. 5%以内时，该条件下生产的埃索美拉唑镁小丸的稳定性符合要求。并且通过选择合适的的温度、通风量、喷液速度等工艺参数来控制肠溶小丸中的水分含量。本发明提出了一种新的可行的工艺方式以取代隔离层的使用，从而简化了工艺，节省了时间，克服了现有技术中存在的制备工艺复杂以及由于隔离层材料的存在所导致的对肠溶类药物崩解和药物溶出等方面可能产生的不良影响。
图1为实施例3中制得的肠溶埃索美拉唑镁微丸(以市售品NEXIUM为对照)的溶出曲线图(条件在300ml pHl. 2盐酸中放置120分钟，然后在1000ml pH6. 8的缓冲液中放置60分钟，桨法，100转/分)。
具体实施例方式下面通过具体实施例进一步描述本发明的技术方案。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不应理解为对本发明范围的限制。以下实施例中，埃索美拉唑镁的含量测定采用高效液相色谱法；含水量的测定采用卡尔-费休水分测定法。实施例1原料药和辅料之间的相容性实验1、将50mg的埃索美拉唑镁和50mg的肠溶性材料混合在一起，在封口避光的条件下放入60°C的留样箱中，在一周和二周的时间点取样进行埃索美拉唑镁含量检测。原料药和辅料之间的配比如表1中所示。表1无水条件下，原料药和辅料之间的配比
权利要求
1.一种埃索美拉唑镁肠溶小丸的制备方法，其特征在于包括(1)制备含药丸芯并控制含药丸芯的游离水分在2. 5wt%以下；(2)在控制含药丸芯的游离水分为2. 5wt%以下的条件下进行肠溶包衣。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述含药丸芯的游离水分为2.以下。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述含药丸芯的制备步骤包括将处方量的埃索美拉唑镁与粘合剂、抗酸剂和滑石粉混合形成均勻的分散液，然后将所述分散液包被到所述空白糖芯表面制得含药丸芯，通过干燥将含药丸芯的游离水分含量控制在低于 2. 5界1%或2. 0wt%以下。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述抗酸剂选自碳酸钙和氧化镁。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述分散液包被到所述空白糖芯表面的步骤采用流化床工艺。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述肠溶包衣的制备步骤包括将肠溶包衣材料配制成均勻的肠溶包衣液，将肠溶包衣液直接包覆到所述含药丸芯的表面，在包衣过程中控制埃索美拉唑肠溶小丸的游离水分含量在2. 5wt%或2. 以下。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述肠溶包衣材料选自聚丙烯酸树脂和/或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述将肠溶包衣液直接包覆到所述含药丸芯的表面的步骤采用流化床工艺。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述控制含药丸芯游离水分的方法为在所述制备含药丸芯中和所述肠溶包衣过程中调节干燥温度为25-40°C、通风量为0. 7-1. 4m3/ min/kg、喷液速度为 5_15g/min/kg0
全文摘要
本发明提供一种埃索美拉唑镁肠溶小丸的制备方法。该方法包括(1)制备含药丸芯并控制含药丸芯的游离水分在2.5wt％以下；(2)在控制含药丸芯的游离水分为2.5wt％以下的条件下进行肠溶包衣。本发明提出了一种新的可行的工艺方式以取代隔离层的使用，从而克服了现有技术中存在的制备工艺复杂以及由于隔离层材料的存在所导致的对肠溶类药物崩解和药物溶出等方面可能产生的不良影响。
文档编号A61K31/4439GK102406628SQ201010291478
公开日2012年4月11日 申请日期2010年9月26日 优先权日2010年9月26日
发明者何平, 钱晓明 申请人:上海复星医药(集团)股份有限公司, 上海复星普适医药科技有限公司