氧化氘用于治疗病毒性呼吸道疾病的用途的制作方法

专利名称：氧化氘用于治疗病毒性呼吸道疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及氧化氘(D2O)用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途。
背景技术：
由病毒引起的疾病(病毒感染)在全球广泛传播，且特别是由于病毒的高可变性、 适应性和突变率，在医学界造成严重的问题。病毒是直径约15至400nm的小颗粒，它们不能自我复制，而是需要宿主细胞。病毒的宿主特异性可根据感染的动物(脊椎动物和无脊椎动物)、植物、细菌或藻类、真菌和原生动物来区分。病毒感染一般来说通过病毒颗粒在被感染宿主细胞中的高产生率来表征，可以描述为指数规律或幂次规律。病毒的繁殖周期通过病毒将它的核酸(病毒RNA或病毒DNA)注入宿主细胞内，其中利用宿主细胞的复制机器来进行核酸复制。这可分为裂解周期和溶原性周期。在裂解周期(主动感染)中，在核酸注入到宿主细胞内之后，病毒核酸在细胞核内进行附着，在细胞质内进行新的病毒颗粒的组装，最后使宿主细胞裂解(破坏)并释放病毒。这样释放出来的病毒将继续感染其它宿主细胞。溶原性周期中，病毒的核酸被整合到宿主细胞的基因组中，首先保留在那里不破坏宿主细胞。通过外界的影响(例如UV辐射、添加诱发突变的物质)可以将这种溶原性周期转变成前面描述的裂解周期。对于RNA病毒来说，在感染之后需要将RNA转录成DNA，由此可以通过宿主细胞进行复制。这通过逆转录酶来实现，，从而将病毒RNA转录成病毒DNA，随后被宿主细胞的DNA聚合酶复制，所述逆转录酶由病毒基因编码，并且必须首先在宿主细胞中合成。病毒可以感染宽范围的细胞、组织和宿主。每种病毒类型感染特异性优选的细胞， 例如胃、肠、皮肤和呼吸道的细胞。这导致大量所谓的病毒性疾病。病毒性呼吸道疾病广泛传播且在医学上造成很大的病理性问题，特别是对人类。 呼吸系统疾病的最主要原因是由例如病毒和细菌的病原体引起，病毒感染率最高，为90%。 引起所述病毒性呼吸道疾病的病毒包括特别是流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、 冠状病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、疱疹病毒、人偏肺病毒和腺病毒，但不不局限于此。受到攻击的器官一般来说主要是鼻、鼻窦、口腔、扁桃体、咽喉、气管、支气管和肺。 根据病毒的类型和感染的严重程度，病毒可以感染呼吸道的局部有限区域或者扩展到多个区域。其次病毒还可感染耳，特别是中耳和咽鼓管。病毒一般首先感染上皮细胞，例如上呼吸道和/或下呼吸道的皮肤粘膜细胞和粘膜细胞，例如口、鼻和咽喉的上皮细胞，以及细支气管的上皮细胞，肺的肺泡(Aveolen)和气管，随后病毒在宿主细胞内剧烈繁殖，受感染的宿主细胞渐渐死去。宿主的应答是导致各种症状性临床表现的免疫应答。例如随着鼻病毒主要在口腔和鼻的上皮细胞中的扩散，在那里引起局部感染，如鼻炎(流鼻涕)。属于病毒性呼吸道疾病的例如是急性或慢性鼻炎(急性或慢性鼻粘膜炎症)、 咽炎、疱疹性咽峡炎、外侧咽峡炎(Angina lateralis)、扁桃体炎、喉炎、气管炎、急性细
3支气管炎、急性支气管炎、肺泡炎和肺炎。还可能引起或加重其它疾病，例如急性或慢性鼻窦炎(急性或慢性鼻窦炎症)、疱疹性龈口炎(Gingivastomatitis herpetica)(也称为Stomatitis aphthosa，Somatis herpetica) (口腔粘膜和牙龈的炎症)、疱疹性口疮 (Aphtosis herpetica)、鼻疱疹、急性哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)和哮吼，同样属于本发明的病毒性呼吸道疾病。同时出现例如鼻炎和鼻窦炎(鼻窦炎症)，或者依次出现多种所述疾病是常见的。作为呼吸道继发病的包括例如中耳炎和/或咽鼓管炎症，同样是本发明的病毒性呼吸道疾病。由呼吸道病毒感染带来的症状和临床表现对于大多数病毒来说是非常类似。但仍然有一些疾病是优选由特定的病毒类型引起的(见下文)。感染的症状此外还取决于感染的严重程度和宿主的免疫系统。下面进一步举例详细说明这些特定的病毒、它们的感染途径和病理表现。鼻病毒感染鼻病毒是小核糖核酸病毒科的没有被膜的小RNA病毒，它感染特别是哺乳动物宿主的呼吸道上部区域和下部区域，例如人类(人致病性鼻病毒或人鼻病毒，已知有117种血清型)、牛(牛鼻病毒)、猴子和白鼬。人鼻病毒的复制在呼吸道上部区域的上皮细胞内进行，特别是在咽喉、口和鼻的上皮细胞内，鼻病毒与细胞受体(ICAM-1-受体或LDL-受体)结合，将它的RNA注入宿主细胞内并随后通过裂解周期来繁殖。病毒的高部位特异性复制与它对较低PH值(例如胃肠道中)和高温(最佳温度32°C至33°C)的敏感性有关。在身体内部其它部位，例如肺中， 由于占优势的生理温度是37°C，病毒极少且延迟复制。由人鼻病毒引起的疾病主要包括上呼吸道疾病，特别是鼻炎和咽炎，以及急性支气管炎。这些疾病通常导致继发性感染，例如鼻窦炎(鼻窦炎症)和中耳炎(中耳感染)。 鼻病毒感染极少引起下呼吸道疾病，例如急性哮喘和C0PD。鼻病毒是所有感冒疾病中约 40%至50%和所有呼吸道感染疾病中约34%的起因。流感病毒感染流感病毒是有被膜的RNA病毒，属于正粘病毒科。它既感染哺乳动物，特别是人、 狗、马、猪等，也感染鸟类。人致病性毒株是甲型和乙型流感病毒。它们的传播经由飞沫和 /或直接接触来进行。病毒的复制发生在上呼吸道和下呼吸道的上皮细胞内，特别是在上气管和下气管、支气管和肺部肺泡的上皮细胞内。繁殖通过裂解周期来实现。流感病毒导致一般被称为流感的病理性表现。轻度感染诱发感冒疾病，如鼻炎和咽炎，伴有咳嗽、寒颤、头疼、虚弱和发热。重度流感病毒感染除了涉及呼吸道上部区域之外还涉及呼吸道下部区域，并引发例如咽炎、气管支气管炎、急性支气管炎、细支气管炎这些疾病，以及在极少和特别严重的情况下引发肺炎。感染了甲型流感病毒甚至可能导致死亡。副流感病毒感染副流感病毒是有被膜的中等大小的RNA病毒，属于副粘病毒科并可以经由飞沫和 /或直接接触来传播。它感染特别是哺乳动物，如人。攻击(感染)人呼吸系统(特别是攻击幼儿、儿童、免疫受损的人和老年人呼吸系统)的人致病性菌株是1型人副流感病毒、2 型人副流感病毒和3型人副流感病毒。它们也被称为呼吸道病毒。
副流感病毒最佳地在生理pH(pH 7. 4至pH 8)和最高37°C的温度下繁殖。它感染上呼吸道和下呼吸道的上皮细胞并经由裂解周期来繁殖。1型副流感病毒、2型人副流感病毒和3型人副流感病毒在人轻度感染时引起对应鼻炎、咽炎和急性支气管炎的疾病症状，在重度感染时，特别是引起喉-气管-支气管炎、气管-支气管炎、细支气管炎和肺炎。它是声门下喉炎的主要原因。呼吸道合胞体病毒(RSV)感染呼吸道合胞体病毒(RSV)是有被膜的RNA病毒，经由飞沫和/或直接感染来传播。 公知的既有人致病性毒株也有动物致病性毒株。RSV的复制首先发生在鼻咽部，其中RSV与表面上皮细胞的糖胺多聚糖结合并将它的RNA注入到宿主细胞内。重度感染时，病毒可以进入呼吸道的底部并且在那里(特别是在支气管和肺泡的上皮细胞内)通过裂解周期繁殖。RSV感染首先引起对应上呼吸道中鼻炎和咽炎的症状，伴有轻微发热和咳嗽。对下呼吸道的攻击是常见的并在外部通过例如气管炎、支气管炎和细支气管炎的病理表现出来。极少数的病理表现是肺炎、哮吼和继发疾病中耳炎。疱疹病毒感染疱疹病毒在脊椎动物中广泛传播，特别是哺乳动物，尤其是在人、马、猪、牛、山羊、 绵羊、猫和狗。人致病性疱疹病毒(HHV)分为α-、β-和γ-疱疹病毒(HHV-1至HHV-8)， 其中α-和Y-疱疹病毒可以感染动物，例如马(马疱疹病毒)、牛(牛疱疹病毒)、猪(猪疱疹病毒)、猫(猫疱疹病毒)、狗(狗疱疹病毒)和鸡(鸡疱疹病毒-ι型)。人病原体(即感染人的疱疹病毒)主要是α -疱疹病毒。α -疱疹病毒包括单纯疱疹病毒-1型(HSV-I)、单纯疱疹病毒-2型(HSV-幻和水痘带状疱疹病毒(VZV)。人α -疱疹病毒一般首先在口腔和鼻腔的上皮细胞内复制。释放出来的病毒继续感染特定的神经细胞(神经元)，通过附着在口腔内与面部神经(三叉神经)的神经节连接的神经末梢的受体上。病毒DNA侵入轴突，运送到神经细胞的细胞质中并随后进入细胞核内。病毒DNA在那里装配到神经细胞的染色体组内并导致静息阶段(潜伏期)，其中只有极少量病毒基因表达(溶原性周期)。各种外部刺激可以使得病毒重新活化，最后导致神经细胞破坏(裂解)。在活化过程中产生的病毒后代通过轴突运输到原来的感染位置和/或区域内。HSV-I可以引起呼吸道(特别是口腔周围)的疾病。包括例如鼻疱疹、疱疹性口疮和疱疹性龈口炎(Gigiovastitis herpetica)。HSV感染还可能导致肺炎。
冠状病毒感染冠状病毒是有被膜的RNA病毒，它感染脊椎动物，特别是哺乳动物，如人、狗、猫、 牛、猪以及一些啮齿类动物，还有鸟类。冠状病毒通过飞沫传染来传播。人致病性毒株(包括人冠状病毒(HCo) 229E、HCo_0C43、HCoV_NL63和SARQ感染人的呼吸道上皮细胞，特别是上呼吸道的上皮细胞。病毒的繁殖通过裂解周期来进行。由人冠状病毒引起的疾病包括鼻炎和咽炎。另外，还可以引起急性支气管炎、细支气管炎、肺炎、SARS (重度呼吸系统综合征)和哮吼。但是这些疾病都很少出现。人冠状病毒HCO-229E和HCo_0C43感染是所有人感冒疾病中约三分之一的起因。腺病毒感染
腺病毒是DNA病毒，既感染动物也感染人。在一共19种腺病毒中已知有6种人致病性腺病毒(人腺病毒A型至F型)。腺病毒的特征是高pH稳定性和温度稳定性。它一般通过呼吸道到达生物体。腺病毒的繁殖不限于局部范围内。它可以感染咽部、胃肠道以及结膜的上皮细胞。它通过裂解周期进行繁殖。由腺病毒感染导致的疾病具有对应于鼻炎、咽炎、急性支气管炎和/或细支气管炎的症状。肠病毒感染肠病毒同样可以感染呼吸道，例如柯萨奇病毒-1型、柯萨奇病毒-2型和埃可病毒。肠病毒是具有高度酸稳定性的RNA病毒，主要通过粪便-口途径传播，极少通过飞沫传播。肠病毒的繁殖一般由感染小肠(DUrmdarmstonsillen)细胞开始。病毒从那里经由血流和淋巴转移到目标器官，例如鼻。少数肠病毒只感染呼吸道粘膜的上皮细胞并从那里到肠。肠病毒的繁殖通过裂解周期进行。肠病毒可以非特异性地轻度感染呼吸道，并引发咽-扁桃体炎、细支气管炎、肺炎、疱疹性咽峡炎、出血性结膜炎(Hemorrahisches Conjunctivitis)和中耳炎。肠病毒感染另外造成很多其它全身性疾病，例如手足口病。大多数病毒性呼吸道疾病目前只可以对症治疗。有若干活性成分可用，例如α 拟交感神经药、抗胆碱药(Anticholinergene)、抗组胺药、免疫抑制剂以及粘液溶解药 (kkretolytika)。通过施用这些活性成分可以消除例如粘膜肿大的症状。治疗的类型和持续时间取决于病理表现和疾病的严重程度。下面说明几种活性成分和它们的作用机理， 其中的描述是示例性的，不应理解为决定性的· α拟交感神经药是α-肾上腺素拮抗剂，它与呼吸道粘膜的肾上腺素受体结合，并因此对交感神经系统起到刺激作用。通过对交感神经的刺激或激发使得粘膜的血管变窄。由于这种原因，α拟交感神经药一般用来在感冒时使鼻粘膜消肿和特别是治疗鼻炎和鼻窦炎。以鼻用喷雾或滴鼻剂的形式进行局部给药。活性成分例如是萘甲唑啉、四氮唑、 赛洛唑啉、羟甲唑啉和去氧肾上腺素。 抗组胺药主要起到消炎作用，通过抑制或阻碍皮肤细胞内和呼吸道粘膜内的组胺受体，由此来阻止炎症介质组胺的分泌。因为组胺的释放在变态反应过程中主要起到病理作用，因此抗组胺药特别用于治疗过敏症。然而，被称为第一代Hl抗组胺药的一些抗组胺药也与所述粘膜的毒覃碱受体结合，与拟交感神经药类似，也对交感神经产生刺激。这种继发效应主要导致粘膜消肿和压制支气管分泌物。抗组胺药既可以局部给药也可以口服。 实例是苯海拉明、曲普利啶和氯苯那敏。 免疫抑制剂是压制宿主的免疫应答并因此起到阻碍发炎作用的药物。包括例如糖皮质激素、细胞抑制剂和(嵌合)抗体。 粘液溶解解药是诸如盐水、洋甘菊和鼠尾草的物质，这种物质是局部给药并导致例如鼻炎和鼻窦炎时阻塞的鼻腔分泌物流出。所有前述治疗方法只是基于对症治疗和后续的呼吸道病毒感染。其中没有一种治疗方法是基于对病毒感染一开始或由病毒感染直接引起的和限制或阻碍，优选抑制疾病发作的预防或治疗作用，也就是抗病毒作用。本发明意义上的“抗病毒作用”一般应理解为对感染(即病毒的复制和/或繁殖)的阻碍作用或抑制作用。本发明意义上的“复制”应理解为病毒核酸(包括DNA和RNA)的扩增。“繁殖”、“病毒的繁殖”或“病毒繁殖”同样应理解为如前定义的复制，另外还有产生完整的病毒的所有过程，例如将合成的长链病毒蛋白加工成小的蛋白片段，以及病毒颗粒例如核壳体的装配。另外，在文献中报道了所描述的治疗方法非常多的副作用，例如在用α拟交感神经药治疗时的药物性鼻炎、用糖皮质激素局部治疗时的皮肤营养不良(Hautatrophien)、长期全身给药糖皮质激素时的肾上腺皮质萎缩和组胺治疗时的强疲劳。因此，预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的重要方法是开发一种抗病毒活性成分。目标是干预病毒的复制周期和/或繁殖周期，通过抑制或阻碍例如病毒感染宿主细胞、 病毒核酸的复制、病毒核酸编码的病毒蛋白质的表达、病毒在宿主细胞中的繁殖和/或病毒从宿主细胞释放，例如通过脱芽(Abknospung)。但是，公知的利用抗病毒活性成分治疗病毒性呼吸道疾病目前只对几种病毒。这些活性成分还具有非常多的缺点，引发不期望的副作用。下面进一步说明这些抗病毒活性成分，也称为抗病毒剂的不同作用机理用于治疗甲型流感病毒和乙型流感病毒感染公知的是神经氨酸酶(Neuramidase) 抑制剂，例如扎那米韦(Relenza )和奥司他韦(Tamiflu )。该活性成分所抑制的酶(神经氨酸酶)帮助新形成的病毒从宿主细胞脱离(abknospen)。在脱离之后它们可以继续感染其它宿主细胞。通过抑制神经氨酸酶应避免了感染其它宿主细胞(Snell NJC, New treatments for viral respiratory tract infections-opportunities and problems，Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2001，Bd. 47，251—259 ；Sugrue Rl 等，Antiviral Drugs for the Control of Pandemic Infuenza Virus, Annais Academy of Medicine，2008，Bd. 37，518—524)。用于治疗甲型流感病毒感染的公知还有M2-通道阻断剂(Kmalblocker)(金刚胺、金刚乙胺)。它阻止“脱壳”，也就是病毒-核壳体释放到宿主细胞细胞质中(Snell NJC, New treatments for viral respiratory tract infections-opportunities and problems,Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2001, Bd. 47,251-259 ；Sugrue Rl et al. ， AntiviralDrugs fort he Control ofPandemic Influenza Virus, Annais Academy of Medicine，2008，Bd 37,518-524)。已知用于治疗鼻病毒或肠病毒感染的是鼻内施用干扰素和免疫血清球蛋白 (Rotbart A,Hayden FG,Picornavirus Infections A primer for the practitioner,Arch Farn Med. 2000，Bd. 9，913—920)。另外研发了抗病毒剂，其阻碍或抑制酶，例如DNA-聚合酶、逆转录酶或蛋白酶，并因此阻碍或抑制病毒的复制，或者阻碍或抑制将合成的长链病毒蛋白加工成小的蛋白片段。这种治疗方法的实例特别是治疗HIV感染。但在治疗病毒性呼吸道疾病领域，全身或局部给药的抗病毒剂也是公知的。活性成分的实例是病毒唑(Flumadin )、阿昔洛韦、伐昔洛韦、甲酸钠和喷昔洛韦。已知用于治疗呼吸道合胞体病毒(RSV)或肠病毒感染，并从而治疗所引起的重度支气管肺疾病的是病毒唑(Flumadin )的吸入药剂(Snell NJC, New treatmentsfor viral respiratory tract infections-opportunities and problems, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2001, Bd. 47，251-259)。病毒唑是核苷类似物，整合在病毒的RNA内并因此抑制RNA聚合酶。相当于链终止作用并因此停止RNA复制和病毒繁殖。用于治疗疱疹病毒(例如HSV-I、HSV_2、VZV)感染可以口服或局部施用抗病毒剂， 例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、甲酸钠和喷昔洛韦。公知两种方法用于给药上述抗病毒剂来治疗病毒性呼吸道疾病 全身给药通过全身施用抗病毒剂，可以显著减少宿主细胞中存在的病毒的活化，因为活性成分阻碍或抑制了病毒核酸在细胞核中的繁殖或病毒颗粒在宿主细胞的细胞质中装配成完整的病毒； 局部给药通过局部施用抗病毒剂，例如经由鼻用喷雾(气雾剂)或滴鼻剂，在病毒原始感染的呼吸道区域内(例如鼻)，可以在较早阶段阻止病毒繁殖的其它途径，由此可以使得粘膜快速消肿。然而，这两种给药抗病毒剂的方法都具有重大缺陷 全身给药时，有效治疗所要求的剂量相对高并伴有对受治生物体的强烈副作用，例如非特异性免疫应答和自身免疫反应。从文献中公知阿昔洛韦的多种所述副作用。因此，长时间治疗和重复治疗对于患者来说都是不可取和不理想的； 局部给药时，活性成分(抗病毒剂)的量(即每个时间单位可以在病毒感染区域释放和生物利用的活性成分)非常少。抗病毒剂的这种极低的生物利用率对有效的局部治疗是主要障碍。对于极难溶于水的情况，阿昔洛韦的极低生物利用率就是药物经皮输送的一个不佳实例。即使在前药范围内针对更好的抗病毒剂活性成分供给的各种化学修饰也对这种现象没有改善。其它严重的缺陷是，所述对病毒性呼吸道疾病的抗病毒治疗可能性可能导致其它显著的副作用，例如对于M2通道阻断剂而言，可能产生抗药性毒株，这排除了利用所述活性成分对这类疾病的治疗，甚至排除了未来的其它活性成分。此外，公知的抗病毒剂是高度特异性的且只对一个或少数几种病毒种类有效。因为在大多数呼吸道感染的情况下没有症状上的区别可以区分所感染的不同病毒，所以由于已知抗病毒剂对很多病毒的这种高特异性，不能保证对病毒性呼吸道疾病的成功治疗。作为公知的用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的抗病毒活性成分的替代，克服现有技术中公知的缺点，只有针对相应的病毒进行疫苗接种。针对感染呼吸道的病毒进行疫苗接种根据目前的现有技术只可能对流感病毒(甲型和乙型)和RSV(Snell NJC5New treatments for viral respiratory tract infections-opportunities and Problems, Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2001，Bd. 47，251-259)。因为病毒在不断发生突变，必须始终研发新的疫苗。对病毒引起的疾病的治疗因此不能通过疫苗接种来代替。现在还没有可以作为现有技术中公开的抗病毒剂或抗病毒剂的替代物质，来预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病，而同时克服现有技术中的缺点。因此，需要研发经过改善的和更相容的抗病毒剂，该活性成分将干预病毒的复制周期和/或繁殖周期，并优选阻碍或抑制病毒对宿主细胞的感染。另外还需要鉴定同时抑制各种病毒菌株或病毒种类的感染、复制和/或繁殖的抗病毒剂。这是特别重要的，因为对于大多数呼吸道疾病来说，不能在症状上区分引起感染的
8各种病毒菌株或病毒种类。

发明内容
本发明的目的因此是提供预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的改进的抗病毒活性成分。所述目的通过本发明来实现。本发明的第一主题涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，和第二主题涉及氧化氘用于制备预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的药物的用途。本发明优选的实施方式涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中所述病毒性呼吸道疾病是急性鼻炎、慢性鼻炎、干燥性鼻炎、咽炎、疱疹性咽峡炎、外侧咽峡炎(Angina lateralis)、扁桃体炎、喉炎、气管炎、慢性细支气管炎、急性细支气管炎、慢性支气管炎、肺泡炎、肺炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、疱疹性龈口炎 (Gingivastomatitis herpetica)、抱疫个生口疫(Aphtosis herpetica)、鼻抱疫、腺病毒咽结膜炎、传染性单核细胞增多症、急性哮喘、慢性哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮吼、中耳炎和/或咽鼓管发炎。呼吸道的各种疾病还可以并行出现或先后出现。本发明的一种优选实施方案涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中涉及两种或更多种病毒性呼吸道疾病的组合。所述两种或更多种病毒性呼吸道疾病优选同时或先后出现，特别是作为第一种或前述疾病之一的结果而出现。在一种特别优选的实施方案中，两种或更多种病毒性呼吸道疾病的所述组合涉及鼻窦炎、气管支气管炎、气管细支气管炎、支气管肺炎、咽扁桃体炎和/或喉气管支气管炎。所述根据本发明的组合还特别可以是出现干燥性鼻炎和随后出现急性鼻炎。另一实例是先出现急性鼻炎，随后出现慢性鼻炎。在本发明意义上的“病毒性呼吸道疾病”应理解为由病毒通过病毒感染引发的呼吸道疾病。本发明不仅公开了如上定义的病毒性呼吸道疾病的治疗，还公开了它的预防。因此，病毒性呼吸道疾病根据本发明同样应理解为呼吸道疾病，它归于本发明意义上的病毒性呼吸道疾病的预防性治疗。在此例如前述疾病典型地属于病毒性呼吸道疾病。特别还包括干燥性鼻炎和由此产生的适应征，例如干燥性前鼻炎，根据本发明特别称为病毒性呼吸道疾病。D2O的一种优选的根据本发明的用途因此涉及在出现干燥性鼻炎时施用D20。本发明的公开内容中一般使用的“鼻炎”的概念作为病毒性呼吸道疾病包括所有形式的鼻炎。“呼吸道”也称为呼吸道或呼吸器，在本发明意义上应理解为包括所有负责呼吸的器官的系统的总和，下面也称作“待治疗的器官”或“待治疗的呼吸道器官”。这些器官既包括输送空气的器官，也包括起到气体交换作用的器官。属于呼吸道的特别是鼻、鼻窦、口、 咽喉、喉、导气管、扁桃体、气管、主支气管(Bronchus principalis)、支气管、细支气管、肺泡(Alveolen)以及肺，还有呼吸道的粘膜，例如鼻粘膜、口腔粘膜、气管粘膜。呼吸道还可以分为上呼吸道或呼吸道上部，特别包括鼻、鼻窦、口、咽喉、扁桃体，和下呼吸道或呼吸道下部，特别包括喉、导气管、气管、主支气管(Bronchus principalis)、支气管、细支气管、肺泡、肺。很多前述的气管是可从外部进入的呼吸道区域。“可从外部进入的”在本发明意义上指的是，所述器官，特别是所述器官的粘膜可以通过外部施用或给药根据本发明的活性成分氧化氘(D2O),也就是非全身性的外部施用或给药而达到。因此，外部施用可以例如经由气雾剂，也就是通过雾化器和D2O吸入药剂或者通过雾化和用D2O喷洒所述器官或所述器官的区域，或者通过用D2O冲洗相应的器官或所述器官的区域，或者通过施用液态的D2O或 D2O凝胶或D2O水凝胶来进行。下面列出对本发明D2O给药途径的全面和详细说明。根据本发明定义为“可从外部进入的”气管或者所述器官的区域，包括例如鼻、鼻粘膜、鼻窦粘膜、口、口腔粘膜、咽喉、咽喉粘膜、喉、喉粘膜、导气管、气管、扁桃腺、支气管、 细支气管、肺泡、肺以及导气管、气管、扁桃腺、支气管、细支气管、肺泡和肺的粘膜。在本发明意义上“病毒感染”应理解为病毒主动或被动侵入生物体，例如植物、动物或人，并在所述生物体内繁殖。所述生物体根据本发明被称为“宿主”，包括脊椎动物，特别是哺乳动物，尤其是人、马、猪、牛、山羊、绵羊、猫和狗。所述宿主的细胞被称为“宿主细胞”。在本发明意义上“待治疗的有机体”是所述宿主或者患有病毒性的呼吸道疾病且进行治疗性处理，或者对所述疾病进行预防性处理，其中人在此是特别优选的宿主。在本发明意义上“待治疗的器官”是前面定义的生物体的器官。在本发明意义上，“病毒感染”、“被病毒感染”、“病毒的感染”和“感染”以同义词来使用并都表示通过病毒实现的感染。很多引发根据本发明的病毒性呼吸道疾病的病毒是公知的。前面的说明中已经详细描述了这些病毒中的几种以及它们的感染途径和病理表现，还有它们所引发的疾病。本发明的一种优选的实施方案因此涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中所述病毒是小核糖核酸病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、冠状病毒科、腺病毒科和 /或疱疹病毒科的病毒。所述病毒特别优选是鼻病毒属、肠病毒属、流感病毒属、肺病毒属、 偏肺病毒属、冠状病毒属、哺乳动物腺病毒属、单纯疱疹病毒属和/或水痘病毒属的病毒。 所述病毒特别优选是下列类型的病毒鼻病毒、柯萨奇病毒-1、柯萨奇病毒-2、埃可病毒、 脊髓灰质炎病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)、人偏肺病毒、冠状病毒、人腺病毒A型、人腺病毒B型、人腺病毒C型、人腺病毒D型、人腺病毒 E型、人腺病毒F型、人疱疹病毒4型(HHV-4)、单纯疱疹病毒1型(HSV-I)、单纯疱疹病毒2 型(HSV-幻和/或水痘带状疱疹病毒(VZV)。根据本发明，“病毒类型”和“病毒种类”的概念作为同义词使用。“预防和/或治疗”的概念根据本发明表示任何适用于治疗病毒性呼吸道疾病的措施，或者预防性治疗所描述的疾病或所描述的症状或典型的前述疾病或适应征(预防)，或者治疗发作的疾病和/或避免所述疾病再次发作，例如在治疗时间结束之后(治疗)。一般来说，对病毒性呼吸道疾病的有效的预防和/或治疗特别是通过局部或全身给药药物活性成分或抗病毒活性成分。在本发明意义上，“局部”或“局部施用”或“局部给药”应理解为药物活性成分或抗病毒活性成分，相对于全身吸收而言，本发明的D2O不被吸收到待治疗的生物体的血液循环中，而是涂敷、施用或引入待治疗的呼吸道的器官局部，特别是在表面上/内，尤其在它们的上皮细胞或粘膜上/内，优选以滴液形式，也就是液态形式，例如作为冲洗液，或者以气态形式作为气雾剂或蒸汽，或者以制剂形式，例如水凝胶。在本发明意义上，“全身”给药应理解为药物活性成分或抗病毒活性成分被吸收到待治疗的生物体的血液循环中。药物活性成分或抗病毒活性成分的局部给药的副作用显著小于全身给药，因为在局部给药时只是在生物体的待治疗的器官的规定和限定的区域局部达到高活性成分浓度，而不是在整个生物体，更确切的不是像全身给药那样在血液循环中释放活性成分。这种用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的局部给药的药物活性成分或抗病毒活性成分应具有至少一种，优选多种下列特性a)局部特异性适用性，通过局部施用经由任意长的时间和活性成分的高经粘膜运输动力学实现。这通过选择适合的活性成分的制剂(例如作为冲洗液或作为气雾剂)，将活性成分有针对性地输送到待治疗的器官的定义区域(特别是细胞，尤其是上皮细胞和粘膜细胞)中来实现；b)延迟活性成分向血液循环，也就是血管中的经上皮输送；c)活性成分在作用点(待治疗的器官)范围内很大程度的均勻分布以及避免局部浓度过高；d)抗病毒剂的作用，也就是阻碍或抑制病毒繁殖的作用，对器官的治疗区域的细胞，(即阻碍或抑制通过宿主细胞自身的复制系统进行病毒繁殖)。e)健康的(没有被病毒感染的)皮肤组织以及血液循环系统对抗病毒活性成分的高水平耐受，从而避免副作用，特别是在免疫反应方面。根据本发明确定，氧化氘(D2O)满足所有前述的特性。另外，D2O相对于现有技术中公知的抗病毒活性成分特别是抗病毒剂而言，具有明显的优势，例如极少或没有副作用， 提高对所有造成呼吸道感染的病毒的生物利用率和广泛适用性。本发明还确定，氧化氘是具有潜在的长时间作用的有效抗病毒活性成分，既适用于短时间治疗、长时间治疗，也适用于重复治疗病毒性呼吸道疾病。根据本发明，氧化氘是药物活性成分或抗病毒活性成分，下面也称为d20。“药物活性成分”的概念根据本发明应理解为具有药理作用的任何元机或有机分子、物质或化合物。“药物活性成分”的概念在此与“药剂”作为同义词使用。在本发明意义上，抗病毒活性成分也属于药物活性成分，包括d20。在本发明意义上，“抗病毒活性成分”的概念定义了给药用于治疗病毒性疾病特别是病毒性呼吸道疾病的活性成分。所述抗病毒活性成分优选适用于抑制或阻碍宿主细胞被病毒感染和/或病毒核酸在宿主细胞中的繁殖和/或病毒的繁殖。只要抗病毒活性成分妨碍或抑制病毒繁殖，则也使用“抑制病毒的活性成分”的概念。“药物活性成分”和“抗病毒活性成分”的概念在本发明意义上作为同义词使用。在本发明意义上，“细胞”是脊椎动物细胞，特别是哺乳动物细胞和主要是人细胞 (人的细胞)，更确切地说是皮肤的上皮细胞，主要是皮肤细胞、粘液细胞和粘膜细胞。“宿主细胞”根据本发明涉及被病毒感染的细胞或可能被病毒感染的细胞。本发明所定义的细胞和宿主细胞涉及呼吸道的细胞。下面将详细说明D2O的特性及其根据本发明作为抗病毒活性成分，用于预防和/ 或治疗病毒性呼吸道疾病的用途氧化氘(D2O)，通常也称为“重水”，是与“天然水”(H2O)在物理特性上极其相似的物质。氧化氘(D2O)和水(H2O)在物理上的区别是氘原子替代了 H2O的氢原子，D2O具有比 H2O高约10%的密度和比H2O高约25%的粘度。此外，D2O的熔点和沸点温度均高于H20。 对特性的详细比较在化学和物理手册的第六部分有所描述(Handbook of Chemsitry and
11Physics, David R. Lide, Editor,79. Auflage, 1998 CRC Press, Boca Raton, USA)。虽然H2O和D2O的物理区别极小，它们之间的生理学上的区别却很明显(主要参见 Kushner DJ 等人，Pharmacological uses and perspectives of heavy water and denatured Compounds.，Can J Physiol Pharmacol. 1999 Feb ；77 (2) :79-88.)。D20在细胞内从一定浓度起，对于动物细胞来说浓度超过20至25%时，对酶促反应有作用。更多地改变酶调节的反应，特别是阻碍或抑制酶促反应。原因在于，如果氢键结合的氢原子被氘原子取代，则氢键结合的结合强度更高。H2O和D2O在水溶液中以及水与有机分子的结合中都出现这种结合强度增加的'清况(Cuma M, Scheiner S, Influenae of Isotopic Substitution on Strength of Hydrogen Bonds of Common Organic Groups, Journal of Physical Organic Chemistry, 1997 Band 10，383_395)。这种氢键结合(H-桥)的结合强度增加在所述结合的氢原子被氘原子取代的情况，以及D2O相对于H2O的交换速度降低的情况下 (Konig, S. , et al. Molecular dynamics of water in oriented multilayers studied by quasi-elastic neutron scattering and deuterium—NMR relaxation. 1994. J. Chem. Phys. 100，3307-3316)，在适合H-桥的结合位置上的D2O的结合有两个直接后果a)D2 在具有H-桥结合可能性的表面上的结合几率明显高于H2O的结合几率；b)对a)所述的表面的水化增加和D2O的溶解(通过稀释)在能量上更困难，这也就提高了水化的持久性。“水化”根据本发明应理解为D2O分子代替H2O分子在给定表面，也就是在待治疗的呼吸道器官上的积聚。在本发明意义上，水化还可以称为D2O水化。“水化度”或“水化范围”根据本发明应理解为在给定表面，更确切地是在待治疗的呼吸道器官上积聚的最大值，经由H-桥在时间中间值结合的代替TH2O分子的D2O分子或在 H2O 分子之夕卜的 D2O 分子(maximal uber H-Brucken im Zeitmittel bindenden D2O-Molekiilen anstelle von oderzusatzlich zu H2O-Molekiilen zu verstehen)。/K化度或水化范围在本发明意义上还可以称为D2O水化度或D2O水化范围。“水化的持久性”在此应理解为用于溶解通过H-桥结合的D2O分子或H2O分子从表面，更确切地说从待治疗的呼吸道器官脱离的活化能，其中较高的活化能意味着较高的持久性。水化的持久性在本发明意义上还可以称为D2O水化的持久性。作为根据本发明定义的(待治疗的)呼吸道器官的粘膜是特别强的水化的膜表面的实例，由于糖脂和糖蛋白的存在，与其它膜(例如皮肤表面)相比，它的H-桥结合可能性的数目大大增加。水化和/或水化的持久性的稍微增加在这种情况下具有特别显著的结果，即对根据本发明的D2O的用途产生有利的作用。细胞根据各自代谢活性的程度而吸收不同量的H2O,这是本领域常识。被病毒感染和病毒在其中进行繁殖的细胞(即所谓的宿主细胞)比周围区域同类型细胞的未感染的细胞具有更高的代谢活性。原因在于，宿主细胞不仅进行自身复制，而且还进行病毒的复制。 因为细胞的代谢活性的增加与吸水性的增加相互关联，所以被病毒感染的宿主细胞比未感染的细胞吸收明显更多的水(H20)。由于H2C^nD2O的物理特性相似，所以细胞在吸收H2O的同时也吸收D2O (在D2O和H2O都有的时候)或者不吸收H2O而吸收D2O (只有D2O的时候)。D2O对病毒的复制和繁殖的作用如前所述公知的是，足够浓度的D2O可以改变细胞中的酶促反应。如前面说明的，细胞和病毒感染的细胞以增加的程度在吸收H2O的同时也吸收D2O或者不吸收H2O而吸收D20。如果对病毒感染的细胞以根据本发明“足够的浓度”(也就是说以细胞的总的水含量计超过20%的浓度)施用D2O,则阻碍或抑制了宿主细胞中的酶促作用。特别是阻碍或抑制 DNA 聚合酶(Takeda H et al. Mechanisms of cytotoxic effects of heavy water(deuterium oxide :D20) on Cancer cells, Anticancer Drugs. 1998 Sep ；9 (8) 715-25)。结果是阻碍或抑制了细胞中DNA复制。在病毒感染的细胞周围范围(区域)内的未感染的、健康的细胞由于与感染的细胞相比极低的代谢活性吸收常规量的D2O或H2O, 从而对酶促反应只有非常少的、可以忽略的阻碍或抑制作用。根据本发明确定的是，如果细胞被病毒感染(宿主细胞)，由于宿主细胞自身DNA 聚合酶的阻碍作用或抑制作用，病毒DNA也不复制，因为它们的复制同样通过宿主细胞DNA 聚合物的参与来进行。对于RNA病毒来说，D2O对酶的阻碍作用或抑制作用也针对逆转录酶的合成，所述酶首先通过病毒基因编码，必须在宿主细胞中合成，从而将病毒RNA转录成病毒DNA，随后由宿主细胞的DNA聚合酶复制。D2O对宿主细胞内特定酶促反应的阻碍作用或抑制作用由此还阻碍或抑制病毒感染之后病毒的复制和随后的繁殖(如上定义的)。D2O对受病毒感染的细胞的细胞分裂的作用本发明的另一重要方面是，基于所述D2O的增加的结合特性，在以细胞的总水含量计超过20%的足够浓度施用D2O时，阻碍或抑制了细胞分裂。最有可能出现的是，除了已经说明的对DNA复制的阻碍作用或抑制作用之外，还阻碍或抑制动物细胞的分裂周期中的有丝分裂(Laissue JA et al. Survival of tumor-bearing mice exposed to heavy water or heavy water plus methotrexate,Cancer Research，1982，Bd. 42，(3) 1125-1129))。根据本发明，这对病毒性呼吸道疾病的潜伏状态有决定性的意义，在这个过程中病毒处于溶原性周期处于静止状态(潜伏)。在这种状态下，病毒基因组整合到宿主细胞基因组中并在宿主细胞分裂时与宿主基因组一起转移到宿主细胞后代中。对细胞分裂阻碍或抑制条件下，阻止了病毒转移到新的细胞。根据本发明，使用用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的D2O来阻碍或抑制病毒繁殖。通过D2O作为抗病毒活性成分阻碍或抑制病毒的繁殖，根据本发明特别是通过 阻碍或抑制病毒核酸的复制和由此阻碍或抑制病毒的繁殖，和/或 阻碍或抑制细胞分裂和由此阻碍或抑制细菌在溶原性周期的繁殖。根据本发明“阻碍”或“阻碍作用”的概念应理解为，本发明的病毒核酸(病毒RNA 或病毒DNA)的复制、病毒繁殖和/或宿主细胞的细胞分裂速率减慢和/或降低，相对于没有给药D2O的病毒的复制速率或繁殖速率或者宿主细胞的分裂速率，减慢和/或降低优选高达6 %，优选高达10 %，优选高达15 %，同样优选高达20 %，更优选高达25 %，更优选高达30 %，同样更优选高达35 %，同样更优选高达40 %，同样更优选高达45 %，同样更优选高达50 %，更优选高达约55 %，更优选高达约60 %，另外更优选高达65 %，同样更优选高达70 %，同样更优选高达75 %，同样更优选高达80 %，同样更优选高达85 %，更优选高达 90%，最优选高达94%。根据本发明“抑制”或“抑制作用”的概念是指，阻止本发明的病毒核酸(病毒RNA 或病毒DNA)的复制、病毒繁殖和/或宿主细胞的细胞分裂速率，相对于没有给药D2O的病毒的复制速率或繁殖速率或者宿主细胞分裂速率，阻止优选高达95 %，又更优选高达98 %， 最优选高达100% (和完全阻止)。
所述基于对病毒核酸(病毒的核酸)的复制和/或病毒繁殖的阻碍作用或抑制作用的D2O的抗病毒作用和病毒抑制作用，至今没有在现有技术中描述过。相对于公知的用于治疗病毒性呼吸道疾病的抗病毒和病毒抑制活性成分来说， D2O具有显著的优点，更确切地说主要通过D2O的下列特性1)D20是非病毒特异性的并且可以阻碍或抑制所有本发明所述的病毒的复制和 /或繁殖。这是特别有利的，因为大多数病毒性呼吸道疾病如上所述可以由各种病毒种类 (也成病毒类型)引起，并且不可能从症状上区分。D2O因此可以作为所谓“广谱”抗病毒剂来施用，用于预防和/或治疗所有病毒性呼吸道疾病。2)通过根据本发明的D2O的局部给药，例如通过吸入气雾剂或通过用D2O溶液冲洗，可以在待治疗的呼吸道器官的上皮细胞内达到治疗有效量的足够高的D2O浓度(也就是说以细胞的总水含量计超过20% )，而其它未被病毒感染的生物体的器官则不会像全身给药时那样暴露于类似高的D2O浓度。因此重要的是，现有技术中讨论的问题得到了解决， 即在作用点达到治疗有效的D2O浓度(也就是说以细胞的总的水含量计超过20% )，而对其它健康的器官或健康的周围组织没有强的副作用。幻根据本发明D2O的聚集态在局部给药时是液态、气态或存在于固态制剂中，例如膏剂、霜剂、凝胶或水凝胶。通过直接接触液态D2O或含D2O的制剂或含D2O的气雾剂，呼吸道的上皮细胞吸收D20。4)特别是在D2O作为气雾剂给药的情况下，D2O气雾剂与所有其它液态可气雾化的药物活性成分相比具有独特的优势。在所有其它情况下必须添加助剂，以便将药物活性成分稳定地经由气雾剂输送到呼吸道中，对于D2O来说则不需要，因为作为纯的分子不需要添加物已经可以气雾化。因此，不出现对呼吸道中的有效性有不利影响的分解，如其它物质混合物(由活性成分和助剂构成)在气雾化过程中可能出现的，以及由助剂造成的副作用。 “可气雾化的”或“气雾化能力，，应基本上理解为利用现有技术中公知的方法将物质运送到可控制的颗粒尺寸的气雾剂中。5)对于单独施用纯的液态D20(纯D2O)的情况，与所有其它液态的药物活性成分相比，D2O有独特的优势。它可以像普通的水(H2O) —样运输到呼吸道的上皮细胞中，通过渗透梯度的强度和方向和对这两种尺度的控制，可以另外使D2O在上皮细胞中的渗透深度与治疗目标相匹配。6)如上所述，氧化氘的氢键结合强度比氢原子与有机分子(特别是水与有机分子)的结合要高。局部施用D2O使得分子通过氢键结合与下一个可提供的细胞表面结合，并由于它较高的结合强度而替代了积聚在该处的H20。D2O分子与H2O环境的交换频率也由于增加的结合强度(和由于D2O分子较高的重量)而比H2O与H2O环境的交换频率要慢一些
(Konig, S. , et al. Molecular dynamics of water in oriented multilayers studied
by quasi-elastic neutron scattering and deuterium—NMR relaxation. 1994. J. Chem. Phys. 100,3307-3316)。因此D2O分子直接在细胞表面上停留几率得到增加，这与细胞内D2O 增强的内在化相关联，由此可以发挥它的作用，即阻碍或抑制上述病毒感染的宿主细胞的酶促反应以及宿主细胞的分裂。因为病毒感染的细胞比普通细胞对水或D2O具有更高的吸收能力，此外确定了与健康的细胞相比D2O过量地积聚在所述细胞内，也就是说以细胞的总的水含量计超过20%的足够的D2O浓度。由于这种特性，局部施用D2O是极其有价值的。
7)D2O是与H2O的特性非常相似的唯一非放射性分子。细胞(特别是本发明的细胞)一般来说不能区分两种分子，使得D2O以与H2O相同的方式通过主动和被动运输被输送到细胞中，直至到达细胞核。由此避开了阻止其它药物活性成分进入的任意类型的细胞障碍物，同样切断了在细胞水平的防御机制，例如溶酶体中的内在化或MDR(耐多药)运输的激活，或者在器官水平的免疫系统的防御机制，可能降低或抑制药物活性成分的效果。8)D2O作为抗病毒或病毒抑制的活性成分的另一优点在于下列事实，即在细胞内低于20% (以细胞的总的水含量计)D20浓度不能发挥显著的作用，因此由于相对于活化的、病毒感染的细胞来说极低的水渗透性和/或吸水性，普通细胞相比较而言吸收很少的 D2O,几乎没有发挥D2O的作用。在本发明特别优选的实施方式中，D2O根据本发明不是全身给药的。本发明的一种特别优选的实施方案是氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中局部给药氧化氘。所述局部给药优选以滴液形式进行，也就是液态形式， 例如作为冲洗液，或者以气态形式作为气雾剂或蒸汽进行，或者以制剂形式，例如水凝胶。 由此主要阻止了通过全身给药抗病毒或病毒抑制的活性成分造成的副作用。本发明的另一特别优选的实施方案是氧化氘水化的用途，氧化氘水化呼吸道或待治疗的呼吸道器官，特别是呼吸道粘膜，主要是鼻粘膜。通过根据本发明的对病毒感染或待治疗的呼吸道器官，特别是呼吸道粘膜，例如鼻粘膜的直接给药，可以达到局部预防或治疗有效的D2O浓度和局部预防或治疗有效的D2O 水化，同时减少或完全避免对全身(也就是血液循环系统)的负荷和对不需要治疗的健康的组织和呼吸道器官以及其它器官的组织(例如肝或肾，通过以细胞的总的水含量计超过 20%的高D2O浓度可能造成的)的副作用。还可以利用现有技术中熟知的手段阻止和限制 D2O在全身的运输。所述手段的实例主要是有针对性地控制经由粘膜的渗透梯度(也就是全身部分和粘膜表面之间的)，通过降低给药的D2O的水势，利用适合改变这种水势的物质， 特别是生理相容的盐，例如氯化钠，可溶于水的聚合物和其它非药物的物质。根据本发明，D2O可以作为药物活性成分，准确地说是抗病毒活性成分或病毒抑制的活性成分来单独给药，或者与一种或更多种其它药物活性成分或一种或更多种其它非药物活性成分(特别起到优化D2O作为药物活性成分在粘膜上局部给药作用的)组合给药。本发明的一种优选的实施方式因此涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中D2O与至少一种其它药物活性成分或和/或至少一种其它非药物活性成分组合使用。D2O与至少一种其它药物活性成分或和/或至少一种其它非药物活性成分的所述组合在下面称为“本发明的组合”。总的来说，在本说明书中公开的用途，和例如作为制剂、液体、水凝胶、蒸汽或气雾剂给药，或在溶剂中等局部给药D2O,只要没有对立的说明，同样可不限于应用根据本发明的组合。同样适用于D2O与H2O组合的用途和给药，下面称为“由D2O和H2O构成的混合物”。本发明的另一优选的实施方案涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中D2O与至少一种其它药物活性成分组合使用，所述至少一种其它药物活性成分选自抗病毒剂、拟交感神经药、蛋白质、肽、核酸和免疫抑制剂。下面列出根据本发明优选的本发明组合的其它药物活性成分和它们的作用，其中所述列举只是示例性的并不限制本发明抗病毒剂作为抗病毒剂是阻碍病毒繁殖的活性成分。抗病毒剂阻碍酶的活性，例如DNA聚合酶、逆转录酶或蛋白酶，且因此阻碍或抑制病毒的复制，或者阻碍或抑制将合成的长链病毒蛋白结果成小的蛋白片段。实例是金刚胺、金刚乙胺。拟交感神经药拟交感神经药分为直接拟交感神经药和间接拟交感神经药。直接拟交感神经药通过模仿神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素的作用来激活α-和/或肾上腺素受体。直接拟交感神经药分为α-拟交感神经药和β-拟交感神经药，然而还存在与两种受体结合的活性成分。α-拟交感神经药是α-肾上腺素拮抗剂，它选择性地与α-肾上腺素受体结合，一般来说主要局部用于鼻用喷雾中，从而起到收缩粘膜中血管和特别是鼻炎时对鼻粘膜消肿的作用。活性成分例如是萘甲唑啉、四氮唑、赛洛唑啉、羟甲唑啉和去氧肾上腺素。间接拟交感神经药增加突触间隙(synaptischen Spalt)中递质的生理浓度。实例是麻黄素，它起到扩张支气管和刺激循环的作用，和安非他明及其衍生物，例如哌甲酯(Methylphenidat) 禾口 MDMA。免疫抑制剂通过添加免疫抑制剂，例如皮质激素和/或其它或免疫调制剂，可以改善或优化上皮组织或皮肤组织对病毒的复制的反应，特别是在已经有炎症的情况下。蛋白质作为根据本发明可使用的蛋白质应理解为，以适合的方式干预细胞中病毒的感染、复制或繁殖周期的蛋白质。以适合的方式在这方面是指，所述蛋白质阻碍(优选抑制) 病毒吸附在宿主细胞上、病毒核酸注入到宿主细胞内、宿主细胞的DNA或病毒的核酸的复制、病毒核酸的处理或病毒颗粒装配成完成的病毒，或者另外攻击病毒的繁殖周期。实例是蛋白酶抑制剂、脱壳抑制剂、穿透抑制剂、逆转录抑制剂和DNA蛋白酶抑制剂。肽作为根据本发明可使用的肽应理解为，例如以适合的方式影响(特别是提高)宿主细胞膜的膜渗透性的肽。由此可以改善D2O和任选地本发明的其它药物或非药物活性成分在宿主细胞中的运输。实例是二甲双胍。作为根据本发明可使用的肽另外应理解为具有与上述蛋白质类似作用的任意肽。核酸通过添加核酸，可以与D2O的抗病毒或病毒抑制作用并行地改变作用点区域内细胞的遗传信息或者有针对性地关闭(“基因沉默”)作用点区域内(即待治疗的呼吸道器官)细胞的特定基因，例如DNA聚合酶，并由此修饰基因组。“基因沉默”可以例如导致参与DNA损伤防御的基因(例如p53、BRCAl、BRCA2、ATM、CHK2)被关闭，并由此通过D2O长期阻止细胞内病毒的繁殖(在局部给药D2O结束之后)，不再返回潜伏阶段，而是长期阻止病毒DNA的表达。实施“基因沉默”的方法是本领域技术人员熟知的并且例如在Mello C C， Conte D,, Revealing the world of RNA interference" , in Nature 431,338-342(2004 年9月16日)中有所描述。所述核酸优选涉及DNA、寡核苷酸、有义DNA或反义DNA、天然或合成的cDNA、基因组DNA、裸DNA、单链或双链DNA，或螺旋DNA，涉及RNA优选是反义RNA、RNAi, siRNA或者其它适用于干扰的RNA分子，其长度不受限制。根据本发明，除了 D2O之外的作为药物活性成分使用的其它药物活性成分的浓度 (以根据本发明组合的总溶液计)在至少10_8M到至少5 .IO-2M的范围内，优选在至少10_7M 到IO3M范围内，更特别优选在至少KTfiM到至少10_%范围内。尤其优选的浓度范围在至少 IO-9M到至少KT2M的范围内。本发明的一种同样优选的实施方案涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中D2O与至少一种其它非药物活性成分组合使用，所述至少一种其它非药物活性成分选自药学相容的无机或有机酸或碱、聚合物、共聚物、嵌段-共聚物、单糖、多糖、离子和非离子表面活性剂或脂质以及它们的混合物，白蛋白，转铁蛋白和DNA修复蛋白，例如激酶抑制剂。“非药物”活性成分的概念在本发明意义上表示任何药理上相容的和对治疗有意义的分子、物质或化合物，它不是药物活性成分，但是优选可以与至少一种根据本发明的药物活性成分一起对待治疗的生物体给药，例如配制到根据本发明的制剂中，从而影响(特别是改善)所述药物活性成分的性质特征。非药物活性成分优选不具有(或者对想要进行的预防或治疗的病毒性呼吸道疾病不具有)显著的药理作用，或者至少不具有不期望的药理作用。适合的非药物活性成分例如是药理上无害的盐例如氯化钠、调味剂、维生素例如维生素A或维生素E、生育酚或人类生物体中存在的相似的维生素或维生素原、抗氧化剂，例如抗坏血酸，以及用于延长药物活性成分或根据本发明的配方的使用和保存时间的稳定剂和/或防腐剂，和其它现有技术中公知的常用非药物活性成分或助剂和添加剂。下面列出根据本发明的组合的根据本发明优选的其它非药物活性成分和它们的作用以及适合的浓度，其中所述列举只是示例性的并不限制本发明可溶于水的助剂和添加剂通过添加可溶于水的助剂和添加剂，例如药学上相容的无机或有机酸、碱、盐和/ 或用于调节PH值的缓冲剂，可以改善D2O在呼吸道器官的细胞中对非病毒感染的细胞的生理学相容性。优选的无机酸的实例选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，其中特别优选盐酸和硫酸。特别适合的有机酸的实例选自苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、蚁酸和丙酸，特别优选抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。任选地还可以使用所述酸的混合物，特别是那些除了具有酸特性还具有其它特性(例如用作抗氧化剂)的酸，例如柠檬酸或抗坏血酸。药学上相容的碱的实例是碱性氢氧化物、碱性碳酸盐和碱离子，例如钠。这些物质的混合物尤其可以用于调节和缓冲PH值，特别优选的是磷酸氢钾和磷酸氢二钾、磷酸氢钠和磷酸氢二钠，以及柠檬酸和柠檬酸钠。本发明意义上优选的缓冲物质还有PBS、HEPES、TRIS、MOPS，以及pK值在4. 0至9. 0范围内的其它生理学相容的缓冲物质。这些物质的浓度以根据本发明组合的总溶液计，优选在毫摩尔至摩尔范围内，特别优选在1至IOOmM范围内。可溶于水的聚合物分子通过添加可溶于水的非细胞毒性的分子，例如特定的聚合物(例如但是不限于葡聚糖、聚乙二醇、琼脂糖、纤维素、丙烯酸、透明质酸)、共聚物和嵌段共聚物，可以通过它们高的水结合力而进一步延迟(延缓)D2O在局部给药时在呼吸道上皮细胞中以及从上皮细胞到全身(血液循环系统)中的过渡。通过聚合物降低D2O化学势(水位)的能力还可以另外改变或改善和优化皮肤上渗透梯度的强度和方向。这些物质的浓度以总溶液计在毫摩尔至摩尔范围内，特别优选在1至500mM范围内。可溶于水的非聚合物分子通过添加与D2O的密度和/或粘度不同的可溶于水的非聚合物分子，例如但不限于单糖和多糖，特别是葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、麦芽糖、淀粉和纤维素，可以改变或优化局部 D2O给药和D2O输送的区域内的渗透特性，并且改变或优化D2O在呼吸道上皮细胞内的停留时间。所述物质的浓度以根据本发明的组合的整个溶液计优选在毫摩尔至摩尔范围内，特别优选在1. 0毫摩尔至1. 5摩尔范围内。改变D2O表面张力的分子通过添加改变D2O表面张力的物质，例如但不限于离子和非离子表面活性剂或脂质，特别是由表面活性剂和脂质构成的混合物，可以改变D2O局部给药时在呼吸道上皮细胞中以及所述上皮细胞内部的运输。所述物质的浓度以根据本发明的组合的整个溶液计优选在毫摩尔至摩尔范围内，特别优选在0. 05至500毫摩尔范围内。可溶于水的非细胞毒性分子通过添加可溶于水的分子，已知代谢特别活跃的细胞(例如病毒感染的细胞)以特殊量吸收的可溶于水的分子，例如白蛋白或转铁蛋白，可以额外地提高D2O从D2O水化物外壳周围的分子向呼吸道的靶细胞中的运输速率。D2O的浓度或剂量和任选的至少一种其它药物和/或非药物活性成分的浓度或剂量取决于多种因素，例如治疗的类型、疾病的类型、患者(哺乳动物)的疾病状况、活性成分的类型等。这些参数对专业技术人员是公知的，并且对特殊剂量的测定取决于专业技术人员的专业知识。适合的浓度数据将在本文公开。前面已经列出了一些适合的浓度范围的示例性数据，它们只应表示标准值。可根据本发明使用的D2O优选作为流体存在。D2O优选存在于溶液中，优选用 H2O(水)作溶剂，如果包含H2O,则在此还称为"D2O和H2O构成的混合物”或“D20/H20”，或者如果不包含H2O,则称为"D2O溶液”或“纯D20”。纯D2O包含以溶液的总水含量计，优选在 98. 0至100 %，优选98. 5至99. 9 %，特别优选99. 7 %的浓度范围内的D2O。根据本发明由 D2O和H2O构成的混合物包含优选在下列浓度范围内的D2O 1至99 %，优选5至95 %，另外优选10至90 %，同样优选15至80 %，更优选20至70 %，同样更优选30至60 %，最优选40 至50%，其中所述数据基于由D2O和H2O构成的混合物的总水含量。本发明D2O溶液和与此类似的本发明组合的制备例如通过将组分混合，特别是D2O和任选的吐0以及任选的至少一种其它药物和/或非药物活性成分混合。另外可以通过混合任选地补充下面描述的溶剂。 H2O或至少一种其它药物和/或非药物活性成分或溶剂优选以液体聚集态混入到D2O中。然而，所述制备可以通过任何适合的方法来实现。在仅使用D20(也就是说不与H2O或至少一种其它药物和/或非药物活性成分组合)且在浓度以溶液(也就是纯D2O)的总体积计为 100%或约99. 9%时，纯D2O表示根据本发明的D2O溶液。总的来说，本说明书中公开的020根据本发明的用途和D2O例如作为制剂、流体、水凝胶、蒸汽或气雾剂给药，或者在溶剂中局部给药等，只要没有对立的说明，同样可不限于应用根据本发明的由D2O和H2O构成的混合物。同样，只要没有对立的说明，根据本发明的组合的用途和给药也不限于应用根据本发明的由D2O和H2O构成的混合物。在一种优选的实施方案中，所述至少一种其它药物活性成分和/或其它非药物活性成分与D2O结合。在本发明意义上，“结合”意味着所述药物活性成分或非药物活性成分被D2O水化。在另一优选的实施方案中，D2O或根据本发明的组合包含在适合的溶剂中。根据本发明的溶剂可以是无机或有机溶剂。本发明的适合溶剂应优选对施用所述含有溶剂的有效物质的生物体(特别是哺乳动物)在生理学上是良好相容的，也就是不会引起副作用，例如毒副作用。特别优选的溶剂是蒸馏水。同样优选乙醇-水混合物，所述混合物中乙醇的质量百分比份额优选在5%和99%乙醇之间，同样优选在10%至96%乙醇的范围内，更优选在50 %和92 %乙醇之间，最特别优选在69 %和91 %乙醇之间。D2O或根据本发明的组合或根据本发明由D2O和H2O构成的混合物可以“预先配制”，例如以适合的手段包装用来运输药物活性成分，所谓的“药物递送”体系，例如在纳米颗粒、载体中，优选基因转移载体、病毒或非病毒载体、聚合物-核酸复合物或脂质-核酸复合物载体、脂质体或空心胶体(也就是胶体尺寸的空球体)。另外适合运输的是裸核酸，特别是裸DNA。适合的载体、脂质体、空心胶体或纳米颗粒，以及用与将物质装入所述载体、脂质体、空心胶体或纳米颗粒的方法一般在现有技术中是已熟知的，例如在Cryan S-A. ， Carrier-based strategies for Targeting Protein and Peptide Drugs to the Lungs, AAPS Journal,2005,07(01) :E20_E41 禾口 Sambrook et al. Molecular Cloning A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory(1989)NY中所描述的。作为基因转移载体可以优选使用聚乙烯亚胺或氧离子脂质，例如D0TAP。脂质体优选可用于包装细胞抑制剂；详细说明例如在 Koshkina NV et al. , Koshkina, N. V. , et al.，Paclitacel liposome aerosol treatment induces inhibition of pulmonary metastases in murine renal Carcinoma model.，Clinical Cancer Research，2001，7，3258-3262 中。蛋白质作为药物活性成分可以优选利用超临界流体、乳化方法和喷雾干燥包装在生物相容的聚乳酸/乙醇酸聚合物(PLGA)中。D2O根据本发明优选局部给药。这通过将D2O涂敷、施用或引入待治疗的呼吸道的器官的上皮细胞或粘膜上/内来实现，优选以滴液形式，也就是液态形式，例如作为冲洗液，或者以气态形式作为气雾剂或蒸汽，或者以制剂形式，例如水凝胶。除了疾病的严重性和患者的状况之外，用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的D2O的局部给药形式和持续时间，以及D2O和任选的其它药物和/或非药物活性成分的浓度还取决于待治疗的呼吸道的器官的位置和可接近性。本发明的一种优选的实施方案涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中D2O作为气雾剂给药。所述气雾剂通过吸入或喷洒来局部给药。“气雾剂”应理解为直径为约0. 0001 μ m至约100 μ m的固态或液态悬浮颗粒在气体特别是空气中，其中所述气雾剂的组成和形式可以非常不同。气雾剂中最小的药学有效颗粒例如是核酸、肽或蛋白质，最大的颗粒例如是烟雾颗粒。气雾剂通常由不同颗粒尺寸的颗粒的混合物构成并由此表现出多分散的尺寸分布。气雾剂可以通过现有技术中熟知的分散方法和浓缩方法人工制造。可以不用驱动气体来使用，或者以液化的压缩气体作为驱动气体在喷头中结合使用。D2O作为气雾剂的根据本发明的用途，根据待治疗的呼吸道的器官的定位和病毒感染的位置，优选经由“雾化器”或“泵式喷雾器”来实现。
作为本发明的雾化器应理解为任何医学气雾剂适用的仪器，可以产生在50nm至 500 μ m之间的气雾剂颗粒。所述雾化器在高压下通过小的喷嘴喷洒确定体积的D2O,从而产生可以施用在待治疗的呼吸道的器官上，特别是它们的上皮细胞和粘膜上，尤其下呼吸道上皮细胞和粘膜上的气雾剂。D2O雾化器主要可以用于治疗病毒性的下呼吸道疾病，例如咽炎、喉炎、细支气管炎、支气管肺泡炎和肺炎。适合的雾化器还包括驱动气体驱动的吸入装置或雾化器。驱动气体在此例如可以是 FCKW 或 HFKW。这在“Theorie und Praxis der Inhalationstherapie", Arcis Verlag(2000)的第31至70页有指出，其中公开了对可使用的雾化器以及应用方法详细说明。根据本发明的适合的雾化器的实例是压缩空气驱动的喷嘴式雾化器 (DiisenvernebIer)(例如 PARI LC plus，PARI GmbH，Starnberg，Deutschland)、Venturi 喷嘴式雾化器、水蒸气驱动的喷嘴式雾化器或超声波雾化器(例如AeronebLab，Aerogen, Inc. , Stierlin Court, Canada ；eFLOff, PARI GmbH, Starnberg, Deutschland)。同样适合的是具有患者(人)可以随身携带的尺寸的雾化器，例如WO 97/U687中说明的Respimatl 在本发明的描述中列出的参考文献全部并入本发明中。作为泵式喷雾器在本发明意义上应理解为一种医学仪器，可以制造直径为IOOnm 至1000 μ m的较大的气雾剂颗粒。通过将D2O在压力下从储库通过具有预先限定的孔的喷嘴加速来实现。因为用“泵式喷雾器”制造的气雾剂颗粒大于雾化器制造的气雾剂颗粒，它沉淀在口、咽喉和鼻中。泵式喷雾器因此特别是可以用于在呼吸道上部区域局部给药，例如口、咽喉、扁桃腺和鼻，用来治疗病毒性下呼吸道疾病，如鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、外侧咽峡炎、疱疹性咽峡炎、鼻疱疹、疱疹性龈口炎和疱疹性口疮，但不限于此。根据本发明可使用的气雾剂的制备另外可以依据任意其它和适合的公知用于制备气雾剂的标准方法来进行。用于D2O作为气雾剂的根据本发明的用途的D2O浓度取决于多种因素，例如应用目的、疾病的严重性和患者的状态，由专业技术人员的专业知识决定。根据本发明可以使用的气雾剂优选包含下列浓度范围的D2O :1至98重量％，优选10至90重量％，同样优选15至 80重量％，更优选20至70重量％，同样更优选30至60重量％，最优选40至50重量％。本发明的一种优选的实施方式涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途，其中D2O作为制剂给药。通过将所述制剂涂敷在待治疗的呼吸道器官上，特别是所述器官的上皮细胞或粘膜上来局部给药。根据本发明的制剂优选是液体或水凝胶。所述“液体”或液态制剂在本发明意义上包括由纯D2O制成的制剂、由D2O和H2O构成的混合物制成的制剂和由根据本发明的组合制成的制剂，都以液态存在。优选以滴液形式或作为冲洗液给药。根据本发明的制剂，也就是D2O制剂既适用于治疗病毒性上呼吸道疾病，也适用于治疗病毒性下呼吸道疾病。将其局部涂敷在待治疗的器官上，特别是所述器官的上皮细胞或粘膜上。为此优选作为蒸汽、液体，优选作为冲洗液或滴液、霜剂、膏剂、凝胶或水凝胶来给药^D2O作为蒸汽通过适合的、从现有技术公知的方法涂敷在待治疗的器官，特别是所述器官的上皮细胞或粘膜上。这种给药形式特别适合用于治疗病毒性下呼吸道疾病
^D2O冲洗液用于冲洗鼻、口和咽喉。以这种方式局部施用和引入D2O,和以高浓度施用和引入到所述器官待治疗的器官，特别是所述器官的上皮细胞或粘膜上。^D2O冲洗液优选用于预防和/或治疗鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、外侧咽峡炎、鼻疱疹、疱疹性龈口炎和疱疹性口疮。D2O冲洗液例如特别适合治疗干燥性鼻炎。^D2O滴鼻剂可以将D2O直接局部给药到待治疗的器官上，特别是所述器官的上皮细胞或粘膜上，如鼻和鼻粘膜，优选用于治疗鼻炎和鼻窦炎。为此将D2O滴鼻剂滴加到鼻内并通过深吸气运送到鼻上部。D2O滴鼻剂例如特别适合治疗干燥性鼻炎。· D2O霜剂、D2O膏剂、D2O凝胶和D2O水凝胶局部施用和引入到待治疗的器官，特别是所述器官的上皮细胞或粘膜上，优选在口和鼻的粘膜上，并且特别适用于治疗疱疹性龈口炎、口疮和鼻疱疹。根据本发明的“膏齐『是外用的药物制剂，由润滑性物质基体，例如凡士林构成，例如通过混合向其中加入真正的药物活性成分，例如D2O和/或非药物活性成分。在本发明意义上，“霜剂”应理解为可以另外包含其它组成成分的根据本发明的膏剂，例如化妆品用活性成分，例如香味剂、颜料和/或乳化剂，例如卵磷脂。霜剂通常应区别于乳液，这种区别大多数取决于所制备的粘度等级。根据本发明，霜剂也可理解为乳液。在本发明意义上，“凝胶”是大分子物质的溶液，例如琼脂糖、丙烯酸、褐藻酸、聚硅氧烷或丙烯酰胺，其浓度如此高，以至于已溶解的大分子在适当的结合和任选地添加其它物质(例如盐、酸、填料、缓冲物质)的条件下结合成海绵状三维构造，在其空腔内存在流体。凝胶由此具有相对固定的浓度。粘度介于液态和固态之间。这种流体优选是纯D2O或根据本发明由D2O和H2O构成的混合物。在本发明意义上，“水凝胶”表示一种凝胶，其特征为对水的极高吸收容量，在本发明意义上优选其20至99%，更优选70至99%，且特别优选80至99%由水构成，但并不显示典型的流体所具有的流变特性。在一个特别优选的实施方案中，所述水凝胶是透明的、透过性的并且同时便于涂抹，而不会由于涂抹凝胶而影响到其形态和完整性。在实施例中示范性地说明了根据本发明可以使用的制剂的制备，特别是膏剂、霜剂或凝胶。只要这种制剂包含其它药物和/或非药物活性成分，则优选通过混合添加到所述制剂中。但是也可以根据任意现有技术中公知的标准方法来进行。这些方法和待使用组分或物质应选择的浓度对专业技术人员是公知的。在根据本发明可使用的制剂中D2O的浓度优选在下列范围内·对于霜剂或膏剂来说，优选在0. 1至98重量％范围内，优选在5至85重量％范围内，同样优选在10至80重量％范围内，特别优选在15至70重量％范围内，更优选在20 至60重量％范围内，且最特别优选在25至50重量％范围内，和 对于凝胶来说，优选在0. 1至99. 8重量％范围内，优选在10至99重量％范围内，同样优选在15至80重量％范围内，特别优选在20至70重量％范围内，更优选在30至 70重量％范围内，且最特别优选在35至65重量％范围内。专业技术人员尤其根据本发明的教导、待治疗生物体(患者)的状况、病情的严重性等来选择适当的浓度。在一个特别优选的实施方案中，根据本发明可使用的制剂另外还包含至少一种无机或有机溶剂。所述溶剂优选选自乙醇、水和甘油以及它们的混合物。
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总的来说，在本说明书中公开的根据本发明的用途，只要没有对立的说明，同样可以不限于应用在根据本发明的制剂上。同样，只要没有对立的说明，根据本发明的组合或根据本发明由D2O和H2O构成的混合物的用途和给药也不限于应用在根据本发明的制剂上。


根据附图和下面的实施例来进一步说明本发明，其中所述附图和实施例只是起到例证的作用，并不限制本发明的主题。附图中图1示出根据实施例21对D2O-鼻用喷雾(实际治疗使用)和H2O-鼻用喷雾(对照)，在预防组的鼻“灌洗”液体中HRV-39RNA的平均标准浓度作为HRV-39感染(第0天) 之后经过研究时间段的时间的函数。在所述组中在病毒感染之前进行第一次鼻用喷雾的给药。图2示出对D2O-鼻用喷雾(实际治疗使用)和H2O-鼻用喷雾(对照)，HRV_39感染预防组(实施例21)之后的平均“总症状评分”(TSS)作为HRV-39感染(第0天)之后经过研究时间段的时间的函数。TSS由6个以1至5的等级评分的单一症状一起确定，并且最后求和。在所述组中在病毒感染之前第一次施用鼻用喷雾。图3示出根据实施例21对D2O鼻用喷雾(实际治疗使用)和H2O鼻用喷雾(对照)，在治疗组的鼻“灌洗”液体中HRV-39RNA的平均标准浓度作为HRV-39感染(第0天) 之后经过研究时间段的时间的函数。在所述组中在病毒感染之后2小时第一次施用鼻用喷雾。图4示出对D2O鼻用喷雾(实际治疗使用)和H2O鼻用喷雾(对照)，HRV_39感染治疗组(实施例21)之后的平均“总症状评分”(TSS)作为HRV-39感染(第0天)之后经过研究时间段的时间的函数。TSS由6个以1至5的等级评分的单一症状一起确定，并且最后求和。在所述组中在病毒感染之后2小时第一次施用鼻用喷雾。图5示出根据实施例22对D2O气雾剂(实际治疗使用)和H2O气雾剂(对照)， 在实际治疗使用/对照组的鼻“灌洗”液体中HRSV RNA的平均标准浓度作为感染HRSV (第 0天)之后经过研究时间段的时间的函数。图6示出根据实施例22感染HRSV之后经过研究的时间段(7天，在第0天感染) 的肺功能诊断。所描述的是1秒呼气之后的“用力肺容量(Forced Vital Volume) "(FEVl), 标准化成“用力肺活量(Forced Vital Capacity)” (FVC)的百分数(FEV1/FVC χ 100)，作为研究持续时间的函数。实际治疗使用组每天施用3次仏0气雾剂，对照组以同样方式给药H2O气雾剂。图7示出表1，说明了根据实施例4制备的细胞系Α549 (人肺泡癌 (Alveolarkarzinom)基底上皮细胞)的培养物中，各种病毒感染后72小时的时候的病毒数目。病毒数目的测定利用电子显微镜通过计数和对实际治疗使用组和对照组的各20个没有裂解的细胞求平均值，在实施例6至17中描述了实验报告。图8示出表2，说明了根据实施例5制备的细胞系Α549 (人肺泡癌基底上皮细胞) 的改性的培养物中，各种病毒感染后72小时的时候的病毒数目。病毒数目的测定利用电子显微镜通过计数和对实际治疗使用组和对照组的各20个没有裂解的细胞求平均值。
图9示出表3，说明了根据实施例20利用D2O水凝胶(实际治疗使用)和H2O水凝胶(对照)治疗人疱疹性口疮的效果的结果。“总症状评分” (TSQ的平均值通过每个口疮上施用的凝胶数来求出，对“ 口疮的最大尺寸”、“第一个症状和第一次施用凝胶之间的时间”、“外部完全愈合的时间”、“到无痛觉的时间”则通过每个组(实际治疗使用和对照)所治疗的口疮的总数来求平均值(也就是说包括多重发生的情况)，所给出的误差是标准偏差。图10示出表4，利用D2O鼻用喷雾(实际治疗使用)和H2O鼻用喷雾(对照)预防感染鼻病毒菌株HRV-39(实施例21)之后的鼻病毒感染的效果的结果。所给出的平均“总症状评分”(TSQ和鼻“灌洗”液体中病毒RNA浓度是研究过程中每天获得的值(共计5个值=研究共持续5天)的算术平均值，所给出的误差是标准差。为了检验预防的效果，在病毒感染之前6小时进行第一次施用鼻用喷雾，在感染的时间点进行第二次给药。图11示出5，说明了利用D2O鼻用喷雾(实际治疗使用)和H2O-鼻用喷雾(对照) 治疗感染鼻病毒菌株HRV-39(实施例21)之后的鼻病毒感染的效果的结果。所给出的平均 “总症状评分” (TSS)和鼻“灌洗”液体中病毒RNA浓度是研究过程中每天获得的值(共计5 个值=研究共持续5天)的算术平均值，所给出的误差是标准差。在病毒感染后2小时进行第一次施用鼻用喷雾来检验治疗的效果。图12示出表6，说明了根据实施例22利用D2O气雾剂(实际治疗使用)和H2O气雾剂(对照)治疗由人呼吸道合胞体病毒(HRSV)感染引起的急性支气管炎的效果的结果。 感染在研究的0天开始，HRSV-RNA-浓度和肺功能诊断(FEV2/FVC)的值在研究的第1到7 天测量，并且在表中给出算术平均值和标准偏差。图5和6中示出两个测量值的时间曲线。
具体实施例方式实施例实施例1 用于冲洗、雾化或作为鼻用喷雾的等渗D2O或H2O溶液的制备98%浓缩或极少量水(H2O)的氧化氘(D2O)与160mM NaCl混合，并利用2OmM磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)将PH值调至7.0。在-70°C冰冻所述溶液并储存在-20°C直至使用。为了作为鼻用喷雾使用将所述溶液填充到鼻用喷雾使用的20ml标准泵式喷雾瓶中并在冰箱中避光储存直至使用。实施例2 基于丙烯酸的水凝胶的制备将2. 0 重量％的 Carbopol 980 (制造商Noveon，he.，9911 Brecksville Rd.， Cleveland, OH 44141-3247, USA)以分开的份额通过搅拌溶解在纯的D2O (98 % D-浓缩)， 或纯的H2O中，随后通过滴定IOM的NaOH溶液将pH值滴定至6. 8。之后通过添加NaOH使得聚丙烯酸的羧基基团与碱性羟基基团进行交联，产生无色、透明和光学上澄清的丙烯酸凝胶(Carbopol凝胶)(D2O-Carbopol凝胶、H2O-Carbopol凝胶)在室温下储存至少M小时直至进一步应用。实施例3:气雾剂的制造使用Pari LC Plus Universal 雾化器(PARI GmbH, 82319 Starnberg, Deutschland)与Pari Universal压缩机，200mg/分钟组合制造多分散气雾剂，其平均颗粒尺寸(中间质量直径(medianer Massendurchmesser))为2. 5-4. 5 μ m(运行压力为2. O
23巴，压缩空气的流量为6. 01/分钟)。为了制造气雾剂，使用根据权利要求制备的溶液。所述颗粒尺寸测量借助于动态光散射在流动比色皿中进行。气雾剂的制造在30°C的温度下通过雾化器在水浴恒温器中相应的恒温来进行。实施例4 1型细胞培养物将来自(美国标准生物品收藏中心，RockvilleJD1 USA)的细胞系似49(人肺泡癌基底上皮细胞)接种到IOmm的细胞培养皿中，细胞密度为5*104细胞/cm2。所用培养基是Dulbecco' s Modified Eagle Medium, DMEM, (Gibco/BRL, Life Technologies Inc., Grand Island，NY，USA)，含有 10% 的胎牛血清，FCS ； (Hyclone, Logan, UT, USA), lOOU/ml 青霉素和 100 μ g/ml 链霉素(Sigma Chemical Co.，St. Louis, M0, USA)。在 37°C 的温度时将细胞在95%空气湿度和5% CO2条件下培养至汇合(Konfluenz)。在病毒感染细胞培养物的日期更换细胞培养基，新的培养基(含2% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的 DMEM)包含的病毒的浓度对应的感染复数(MOI)为3。细胞被至少一个病毒颗粒感染的可能性在这种MOI下为95%。感染和培养在类似上述的温度和空气湿度下进行。实施例5 改性的1型细胞培养物将来自(美国标准生物品收藏中心，RockvilleJD1 USA)的细胞系似49(人肺泡癌基底上皮细胞)的细胞接种到IOmm的细胞培养皿中，细胞密度为5*104细胞/cm2。所用培养基是 Dulbecco' s Modified Eagle Medium, DMEM, (Gibco/BRL, Life Technologies Inc. , Grand Island，NY，USA)，含有 10% 的胎牛血清，FCS ； (Hyclone, Logan, UT, USA), 100U/ ml 青霉素和 100 μ g/ml 链霉素(Sigma Chemical Co.，St. Louis,M0, USA)。在 37°C 的温度时将细胞在95%空气湿度和5% CO2条件下培养至汇合(Konfluenz)。达到汇合之后和病毒感染细胞培养物之前M小时，更换细胞培养基，新的培养基(含2% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM)用30% D2O稀释，98% D-浓缩(实际使用的培养物)或用 30% H2O稀释(对照培养物)。在感染的时间点再次用具有同样组成的培养基置换所述培养基，所包含的病毒浓度对应感染复数为1。感染和培养在类似上述的温度和空气湿度下进行。实施例6 培养后病毒数的测定3天的培养时间之后检验实际使用的培养物和对照培养物中每个细胞的平均病毒数。病毒计数利用透射电子显微镜根据标准固定和染色方法(戊二醛和四氧化锇)来进行。在固定之前除去细胞培养基和保存上清液OOOx g离心30分钟之后)用于进一步分析。利用电子显微镜分别从实际使用的培养物和对照培养物任意选择20个未裂解的细胞，鉴定包含的病毒颗粒。实施例7 对鼻病毒的效果用鼻病毒(来自美国标准生物品收藏中心，Manassas, VA, USA的RV-16菌株)感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过 30% D2O和70%的含10% FCS和100U/ml青霉素禾口 100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3 个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例8 对1型-疱疹病毒(1型-单纯疱疹病毒(HSV-I))的效果
用1型-疱疹病毒，HSV-I (来自美国标准生物品收藏中心，Manassas, VA, USA的 Maclntyre VR-539菌株)感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30% D2O和70%的含10% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例9 对水痘带状型疱疹病毒(水痘带状疱疹病毒(VZV))的效果用水痘带状型疱疹病毒(来自美国标准生物品收藏中心，Manassas, VA, USA的 Ellen, VR-586菌株)感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120 分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3 个细胞培养皿)，通过30 % D2O和70 %的含10 % FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例10 对HCoV 229E型人冠状病毒的效果用人冠状病毒229E感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30% D2O和70%的含10% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例11 对甲型流感病毒的效果用甲型流感病毒Hmi感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30 % D2O和70 %的含10 % FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例12 对乙型流感病毒的效果用乙型流感病毒/Hongkong/5/72感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30 % D2O和70 %的含10 % FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例13 对1型-人副流感病毒的效果用1型-人副流感病毒Washington 1957 (HPIV-1)感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30% D2O和70%的含10% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。
实施例14 对人呼吸道合胞体病毒(HRSV)的效果用HRSV，Long菌株感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30% D2O和70%的含10% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例15 对Al型人偏肺病毒(HMPV)的效果用Al型HMPV感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120 分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3 个细胞培养皿)，通过30 % D2O和70 %的含10 % FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例16 对3型人腺病毒的效果用3型人腺病毒，GZl菌株感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30 % D2O和70 %的含10 % FCS和100U/ml青霉素和 100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细
胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例17 对EV71型人肠病毒的效果用EV71型人肠病毒，SHZH98菌株感染6个细胞培养皿的根据实施例4的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)，通过30 % D2O和70 %的含10 % FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表1中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例18 对鼻病毒的预防效果用鼻病毒(来自美国标准生物品收藏中心，Manassas, VA, USA的RV-16菌株)感染6个细胞培养皿的根据实施例5的改性的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)， 通过30% D2O和70%的含10% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。表2中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例19 对2型疱疹病毒O型单纯疱疹病毒(HSV-2))的预防效果用来自美国标准生物品收藏中心，Manassas，VA，USA的2型疱疹病毒，菌株734感染6个细胞培养皿的根据实施例5的改性的1型细胞培养物。感染后120分钟除去有病毒的细胞培养基，并如下用稀释的细胞培养基代替实际使用的培养物组(3个细胞培养皿)， 通过30% D2O和70%的含10% FCS和100U/ml青霉素和100 μ g/ml链霉素的DMEM。对照组(3个细胞培养皿)，用相同量的H2O代替D2O来稀释细胞培养基。
表2中给出根据实施例7测定的实际使用的培养物和对照培养物中病毒数的值。实施例20 临床试验中治疗疱疹性口疮的效果选择28名年龄在20至45岁(14名女性，14名男性)的志愿者进行这项研究。所有选择的受试者在口腔粘膜区域，特别是唇粘膜区域有疱疹性口疮的历史，每年至少6次事件。没有一个受试者在3个月期限的测试之前或期间使用抗病毒治疗剂或免疫调节治疗剂。将观名受试者随机分成两组(试验组和对照组)，每组14名受试者。每个受试者得到20g根据实施例2制备的水凝胶的管，试验组是D2O水凝胶(用IOO1^D2O制备)，对照组是H2O水凝胶(用IOO1^H2O制备)，附有说明书，在出现第一个疱疹性口疮时立即涂敷在所涉及的粘膜位置上并作用1分钟。在清醒期间应每隔两小时涂敷一次，重复3天。指示受试者记录给药过程(患者日志)，注意每次涂敷和每次涂敷之后的症状细节(症状评分)，以前一次的凝胶的涂敷为基础，记录从1 (非常少/小)至5 (非常强/大)的等级 a) 口疮的大小；b)疼痛；c)深度。这3个值在数据评估时相加并通过单个评分的总数计算数学平均值(=凝胶使用的数量)。另外应给出所治疗的口疮达到的最大值、注意到第一次症状的日期和时间、治疗开始的时间点、口疮外部完全愈合的时间点、无痛觉的时间点以及口疮的位置。数据评估时只考虑位于上下嘴唇的粘膜区域的口疮，因为这些区域可以拉出来很好地观察，并用提供给受试者的卷尺可以在镜子前测量伸展。在所述区域使用凝胶，通过1)拉出上嘴唇或下嘴唇；幻将凝胶施用在所涉及位置上，和幻保持嘴唇拉出60秒使得 D2O(H2O)可以渗透到粘膜内。另外，从评估中取出第一次症状在每天14点之后确定的口疮发病，因为在这种情况下由于睡眠周期不能确保根据给定药物治疗用水凝胶对口疮进行充分的护理。研究时间持续3个月。以这种方式共计从10名对照组成员和8名试验组成员得到可评估的数据，其中6名对照组成员和5名试验组成员在研究期间出现至少两次发病， 剩余的受试者只有一次发病。表3给出试验结果。实施例21 临床试验中预防和治疗人鼻病毒(HRV)感染的效果招募44名年龄在20至51岁(25名男性，19名女性)的志愿参加的受试者，选择标准是对用于感染的HRV菌株的抗体效价 2。另一选择标准是不吸烟，或者声明和准备好在试验期间完全不吸烟，以及在开始研究之前至少两周没有呼吸道疾病表现。排除标准是a)哮喘和其它慢性呼吸道疾病；b)味觉或嗅觉感知干扰；c)在开始研究之前至少两周内没有应用鼻用喷雾或其它鼻用治疗；d)怀孕。使用HRV 39菌株作为感染受试者的HRV菌株。所述菌株出于接种的目的以滴鼻剂形式在研究的第0天对受试者给药，以对应组织培养半数感染量(TCID5tl) 200倍的病毒量并溶解在200 μ 1液体(磷酸盐缓冲的盐水，ρΗ 7. 0)中。感染病毒HRV 39的给药是对每个受试者在躺倒位置时在20分钟内作为滴鼻剂进行两次(每个鼻孔100 μ 1给药)。研究共持续5天，从HRV-39感染的时间点开始。开始感染之前将受试者随机分成 4组，每组11人试验组A和B与对照组C和D。各组的区别在于研究的第一和第二结束点
(primaren und sekundaren Endpunkt)。对于试验组A和对照组c(预防组)，第
一有效标准(Wirksamkeitsma β)是阳性HRV-39RNA比例的减少，尽可能少地改变平均“总
症状评分”(TSQ是第二有效标准。对于试验组B和对照组D (治疗组)，第一有效标准是由
276个单一症状组成的平均TSS的降低。第二有效标准是阳性HRV-39RNA比例的减少。在治疗组中只评估可以证明通过接种HRV-39成功感染的受试者。标准是HRV-39特异性、血清中和的抗体效价增加了至少4个因子。在进行研究的5天内，所有受试者每隔12小时进行一次鼻冲洗(用IOml磷酸盐缓冲盐水“灌洗”每个鼻孔)，冷冻得到的流出液用于以后的RNA分析和病毒效价分析。使用标准统计法比较每个试验日治疗组的总症状评分，特别是方差分析和协方差分析。简单地联合进行研究性投药(Die Studienmedikamentierung)。实验报告如下对于预防组，在清醒时间内(至少每天16小时)每隔两小时每个鼻孔分别给药200 μ 1根据实施例2制备的鼻用喷雾(D2O用于试验组A和H2O用于对照组C)。通过泵式喷雾器对每个鼻孔喷射两次来进行给药。每次喷射释放80至110 μ 1流体。在感染HRV-39之前4小时开始投药(Medikamentierung)，也就是说在HRV-39感染之前(约5分钟)治疗组接受第三次鼻用喷雾给药。投药结束是研究进行第三天结束。对于治疗组，第一次给药(与预防组相同的量)根据实施例2制备的鼻用喷雾(D2O用于试验组B和H2O用于对照组D)是在 HRV-39感染两小时之后，并且在前面定义的清醒时间至研究第四天结束期间每个两小时给药。治疗组和试验组所用的“总症状评分”(TSS)由6个单一分数(流鼻涕、嗓子疼、 萎靡不振、由于鼻造成呼吸障碍、咳嗽、打喷嚏)组成，每个单一分数对受试者来说基于他们至今为止所经历或感觉到的前一次评估中症状的最大值可以是从0 (非常低)至5 (非常高)的等级评分。治疗组的受试者每天两次(早一次，晚一次)采集单一分数。之后对每天得到两套数据进行数学求平均值。第一个症状分数在第0天HRV-39感染之前采集。对所得到的鼻灌洗样品中HRV-39RNA的定量根据标准方法利用HRV-A TaqMan逆转PCR测试来进行。用标准方法进行对鼻灌洗样品的HRV-39的血清中和的抗体效价。图1和2以及表4中给出了预防组的结果，图3和4以及表5中给出了治疗组的结果。实施例22 在临床试验中治疗人呼吸道合胞体病毒(HRSV)感染的效果招募共计18名(8名男性，10名女性)年龄在20至44岁的志愿人员。选择的标准是有呼吸道病毒感染的支气管系统功能亢进的历史。另一选择标准是不吸烟，或者声明和准备好在试验期间(持续7天)完全不吸烟，以及在开始研究之前至少两周没有呼吸道疾病表现。其它排除标准是a)哮喘和其它慢性呼吸道疾病；b)味觉或嗅觉感知干扰；c) 怀孕。使用毒株Long作为用于感染受试者的HSRV毒株。所述毒株出于接种的目的以气雾剂形式在研究的第0天对受试者给药，以对应组织培养半数感染量(TCID5tl) 200倍的病毒量并溶解在200 μ 1液体(磷酸盐缓冲的盐水，ρΗ 7. 0)中。HRSV的给药在研究的第0天在吸气时用手动喷雾器对受试者的咽喉腔喷射两次。两次喷射之间间隔的时间为20分钟，每次喷射把约90-110 μ 1液体喷成雾状。只有接受治疗的受试者才会在最晚接种之后M小时出现干咳并可能是由于肺炎造成的。研究共持续7天，从HRSV感染的时间点开始算。在感染之前将受试者随机分成两组，每组9个人试验组和对照组。研究的第一结束点的确定是来自HRSV占优势的特异性是攻击下呼吸道并特别是引发急性支气管炎。与此相关的是通过肺功能诊断(呼吸量测定器)可以定量的可测量的呼吸道的梗塞。在HRSV感染之前进行呼吸量测定器测量作为基准值。研究的主要目标是HRSV感染造成的呼吸量测定定量的呼吸道梗塞的持续减少。第二有效标准鼻“灌洗”液中HRSV RNA比例的降低，所述灌注第一次是在感染之前进行，随后所述灌注第一次是在感染之前进行，随后在持续时间内每天进行。只评价具有下列特征的受试者a)A可以测量至少10% (基于基准值)的呼吸道梗塞，和b)可以证明通过接种HRV-39成功感染。后者的标准是根据利用ELISA的标准方法测定的HRV-39特异性抗体效价增加了至少4个因子。在7天的研究时间内，每个受试者每隔M小时进行一次鼻冲洗(用IOml磷酸盐缓冲盐水“灌洗”每个鼻孔)，冷冻得到的流出液用于以后的RNA分析和病毒效价分析。简单地联合进行研究性投药。实验报告如下两个组每天给药3次，分别给药IOml 根据实施例2制备的等渗NaCl溶液，所述NaCl溶液是根据实施例3制备的气雾剂形式。单剂量气雾剂的给药分别持续7分钟，也就是说每个受试者每天3次，每次7分钟给药气雾剂。第一次给药在HRSV接种1小时之后进行。试验组始终得到D2O气雾剂，对照组始终得到H2O气雾剂。投药结束在研究第6天的傍晚。对下呼吸道梗塞的测量每天进行两次，根据制造商的说明利用Vitalograph 2120 型呼吸量测定器(Vitalograph Ltd. D Maids Moreton，Buckingham MK18 ISff, England)以 FVC (用力肺活量)方式，用仪器的Spirotrac IV软件进行评估。被测的量是1秒呼气之后的“用力肺容量(Forced Vital Volume) " (FEVl)以及“用力肺活量”(FVC)，由这两个值计算FEV1/FVC的百分比比例，并作为描述由HRSV支气管炎造成的呼吸道梗塞的特征值。对第O天至第7天得到的鼻灌洗样品中HRSV RNA的定量根据标准方法利用逆转录 PCR测试来进行。对来自鼻灌洗样品的HRSV抗体效价的测定利用ELISA通过应用抗HRSV 抗体来进行。在附图5和6以及表6中显示出结果。实施例23 制备含D2O的霜剂40°C下在不停搅拌下向50克Asche底霜(制造商Asche Chiesi GmbH,Hamburg, Deutschland)内缓慢添加D2O,直至均勻混合物中D2O的重量比例达到38 % (以所述霜剂的原始重量计)。随后将所述霜剂冷却至室温并不透气密闭储存。
权利要求
1.氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途。
2.氧化氘用于制备预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的药物的用途。
3.根据权利要求1或2的氧化氘的用途，其中所述病毒性呼吸道疾病是急性鼻炎、慢性鼻炎、干燥性鼻炎、咽炎、疱疹性咽峡炎、外侧咽峡炎、扁桃体炎、喉炎、气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺泡炎、肺炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、疱疹性龈口炎、疱疹性口疮、鼻疱疹、腺病毒性咽结膜炎、传染性单核细胞增多症、急性哮喘、慢性哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮吼、中耳炎和/或咽鼓管炎症。
4.根据权利要求3的氧化氘的用途，其中所述病毒性呼吸道疾病是两种或更多种病毒性呼吸道疾病的组合。
5.根据权利要求4的氧化氘的用途，其中所述两种或更多种病毒性呼吸道疾病同时出现或先后出现。
6.根据权利要求5的氧化氘的用途，其中所述病毒性呼吸道疾病是鼻窦炎、气管支气管炎、气管细支气管炎、支气管肺炎、咽扁桃体炎和/或喉气管支气管炎。
7.根据前述权利要求中任一项的氧化氘的用途，其中所述病毒是小核糖核酸病毒科、 正粘病毒科、副粘病毒科、冠状病毒科、腺病毒科和/或疱疹病毒科的病毒。
8.根据前述权利要求中任一项的氧化氘的用途，其中所述病毒是鼻病毒属、肠病毒属、 流感病毒属、肺病毒属、偏肺病毒属、冠状病毒属、哺乳动物腺病毒属、单纯疱疹病毒属和/ 或水痘病毒属的病毒。
9.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述病毒是下列类型的病毒鼻病毒、柯萨奇病毒-1、柯萨奇病毒_2、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)、人偏肺病毒、冠状病毒、人腺病毒A型、人腺病毒B型、 人腺病毒C型、人腺病毒D型、人腺病毒E型、人腺病毒F型、人疱疹病毒4型(HHV-4)、单纯疱疹病毒1型(HSV-I)、单纯疱疹病毒2型(HSV-幻和/或水痘带状疱疹病毒(VZV)。
10.根据前述权利要求中任一项的氧化氘的用途，其中所述氧化氘局部给药。
11.根据前述权利要求中任一项的氧化氘的用途，其中所述氧化氘使呼吸道水化，特别是使呼吸道粘膜水化，尤其是使鼻粘膜水化。
12.根据前述权利要求中任一项的氧化氘的用途，其中所述D2O与至少一种其它药物活性成分和/或至少一种其它非药物活性成分组合使用。
13.根据权利要求11的氧化氘的用途，其中所述至少一种其它药物活性成分选自抗病毒剂、拟交感神经药、蛋白质、肽、核酸和免疫抑制剂。
14.根据权利要求11的氧化氘的用途，其中所述至少一种其它非药物活性成分选自药学上可接受的无机或有机酸或碱、聚合物、共聚物、嵌段共聚物、单糖、多糖、离子及非离子型表面活性剂或脂质及其混合物、白蛋白、转铁蛋白和DNA修复蛋白，例如激酶抑制剂。
15.根据前述权利要求中任一项的氧化氘的用途，其中所述D2O作为气雾剂给药。
16.根据前述权利要求中任一项的氧化氘的用途，其中所述D2O作为制剂给药。
17.根据权利要求15的氧化氘的用途，其中所述制剂是蒸汽、液体、霜剂、膏剂、凝胶或水凝胶。
全文摘要
本发明涉及氧化氘用于预防和/或治疗病毒性呼吸道疾病的用途。
文档编号A61P11/06GK102369012SQ201080009664
公开日2012年3月7日 申请日期2010年1月6日 优先权日2009年1月7日
发明者托马斯·拜尔 申请人:D2生物科技集团有限公司