Umirolimus及其衍生物用于治疗癌症的用途
【专利摘要】本发明提供了具有增强的渗透性和在肿瘤部位滞留的新型包封的umirolimus和umirolimus聚合物缀合物制剂。还提供了通过施用所述umirolimus制剂用于治疗癌症的方法。
【专利说明】UMIROLIMUS及其衍生物用于治疗癌症的用途
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求于2012年12月3日提交的美国临时专利申请序列号61/732，629的权益。该临时专利申请的内容以其整体通过引用结合于此。
【背景技术】
[0003]肿瘤随时间过去趋于发展对化疗药物的抗性。为了克服这样的药物抗性，医生常规地在不同治疗阶段开具不同化疗药物处方。因此，随着新型抗癌药物增多，癌症患者对于他们的具体癌症将会具有更高的存活可能性。
[0004]西罗莫司(Sirolimus),也称为雷帕霉素(rapamycin),是一种最初开发用作用于移植患者的免疫抑制剂的亲脂大环内酯抗生素。其随后被用在用于冠状动脉支架的药物涂层中，在那里它通过抑制平滑肌细胞增殖发挥作用而减少血管成形术后的再狭窄。西罗莫司还具有抗肿瘤活性。参见美国专利4，885，171。
[0005]也已经发现西罗莫司的衍生物有效用于治疗某些癌症。例如，依维莫司(everolimus)，一种西罗莫司衍生物，是一种被批准的药物，其用于治疗晚期肾癌和不能手术的进行性或转移性胰腺神经内分泌肿瘤。
[0006]Umirolimus (40-烷氧基烷基雷帕霉素或biolimus A9),—种西罗莫司的高度亲脂衍生物，相比于其他“莫司(Iimus) ”家 族化合物如西罗莫司和依维莫司，其亲脂性是10倍高。参见J.Med.Chem.2000, 43:2922-2928。这种性质为umirolimus提供更高的对于富脂质细胞膜的亲和性。然而，这样的高亲脂性使umirolimus在典型药物制剂中溶解度更小。因此，需要umirolimus的特殊制剂以将其有效地递送至肿瘤部位。
[0007]存在对于开发含有umirolimus制剂的新化疗药的需要,所述umirolimus制剂在水溶液中可溶并且稳定，在施用后具有延长的循环，并且具有靶向肿瘤的能力。
【发明内容】
[0008]本发明的主要目的是提供用于治疗癌症的umirolimus制剂。因此，本发明的主要方面涉及媒介物(vehicle) -包封的umirolimus或umirolimus缀合物。
[0009]提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含:被包封在脂质体或聚合物胶束中的umirolimus,以及药用赋形剂、载体或稀释剂。
[0010]还提供了一种用于治疗癌症的方法，其中向受试者施用有效量的药物制剂，所述药物制剂包含被包封在脂质体或聚合物胶束中的umirolimus。
[0011]在另一个实施方案中，提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含:缀合至聚合物的umirolimus,以及药用赋形剂、载体或稀释剂。
[0012]在又一个实施方案中，提供一种治疗癌症的方法，其中向受试者施用有效量的药物制剂，所述药物制剂包含缀合至聚合物的umirolimus。
[0013]本发明的一个或多个实施方案的细节在附图和以下描述中提出。本发明的其他特征、目的和优点从说明书和权利要求书中将能明显得出。本文中引述的所有文献以其整体通过引用结合于此。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1是在各种示例性人类癌细胞系上测试的三种“莫司”药物的50%抑制浓度(IC50)值的图示；
[0015]图2A是相对于时间,剩余的umirolimus或包封的umirolimus的百分比的图示；
[0016]图2B是相对于时间，从聚合物胶束释放的umirolimus的百分比的图示；和
[0017]图3是显示在实验动物中在注射包封的umirolimus后肿瘤生长的减少的条形图。
【具体实施方式】
[0018]本发明的主要方面涉及用于治疗癌症的媒介物-包封的umirolimus制剂和umirolimus缀合物制剂。
[0019]在一个实施方案中，提供了一种药物制剂，其包含被包封在脂质体中的umirolimus。所述脂质体包括聚乙二醇(PEG)缀合的磷脂(PEG化磷脂)和磷脂酰胆碱(PC)。所述PEG的长度为10-3000个单体单元(monomeric unit)。在一个优选实施方案中，所述PEG的长度为40-150个单体单元。基于PEG化磷脂和PC的量，所述umirolimus以0.1-10%的摩尔比存在。
[0020]所述磷脂可以是，但不限于，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)或二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)。所述PC可以是，但不限于，氢化大豆PC(HSPC),卵·(egg) PC或大豆PC。
[0021 ] 在一个优选实施方案中，所述磷脂是DSPE,所述PC是HSPC,并且所述umirolimus、所述PEG化磷脂和所述PC之间的摩尔比为10:60:30。
[0022]在一个另外的实施方案中，上述制剂还包含胆固醇。例如，所述制剂可以包含胆固醇，PEG化DSPE, HSPC,以及摩尔比为0.1-2%的umirolimus，其中所述PEG化DSPE、HSPC和胆固醇之间的摩尔比为55-65:2-10:20-40。
[0023]还提供了一种药物制剂，其包含被包封在聚合物胶束中的umirolimus。所述umirolimus可以以所述聚合物胶束的5_40重量％存在。所述聚合物可以是三臂嵌段共聚物或嵌段共聚物。
[0024]所述三臂嵌段共聚物可以含有缀合至两个疏水聚合物的亲水聚合物。例如，所述亲水聚合物可以是PEG并且所述两个疏水聚合物可以两者都是聚交酯(PLA)，即PEG (PLA)2。在另一个实施方案中，所述亲水聚合物是PEG并且所述疏水聚合物两者都是聚己酸内酯(PCL), BP PEG (PCL) 2。
[0025]所述三臂嵌段共聚物还可以含有缀合至两个疏水聚合物的亲水肽。例如，所述亲水肽可以是聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。所述两个疏水聚合物可以两者都是PLA或PCL。所述疏水聚合物的分子量可以为1000-5000Da。在一个优选实施方案中，所述疏水聚合物是PCL。所述亲水肽的长度可以为20-50个氨基酸。
[0026]在另一个实施方案中，所述三臂嵌段共聚物含有缀合至两个疏水肽的亲水肽。所述亲水肽可以是聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。所述疏水肽可以是聚-Tyr,聚-Leu,聚-Phe，聚-Ala或聚-lie。所述亲水肽的长度可以为20_50个氨基酸，并且所述疏水肽的长度可以为5-40个氨基酸。在一个优选实施方案中,所述疏水肽是聚-1le或聚-Leu。
[0027]如上提及的,所述umirolimus可以被包封在聚合物胶束中,其中所述聚合物是嵌段共聚物。所述umirolimus可以以所述聚合物胶束的5_40重量％存在。
[0028]所述嵌段共聚物可以含有缀合至疏水聚合物的亲水聚合物。例如，所述亲水聚合物可以是PEG并且所述疏水聚合物可以是PLA，即PEG-PLA。在另一个实施方案中，所述亲水聚合物是PEG并且所述疏水聚合物是PCL，即PEG-PCL。所述PEG的长度可以为10-3000个单体单元。所述疏水聚合物PLA和PCL的分子量可以为1000-10000Da。
[0029]备选地，所述嵌段共聚物可以含有缀合至疏水肽的亲水肽或缀合至亲水聚合物的疏水肽。
[0030]例如，所述嵌段共聚物可以含有亲水肽聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。所述疏水肽可以是聚-Ala,聚-Leu,聚-1le,聚-Val,聚-Phe,聚-Tyr或聚-Trp。所述疏水肽的长度可以为10-40个氨基酸，而所述亲水肽的长度可以为40-300个氨基酸。
[0031]构成所述疏水和亲水肽的以上氨基酸残基中的任一个可以是L氨基酸或D氨基酸。在其他实施方案中，可以使用以上提及的氨基酸的外消旋混合物(rac)。在一个实施方案中，所述嵌段共聚物含有亲水肽聚-rac-Asp和疏水肽聚_rac_Phe。在另一个实施方案中，所述疏水肽的长度为10-40个氨基酸并且所述亲水肽的长度为40-300个氨基酸。
[0032]在又一个实施方案中，所述umirolimus被包封在包括嵌段共聚物的聚合物胶束中，所述嵌段共聚物含有缀合至亲水聚合物的疏水肽。所述疏水肽的长度可以为5-40个氨基酸，并且所述亲水聚合物的分子量可以为2，000-100，000道尔顿。
[0033]所述疏水肽可以是·，例如，聚-Tyr，聚_Leu，聚_Phe，聚_Ala，聚-He，聚-Val或聚-Phe。在优选的实施方案中，所述疏水肽是聚-Leu或聚-lie。所述亲水聚合物可以是 PEG。
[0034]还提供了一种药物制剂,其包含缀合至聚合物的umirolimus。所述umirolimus可以以所述聚合物缀合物的10重量％至50重量％存在。所述聚合物的分子量在20，000道尔顿至100，000道尔顿的范围内。所述聚合物可以是，但不限于，聚-Glu,聚-Asp,聚-Lys,聚-Tyr和PEG。在另外的实施方案中，所述PEG是4-臂或8-臂支化聚合物。在一个优选实施方案中，所述PEG是4-臂支化聚合物。
[0035]在另一个实施方案中，umirolimus可以缀合至包括疏水聚合物和亲水聚合物的嵌段共聚物，其中所述umirolimus结合至所述疏水聚合物。所述疏水聚合物可以是PLA, PCL或疏水肽。所述亲水聚合物可以是PEG。
[0036]在其中所述疏水聚合物是疏水肽的实施方案中，所述疏水肽可以是聚-Ala,聚-Leu,聚-1le,聚-Val,聚-Phe,聚-Tyr 或聚-Trp。
[0037]以上提及的含umirolimus制剂中的任一种可以用来制备用于治疗癌症的药物。
[0038]本发明提供一种用于治疗癌症的方法，其中向受试者施用有效量的上述包含包封的umirolimus或umirolimus缀合物的药物制剂。
[0039]例如，包含被包封在脂质体中的umirolimus的药物制剂可以经由任何常规方法施用至癌症患者，所述常规方法包括但不限于腹膜内注射、静脉内注射、直接注射到肿瘤中、注射到肿瘤上游的动脉循环中以及鼻吸入。上述药物制剂也可以以丸剂形式或胶囊形式口服施用。
[0040]不受理论限制，据信，(Dumirolimus，一种脂溶性药物，在脂质体的脂质双层中被稳定化，(?)加载到脂质体中的umirolimus在施用后缓慢且持续地被释放,和(iii)相比于纯的umirolimus,包封为umirolimus提供更高的水溶性和稳定性。
[0041]在另一个实施方案中，包含被包封在聚合物胶束中的umirolimus的药物制剂可以经由上述方法施用至癌症患者，所述方法包括但不限于腹膜内注射、静脉内注射、直接注射到肿瘤中、注射到肿瘤上游的动脉循环中以及鼻吸入。
[0042]脂质体和胶束二者包封的药物递送有利地展现出被动疾病部位靶向。以包封形式递送的umirolimus趋于在肿瘤、感染或炎症部位处积累,其中这些部位具有比正常更大的多孔微血管结构。
[0043]在又一个实施方案中，提供了一种用于治疗癌症的方法,其中向受试者施用有效量的上述包含缀合至聚合物的umirolimus的药物制剂。
[0044]类似于上述包封的umirolimus制剂,包含缀合的umirolimus的制剂可以通过常规手段施用至受试者，所述常规手段包括但不限于腹膜内注射、静脉内注射、直接注射到肿瘤中、注射到肿瘤上游的动脉循环中以及鼻吸入。
[0045]缀合的umirolimus将充当前药。更具体地,在施用所述缀合物后,umirolimus将会在身体组织中通过水解从umirolimus/聚合物缀合物释放。
[0046]相比于纯的u mirolimus,预期umirolimus-聚合物缀合物显示增大的水溶性、增强的药物稳定性、延长的血液中药物循环时间、用于肿瘤靶向的增加的肿瘤血管渗透性(EPR效应)以及改善的药动学。
[0047]可以通过施用上述制剂治疗的癌症的类型包括但不限于:急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、肾上腺癌、成人软组织肉瘤、肛癌、再生障碍性贫血、基细胞和鳞状细胞皮肤癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、不明来源的癌、卡斯尔曼病(Castleman’ s disease)、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、慢性髓单核细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤(Ewing Familyof tumors)、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌(gastrointestinal carcinoid)、胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumor)、妊娠滋养层病(gestational trophoblasticdisease)、霍奇金病(Hodgkin，s disease)、卡波西肉瘤(Kaposi，s sarcoma)、肾癌、喉头和下咽癌、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌瘤、恶性间皮瘤、黑素瘤皮肤癌、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征(myelodysplastic syndrome)、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、肾细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤淋巴瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom，s macroglobulinemia)和维尔姆斯瘤(Wilms，tumor)。
[0048]在没有进一步的细节下，据信，基于以上描述，本领域技术人员可以在最充分程度上利用本发明。以下的具体实施例将被解释为仅仅是举例说明性的，而不以任何方式解释为是对本公开内容其余部分的限制性的。
[0049]实施例1:umirolimus抑制癌细胞牛.长
[0050]将umirolimus添加到来源于9种人类癌症的培养细胞系中。在体外培养72小时后，使用CellTiter-Glo发光细胞生存测定测量umirolimus对细胞生长的50%抑制浓度(IC50)。
[0051]表1.umirolimus抑制癌细胞生长
【权利要求】
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含:被包封在脂质体或聚合物胶束中的umirolimus ；以及药用赋形剂、载体或稀释剂,其中所述脂质体或所述聚合物胶束的粒度为10_200nm。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述umirolimus被包封在包括聚乙二醇(PEG)缀合的磷脂(PEG化磷脂)和磷脂酰胆碱(PC)的脂质体中，基于所述PEG化磷脂和所述PC的量，所述umirolimus以0.1-10%的摩尔比存在，并且所述PEG的长度为10-3000个单体单元。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述磷脂选自由以下组成的组:二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述PC是氢化大豆PC(HSPC),卵PC或大豆PC。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述磷脂是DSPE，所述PC是HSPC，并且所述umirolimus、所述PEG化磷脂和所述PC之间的摩尔比为10:60:30。
6.根据权利要求4所述的制剂，其还包含胆固醇，其中所述磷脂是DSPE，所述PC是HSPC,所述umirolimus以0.1_2%的摩尔比存在，并且所述PEG化磷脂、所述PC和所述胆固醇之间的摩尔比为55-65:2-10:20-40。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述umirolimus被包封在包括二嵌段共聚物的聚合物胶束中并且所述umirolimus以所述聚合物胶束的5_40重量％存在。
8.根据权利要求7所·述的制剂，其中所述二嵌段共聚物是聚乙二醇-聚交酯(PEG-PLA)或聚乙二醇-聚己酸内酯(PEG-PCL)。
9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述umiiOlimus被包封在包括三臂嵌段共聚物的聚合物胶束中，并且所述umirolimus以所述聚合物胶束的5_40重量％存在。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述三臂嵌段共聚物是聚乙二醇(聚交酯)JPEG(PLA)2]。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述umirolimus被包封在包括嵌段复合肽的聚合物胶束中，所述嵌段复合肽含有亲水肽和疏水肽，所述亲水肽的长度为40-300个氨基酸，所述疏水肽的长度为10-40个氨基酸,并且所述umirolimus以所述聚合物胶束的5_40重量％存在。
12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述亲水肽是聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。
13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述疏水肽是聚-Ala,聚-Leu,聚-1le,聚-Val,聚-Phe,聚-Tyr 或聚-Trp。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述亲水肽是聚-rac-Asp并且所述疏水肽是聚-rac-Phe。
15.根据权利要求1所述的制剂，其中所述umirolimus被包封在包括缀合至亲水聚合物的疏水肽的聚合物胶束中，所述疏水肽的长度为5-40个氨基酸，并且所述亲水聚合物的分子量为2000-100000道尔顿。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述疏水肽是聚-Tyr,聚-Leu,聚-Phe,聚-Ala，聚-He，聚-Val 或聚-Phe。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述亲水聚合物是PEG。
18.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的权利要求I所述的药物制剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组:胃癌，胰腺癌，骨髓瘤，肺癌，卵巢癌，肝癌，慢性髓细胞源性白血病，结肠直肠癌和乳腺癌。
20.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的权利要求8所述的药物制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组:胃癌，胰腺癌，骨髓瘤，肺癌，卵巢 癌，肝癌，慢性髓细胞源性白血病，结肠直肠癌和乳腺癌。
【文档编号】A61P35/00GK103845290SQ201310631940
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2013年12月2日 优先权日:2012年12月3日
【发明者】游廷彬, 苏矢宏 申请人:曼丽国际有限公司