专利名称：包含外消旋氨基蝶呤的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供包含外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还提供治疗患者疾病的方法，包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐进行给药。更具体地，本发明提供治疗至少由二氢叶酸还原酶的活性调节的疾病的方法，例如癌症和炎症性疾病，其中该方法包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受盐对有需要的患者进行给药。本发明受政府资助，从国家卫生研究院获补助金1R43AI06^82， 3R43AI068282-01Sl,3R43AI068282-S2,5R43AR056547o 政府对本发明享有某些权利。
背景技术：
对映体(对映异构体)是彼此互为镜像、不能重叠的两个立体异构体之一，如一个人的左手和右手互为镜像而不能重叠一样。对映体具有基本相同的物理(除它们对平面偏振光的旋转能力，等量但方向相反)和化学(除手性环境)性能。等量光学活性异构体与其对映体的混合物是外消旋体，对平面偏振光的净旋转为零。很多药物分子都是手性的，其生产涉及的合成化学反应常生成外消旋体。然而，由于许多生物分子都是手性的，两种对映体对生物体(包括人类)上的外消旋体产生显著不同的效果。对外消旋体的对映体之间或单独的对映体与其外消旋组合之间在生物效应上的差异(如有的话)进行预测是极其困难的，可能包括无差异、不同的药代动力学、定量或定性不同药理学或毒理学效应。例如，外消旋体的两种对映体具有相似的生物活性，包括多巴酚丁胺的两种对映体都是正性肌力药；布洛芬的两种对映体都是消炎药；华法令阻凝剂和苯丙香豆醇的两种对映体都是抗凝血剂；布比卡因的对映体均可产生局部麻醉。或者，外消旋体的一种对映体具有生物活性而另一种对映体不具有的生物活性， 包括喹诺酮类(例如，1-普萘洛尔是一种β-阻断剂，而d-普萘洛尔却不是)和β-内酰胺类抗生素的对映体。在其它一些例子中，外消旋体中每个对映体具有完全不同的活性，包括外消旋索他诺尔，其中d-索他诺尔是一种III型抗心律失常药，1-索他诺尔是一种β-阻断剂。这些例子中，还有对映体有毒，对外消旋体的理想活性不起作用的情况。例如，粒细胞减少症与左旋多巴的右旋体有关；呕吐由左旋咪唑的右旋体引起的；当去除外消旋肉碱中的右旋体后，将观察不到重症肌无力症状。由于外消旋体中对映体对生物具有不同药理学效应，人们希望开发基本只生产单一对映体的药物制备方法。该方法的一个缺点是与生产相同的外消旋体的方法相比，生产基本单一对映体的方法成本更高。但是选择开发一种外消旋体药物，相对于生产外消旋体药物的基本以纯态存在的一种对映体，可减少批准后的制备成本，在前置审批阶段，该说法被与开发外消旋体药物增加的监管负担相关的更高的成本所反驳。外消旋体增加的监管负担来自额外的测试，制备控制中的开发要求，药理学和毒理学的评估，代谢与分布特征和临床的评估。公开了“氨基蝶呤B4-62-6]氮44-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸”(The Merck Index, 13th Edition, Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station, NJ 2001，83页)，并且在本领域中作为L对映体使用。根据默克索引(The Merck hdex)，氨基蝶呤是“由2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐，2，3-二溴丙醛和对氨基苯甲酰谷氨酸(Seeger et al. , J. Am. Chem. Soc. 69, 2567 (1947)制备；由 6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶溴化氢(Piper,Montgomery, J. Heterocycl. Chem. 11,279(1974))制备”。因此，本领域使用的术语“氨基蝶呤”指的是L对映体。因此如果将药物作为外消旋体开发，同时避免许多额外的测试和与开发单一对映体有关的开发成本，将具有显著的优点。如果与对理想的生物效应起主要作用的对映体相比，外消旋体(即对映体的组合)具有额外有利的生物性能，这将是外消旋体的另一个优点。氨基蝶呤或氮-W-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸， 是一种对治疗人类和动物的各种疾病很有用的有效抗叶酸剂。它具有光学活性，具有单一的手性中心。
发明内容
本发明提供一种包含外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的药物组合物。优选地，外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐含有D-氨基蝶呤和L-氨基蝶呤，其中外消旋氨基蝶呤中D-氨基蝶呤的含量为15% -85%。更优选地，外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐中D-氨基蝶呤的含量为25% -75%。更优选地，外消旋氨基蝶呤中D-氨基蝶呤的含量为35-65%。最优选地，外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐中D-氨基蝶呤的含量为 45-55%。优选地，药物组合物适合口服。更优选地，药物组合物为片剂或胶囊剂型，还包括药物辅料。优选地，外消旋氨基蝶呤药学上可接受的盐为二钠盐。优选地，药物组合物中外消旋氨基蝶呤的含量为0. 01-4mgo优选地，药物组合物还包含L-氨基蝶呤。本发明还提供治疗至少由二氢叶酸还原酶的活性调节的疾病的方法，该方法包括以外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的治疗上有效的量对有需要的患者进行给药。外消旋氨基蝶呤优选是口服。优选地，至少由二氢叶酸还原酶活性调节的疾病选自癌症和炎症性疾病。更优选地，癌症选自白血病、淋巴瘤、乳腺癌、头部和颈部鳞状细胞瘤、绒毛膜癌和子宫内膜癌。更优选地，炎症性疾病选自哮喘、多发性硬化症、类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、再狭窄、 牛皮癣、牛皮癣关节炎、关节炎、异位性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠道疾病、肺纤维化、多囊肾病、支气管肺发育不良、尘肺病、系统性红斑狼疮、多肌炎、移植物抗宿主病、移植排异、牛急性肺炎巴氏杆菌病和犬异位性皮炎。优选地，外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐包含D-氨基蝶呤和L-氨基蝶呤， 其中外消旋氨基蝶呤中D-氨基蝶呤的含量为15% -85%。更优选地，外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐中D-氨基蝶呤的含量为25%-75%。更优选地，外消旋氨基蝶呤中D-氨基蝶呤的含量为35% -65%。最优选地，外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐中D-氨基蝶呤的含量为45% -55%。本发明的外消旋氨基蝶呤药物组合物提供了其商业和生物优点，包括(i)与对映体药物相比，具有较低的生产成本；(ii)与其它外消旋体药物相比，减少了监管负担； (iii)与仅含有左旋体的药物组合物相比，增加了活性左旋体的系统暴露量。
图1为实施例4所述的10只比格犬口服L-氨基蝶呤后，左旋体的平均血浆浓度的图形描述。图2为实施例4所述的10只比格犬口服D-氨基蝶呤后，右旋体的平均血浆浓度的图形描述。图3为实施例4所述的10只比格犬口服外消旋氨基蝶呤后，左旋体和右旋体的平均血浆浓度的图形描述。图4为实施例4所述的每组10只比格犬分别口服L-氨基蝶呤和外消旋氨基蝶呤后，Cfflax, AUC
(0-12hrs)
和AUC㈤值的图形描述。图5为实施例5描述的每组6个人类受试者分别口服L-氨基蝶呤和外消旋氨基蝶呤后，Cmax，AUC(Q_12tos)和AUC㈤值的图形描述。
具体实施例方式本发明提供包含外消旋氨基蝶呤及其药学上可接受的盐的药物组合物。人们意外的发现口服外消旋氨基蝶呤的吸收，对左旋体具有选择性，在循环过程中基本未检测到右旋体。新发现的对左旋体的选择性避免了外消旋体很多额外的测试、开发成本和监管负担， 因为不需要考虑右旋体的药理学和毒理学的评估、代谢与分布特征和临床评价。这代表显著的商业优点。人们还发现，相对于口服纯的左旋体，口服外消旋氨基蝶呤增加了左旋体的系统暴露量。这里使用的‘L-氨基蝶呤’或旋体’指的是氮44-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶) 甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸的游离酸形式。左旋体引起平面偏振光的正旋转；[a ]D25 =+18° 士2° (二钠盐水溶液中c = 0.1)。这里使用的‘D-氨基蝶呤’或‘右旋体’指的是氮44-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰]-D-谷氨酸的游离酸形式。右旋体引起平面偏振光的负旋转；[α]/5 = -18° 士2° (二钠盐水溶液中c = 0.1)。这里使用的‘外消旋氨基蝶呤’、‘氨基蝶呤外消旋体’、‘外消旋-氨基蝶呤’或‘L/D-氨基蝶呤’ 指的是L-氨基蝶呤和D-氨基蝶呤的量基本相等的混合物。外消旋氨基蝶呤不会引起平面偏振光的可测定的旋转。外消旋氨基蝶呤可与各种无机和有机酸以及碱形成盐，可用传统方法制备这种盐，优选地，盐为二钠盐。外消旋-氨基蝶呤抑制酶参与嘌呤和嘧啶的代谢，外消旋-氨基蝶呤抑制酶含有二氢叶酸还原酶，可间接导致腺苷的细胞外释放。腺苷是一种强大的抗炎内分泌物，调节先天免疫(reviewed by Hasko and Cronstein, (2004) "Adenosine :an endogenous regulator of innate immunity "Trends Immunol.，25/1 :33-39)，还可减少抗原刺激细胞的活化、降低粘附分子的表达以及可能诱导T细胞的凋亡(Cronstein et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991) ,88 :2441 ；Cronstein et al.，J.Clin. Invest. (1993),92/6 :2675 ； Genesteir et al. , J. Clin. Invest. (1998),102 :322-328 ；Morabito et al. , J. Clin. Invest. (1998), 101 :295-300 ；Paillot et al. ,Transplant Proc. (1998),30/5 :2348-50 ；and Johnston et al.，Clin. Immunol. (2005)，114/2 154-63)。现在人们已经意识到腺苷在人体炎症性疾病中具有举足轻重的作用，如类风湿关节炎和牛皮癣。腺苷可通过收集类风湿关节炎患者的滑液直接测定(Ottonello et al.， Rheumatology(2002) 41 :1249-1260)。这里使用的术语“通过调节二氢叶酸还原酶活性治疗的疾病”是指一种疾病、病害或病情，调节二氢叶酸还原酶活性是减轻疾病或减轻疾病的一个或多个生物表现的有效方式；或干扰导致疾病或对潜在的疾病起作用的生物级联中一点或多点；或缓解疾病的一个或多个症状。因此，受二氢叶酸还原酶活性调节的疾病，包括以下方面(a) 二氢叶酸还原酶活性的不足是疾病或一个或多个生物表现的起因，而无论其活性改变因遗传、感染、刺激、内部刺激或其它原因引起的。(b)通过降低二氢叶酸还原酶活性来减轻病害或疾病，或可观察到的表现，或病害或疾病的表现。二氢叶酸还原酶活性的存在与病害或疾病或其可观察到的表现没有因果关系。(c) 二氢叶酸还原酶的活性干扰导致病害或疾病或与病害或疾病有关的生化部分或细胞级联。在这方面，二氢叶酸还原酶的活性改变级联，从而控制病害、病情或疾病。用外消旋-氨基蝶呤调节二氢叶酸还原酶活性来治疗的疾病包括癌症例如，白血病、淋巴瘤、乳腺癌、头部和颈部鳞状细胞瘤、绒毛膜癌和子宫内膜癌；还包括炎症性疾病例如，哮喘、多发性硬化症、类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、再狭窄，牛皮癣、牛皮癣关节炎、关节炎、异位性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠道疾病、肺纤维化、多囊肾病、支气管肺发育不良，尘肺病、系统性红斑狼疮、多肌炎、移植物抗宿主病、移植排异、牛急性肺巴氏杆菌病和犬异位性皮炎。在一个优选实施例中，本发明提供了一种通过至少调节二氢叶酸还原酶活性来治疗疾病的方法，该方法包括以外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受盐的治疗上有效的量对有需要的患者进行给药。据说如果抑制剂的百分含量在5% -100%，患者体内的二氢叶酸还原酶会受到抑制。术语“患者”指动物或人。术语“治疗上有效的量”指外消旋-氨基蝶呤的剂量 (剂量或数量，次数)，直接或间接地杀死炎症性细胞、阻止炎症性细胞的累积，或减少炎症性细胞在患有炎症性疾病(如，不确定病因的关节炎、类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、 异位性皮炎、支气管肺发育不良、炎症性肠道疾病、牛皮癣关节炎和牛皮癣或动物得的病， 如犬异位性皮炎或牛急性肺炎巴氏杆菌病)的人或其它哺乳动物体内的累积。术语“治疗上有效的量”还指外消旋-氨基蝶呤的剂量，该剂量可直接或间接降低或增加由参与人或哺乳动物的炎症性疾病的炎症细胞或非炎症细胞分泌的分子的活性，从而抗叶酸剂的量阻止、减少或消除与炎症性疾病相关的病理炎症。通常，治疗上有效的量也将消除、减少或阻止一个或多个疾病表现的发展。有经验的临床医师会意识到，大多数情况下，外消旋-氨基蝶呤可能无法提供治疗，而仅能提供部分益处。此外，有经验的临床医师还意识到，因个别患者或疾病状态会有所不同，有的患者可得到一点益处，或根本得不到益处。上述外消旋氨基蝶呤“杀死”、“阻止”、“减少”或“消除”的剂量，在至少一部分患者中，被认为是治疗上有效的。在急性或慢性炎症性疾病给药中，外消旋氨基蝶呤治疗上有效的量的剂量大小，会因治疗的炎症性疾病的严重性与给药途径而不同。
外消旋-氨基蝶呤的剂量和剂量率取决于多种因素，如患者体重和计算的表面积，使用的具体药物组合物，治疗目的，即治疗或预防，治疗的疾病的性质，主治医师的判断和单个患者的反应。当有亚叶酸时，可能需要大剂量外消旋-氨基蝶呤。通常，不存在亚叶酸时，外消旋-氨基蝶呤治疗上有效的量，即外消旋-氨基蝶呤剂量是 0. 001-0. 5mg/kg、0. 001-0. 27mg/kg 和 0. 005-0. 06mg/kg,最优选地，用于炎症症状的剂量0. 010-0. 06mg/kg，用于肿瘤症状的剂量0. 13-0. 27mg/kg，作为单剂量或分剂量。可对患者从低向高滴定至上面剂量范围，从而满意地控制疾病表现。一旦患者的病情有所改善，必要时，对患者以维持剂量的本发明组合物进行给药。随后，通过降低作为症状的函数的给药剂量和/或给药频率，来将剂量率降低至能够维持改善的病情的水平。 当症状缓解至理想水平，医师可选择停止治疗。但是，一旦疾病症状复发或需要预防治疗计划，患者需要进行间歇性治疗。可在至少一种治疗上有效量的亚叶酸或叶酸给药之前、或同时、或之后，以治疗上有效的量进行的外消旋-氨基蝶呤的给药。本发明还提供一种用外消旋氨基蝶呤剂量不间断的周期，治疗患者炎症性疾病的方法，其中剂量包括外消旋氨基蝶呤的治疗上的有效量。不间断意味着将外消旋氨基蝶呤剂量对患者进行至少4个周期、12个周期、M个周期的重复给药，优选大于52个周期，其中周期的周期数是不变的，一个周期的最后剂量和下个周期的第一剂量之间的最大持续时间不超过21天、14天，优选不超过7天。在这个定义中，“周期的周期数是不变的”指连续周期的相应剂量之间的持续时间是在12小时范围内的恒定值。例如，如果周期数是7天(即 168小时)，那么“周期的周期数是不变的”将意味着连续周期相应剂量之间的持续时间在 162-174小时之间变化。此外，在这个定义中，每个周期中外消旋氨基蝶呤剂量的数量范围为1-5，每个单个剂量可能会包括一个或多个剂型。因此，如将外消旋氨基蝶呤每7天一剂对患者给药，至少4个周期，优选至少52个周期(即一年)。这种情况下，每周期的剂量数仅是单剂量，周期数为7天，一个周期的最后剂量与下个周期的第一剂量之间的最大持续时间为6天。在另一个实施例中，将外消旋氨基蝶呤在周一和周二各给药一剂，至少持续52个周期。这种情况下，每个周期的剂量数是2，周期数是7天，一个周期的最后剂量和下个周期的第一剂量之间的最大持续时间为5 天(即周三到周日)。在另一个实施例中，将外消旋氨基蝶呤在早上给药一剂，另一剂在同一周的另某个晚上给药，每个剂量均为两个片剂，至少重复52个周期。在该实施例中，每个周期的剂量数是2，其中每个剂量包括2种剂型，周期数是7天，一个周期的最后剂量和下个周期的第一剂量之间的最大持续时间为6天(即一周内给药日之间)。可以理解其它治疗计划和实施例也在本发明的范围内。例如，在一个实施例中，分别在周一和周三将外消旋氨基蝶呤给药一剂，至少持续52个周期。这种情况下，每个周期的剂量数是2，周期数是7 天，一个周期的最后剂量和下个周期的第一剂量之间的最大持续时间为4天(即周四至周日)。优选地，周期数为每周(即7天)。在另一个实施例中，每周剂量包括外消旋氨基蝶呤的累积剂量，范围为 0. 001-0. 14mg/kg,0. 010-0. 06mg/kg，最优选0. 020-0. 06mg/kg。例如，对 0. 25kg 的患者(如老鼠)进行外消旋氨基蝶呤的给药的剂量范围为0. 00025-0. 035mg,为0. 0025-0. 015mg, 为0. 005-0. 015mg;而对1.0kg的患者进行外消旋氨基蝶呤的给药的剂量范围为 0. 001-0. 14mg,为0. 010-0. 06mg,为0. 02-0. 06mg ；而对IOOkg的患者进行外消旋氨基蝶呤的给药的剂量范围为0. 1-14. Omg,为1. 0-6. Omg,为2. 0-6. Omgo对于典型的60kg的成年人，每周剂量包括外消旋氨基蝶呤的累积剂量，范围为0. 06-8. 4mg,0. 6-3. 6mg,最优选 1. 2-3. 6mg0本发明还提供一种采用综合疗法治疗患者疾病的方法，其中包括以外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的治疗上有效的量对患者给药，并且根据解决方法，还包含至少一种其他治疗剂的给药。至少一种其他的治疗剂可在外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐给药前、给药同时或给药后给药。至少一种其他治疗剂还包括含有外消旋氨基蝶呤和至少一种其他的治疗剂的单一剂型，和多剂型，其中外消旋氨基蝶呤和至少一种其他的治疗剂分开、但同时给药，或者对多剂型其中两种成分分开但顺序给药。所述至少一种其他治疗药物可以是，如叶酸、L-氨基蝶呤、亚叶酸、右美沙芬、盐酸美金刚、强的松、cox-2抑制剂、非留体抗炎药、长春新碱、地塞米松、天门冬酰胺酶、道诺霉素、疏基嘌呤、依托泊苷、阿糖胞苷、阿霉素、顺钼、异环磷酰胺、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、卫康醇、他莫昔芬、哌嗪二酮、米托蒽醌、地吖醌、胺噻唑、甲胺蝶呤、替尼泊苷、长春新碱、棘霉素、6-疏基嘌呤、地塞米松、环磷酰胺、可溶性TNF受体、抗-TNF抗体和抗-TNF人源化抗体。 在一个实施例中，外消旋氨基蝶呤与L-氨基蝶呤或其药学上可接受的盐同时给药，其中总氨基蝶呤中L-氨基蝶呤的质量含量约为10% -90%, 20% -80%，更优选30% -70%。在优选实施例中，外消旋氨基蝶呤的剂量是0. 001-0. 3mg/kg,0. 010-0. 06mg/kg, 最优选0. 020-0. 06mg/kg，适用于综合疗法的治疗方案。优选地，通过以治疗方案中甲氨蝶呤剂量的约8-16%进行外消旋氨基蝶呤的给药，直接用外消旋氨基蝶呤代替使用甲胺蝶呤的治疗方案中的甲氨蝶呤。在另一个优选实施例中，在使用另一种非留体抗炎药的治疗方案中，通过以每周口服Hmg剂量的外消旋氨基蝶呤代替每周给药7-25mg剂量的甲氨蝶呤，从而用外消旋氨基蝶呤代替甲氨蝶呤治疗成人类风湿关节炎。在另一个实施例中，在使用另一种非留体抗炎药的治疗方案中，通过以每周口服 0. 5-2. 2mg/m2剂量的外消旋氨基蝶呤代替每周给药4_13mg/m2剂量的甲氨蝶呤，从而用外消旋氨基蝶呤代替甲氨蝶呤治疗幼年类风湿关节炎。在另一个实施例中，在治疗方案中，通过以每周口服Hnig剂量的外消旋氨基蝶呤代替每周给药15-25mg剂量的甲氨蝶呤来治疗成人牛皮癣。用叶酸开始制备外消旋氨基蝶呤及其二钠盐，最优选外消旋叶酸，如美国专利7，235，660描述的方法中使用的原料，该专利的公开通过参考纳入此处。或者，使用 Piper和Montgomery的方法制备外消旋氨基蝶呤及其二钠盐，使用外消旋的N-(对氨基苯甲酰)-谷氨酸(Piper and Montgomery, J. Org. Chem. 42 :208,1977 ；U. S. Patents 4，077，957 ；4, 079，056 ；and 4，224，446，这些公开通过参考纳入此处)。例如，由容易得到
的原料，根据反应方程式1制备外消旋氨基蝶呤。
权利要求
1.一种含有外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物适合于口服。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述外消旋氨基蝶呤的药学上可接受的盐是二钠盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述外消旋氨基蝶呤的含量为 0. 01-4mg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其形式为片剂或胶囊。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括质量百分比约10-90wt%的 L-氨基蝶呤或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐包括D-氨基蝶呤和L-氨基蝶呤，其中所述外消旋氨基蝶呤中D-氨基蝶呤的含量为 15-85wt%。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述外消旋氨基蝶呤或外消旋氨基蝶呤的药学上可接受的盐中D-氨基蝶呤的含量为25-75wt%。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述外消旋氨基蝶呤中D-氨基蝶呤的含量为35-65wt%。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐中D-氨基蝶呤的含量为45-55wt%。
11.一种治疗患者疾病的方法，包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐对患者进行给药。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，治疗有效量的外消旋氨基蝶呤的给药方式为口服给药。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述疾病选自类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、关节炎、异位性皮炎、炎症性肠道疾病、支气管肺发育不良和犬异位性皮炎。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，还包括在综合疗法中使用第二药物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，第二药物为叶酸。
16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，外消旋氨基蝶呤的治疗有效量为患者每千克体重使用小于0. 3mg的氨基蝶呤。
17.一种治疗至少由二氢叶酸还原酶活性调节的疾病的方法，所述方法包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐来对有需要的患者进行给药。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的给药方式为口服给药。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述疾病选自白血病、淋巴瘤、乳腺癌、类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、关节炎、异位性皮炎、炎症性肠道疾病、支气管肺发育不良和犬异位性皮炎。
全文摘要
公开了含有外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的药物组合物。还公开了治疗患者疾病的方法，包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受盐进行给药。更具体地，还公开了治疗至少由二氢叶酸还原酶活性调节的疾病的方法，例如癌症和炎症性疾病，其中该方法包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐来对有需要的患者进行给药。
文档编号A61K31/50GK102361558SQ201080013032
公开日2012年2月22日 申请日期2010年1月23日 优先权日2009年1月24日
发明者斯图亚特·J·卡恩, 约翰·A·泽贝拉, 约耳·R·摩根, 迪安·Y·密达 申请人:安密诺普特凌公司