创伤或损伤后中枢神经系统继发性损伤的预防和治疗的制作方法

专利名称：创伤或损伤后中枢神经系统继发性损伤的预防和治疗的制作方法
技术领域：
本申请书描述了创伤或损伤(内部或外部)后人体中枢神经系统继发性损伤的预防或治疗方法、方法所使用的药物制剂，及药物制备方法。
背景技术：
现在脑损伤和痴呆是非常显著的公共卫生问题，并且随着人口老化，这一问题的重要性正在逐渐突出。每年有将近150万人发生外伤性颅脑损伤(TBI)和530万人蒙受外伤性颅脑损伤所带来的残疾。在美国每年遭受脑外伤的人中，有超过5万人因外伤死亡。 而且，有23. 5万脑损伤患者需要住院治疗，近110万人在紧急理疗设施中接受治疗和出院。 (脑损伤联盟[ΒΙΑ]，2OOe)损伤中枢神经系统(CNS)的严重创伤(例如但不仅限外伤性颅脑损伤)可能会提高发展为神经性和神经精神性疾病的风险，尤其包括终生性的痴呆和帕金森氏症。老年性痴呆症是多种神经精神病中的一种，就虑老年性痴呆症而言，预计到本世纪中期可能将会有约864000患者被确诊，照顾这一人群带来的经济、社会和家庭负担将令人生畏。迄今为止，尚没有一种通过防止自然发生的内部炎症和中枢神经系统免疫学反应相关的继发性损伤的药理学疗法来在创伤时或创伤后不久用于治疗中枢神经系统(包括大脑和脊髓)严重创伤。中枢神经系统严重创伤包括外伤性颅脑损伤、外伤性脊柱损伤、缺血性或出血性症状(如中风)、暂时性脑缺血、脑病变(包括但不限于病毒性脑膜炎和严重的散播性脑脊髓膜炎)、脑缺氧以及其他任何能导致中枢神经系统严重损伤的事情，以至于发生发炎或免疫性过程。现在需要新的革命性的治疗方法，用于防止受伤后中枢神经系统继发性损伤，而这一需求是持续存在并尚未满足的。在受控制的动物实验中，他汀类药物的使用有助于降低受到外伤性颅脑损伤或诱导缺血性中风的动物死亡率，并减少脑组织损伤(Elkind等，2005)。其潜在机理并未研究清楚，只是猜测他汀类药物可能具有“高效血管抗炎剂”的作用(Laio，2004)。通过空间认知任务测试，使用了他汀类药物治疗的脑梗阻/脑外伤老鼠和未接受他汀类治疗的老鼠相比具有更好的康复效果(Lu等，2004)。中枢神经系统炎症并不仅限于严重的情况，也可能表现为慢性的演变情况，并能造成痴呆。从阿洛伊斯 阿尔茨海默时代开始，神经性炎症就被看作是痴呆的一个因素。这时候，基于人口的研究在关于他汀类药物是否具有减速老年性痴呆的作用这一结论上通常是模棱两可的。很多慢性神经学和神经精神学疾病的长期炎症性过程有可能始于由中枢神经系统损伤所造成的神经-免疫-生物过程，或者这些长期炎症性过程也可能由严重的损伤及身体反应所诱发。现在，只有有限的药物措施可用于在严重或慢性条件下减少痴呆情况的影响，或缓解痴呆情况的发作。现有药物，包括安理申、美金刚、美金刚胺，能在很小的程度上延缓残疾或减慢衰退，但是这些药物并不阻止或恢复痴呆。值得注意的是，很多关于这些药物的成本效益研究都是由制药厂发起的(参考Loveman等，2006)。适当应用之下，这里描述的这些用于严重中枢神经系统创伤的治疗措施可能会有助于减少罹患慢性中枢神经系统疾病的长期风险，并利于降低这些可怕疾病所带来的负担。WO 2006/002127，WO 2006/119598， WO 2009/080301, WO 2007/106862, WO 2003/086379将通过引用相关章节完整在此说明。

发明内容
本发明通过缓解或消除继发性中枢神经系统损伤来提供一种治疗和预防严重中枢神经系统损伤的方法。在此描述的这一新方法尤其适用于治疗意识不清醒、插管或其他不能通过口服摄入药物的病人。本发明提供了一种使用他汀类药物治疗或预防脑损伤病人发生继发性损伤的方法，同时也提供了一种通过对正在进行降血脂治疗的病人使用他汀类药物来治疗或预防其发生继发性损伤的方法。本发明提供了一种通过预防性使用他汀类药物来治疗或预防处于危险中的脑损伤病人发生继发性损伤的方法。一方面，本发明包括一种方法，该方法通过口服或者非肠道(包括经皮给药、静脉注射、皮下注射和肌肉注射)方式对患中枢神经系统损伤的病人使用一种或多种药物。有证据表明，严重中枢神经系统损伤引发的炎症性或免疫性过程有可能导致中枢神经系统组织发生继发性损伤。另一方面，本发明通过经皮给药吸收使用一种或多种他汀类药物，这些药物具有缓解能造成继发性中枢神经系统损伤的炎症性和免疫性过程的作用一种他汀类化合物(如3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂)、一种黄体酮化合物、或一种胆碱酯酶抑制化合物，其中单独给药或者与其他化合物组合。对人而言，他汀类药物用于降低剧烈免疫反应的概率，如细菌感染的患者出现的败血症(Almog等，2004)。败血症中出现的全身炎性反应和外伤病人体内出现的炎症性过程具有一些共同点，除了他汀类药物的抗高血脂特点以外，它更能显著抵抗人体内的炎症性反应(见Liappis等，2001)。他汀类药物的使用能降低死亡风险，并能改善外伤性颅脑损伤患者的长期结果。其他特点可以通过查阅对应的图表来进一步理解，请结合以下详细描述和示例


图1为用于中枢神经系统保护性给药的经皮给药设备侧视图，及对应的说明。图2为中枢神经系统保护性药品经皮电泳离子导入传输控制机械设备示意图。图3为参考皮肤药贴，并附带机械摩擦设备(如显微操作针)以加强角质层渗透实现向中枢神经系统进行保护性给药的示意4-5为通过超声强化的经皮给药吸收方法的参考示意图。图6为参考性经皮给药示意图，该方法通过热消融技术强化，以通过增强皮肤渗透性从而提高中枢神经系统保护性给药吸收效果。图7为中枢神经系统保护性经皮给药示意图，该方法通过高压液体喷射灌注技术实现。图8为中枢神经系统保护性经皮给药示意图，该方法通过高压固体喷射灌注技术实现。
具体实施方式
发明人发现部分药物化合物的使用能够缓解由大脑外伤和更为普遍的中枢神经系统损伤引起的继发性损伤。相应的，本发明提供一种可用于治疗和预防外伤后的继发性损伤的方法，该方法包括对病人给予他汀类药物。本发明提供一种通过对病人施用他汀类药物来治疗或预防脑外伤病人造成的继发性损伤的方法，本发明也提供一种通过对病人施用他汀类药物来治疗或预防正在进行降血脂治疗的患者的继发性损伤的方法。他汀类药物可以替代上述降血脂治疗和在病人脑外伤后对病人使用。本发明同时也提供一种对具有脑损伤风险的脑外伤伤员保护性施用他汀类物质以对继发性损伤进行治疗或预防的方法。本发明也将上述方法提供给因某种原因未在接受降血脂治疗中使用他汀类药物的患者。他汀类可以是从洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀，及对应的制品组合中筛选出的甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂。他汀类药物使用经皮给药，并阻止或减缓上述病人的内皮功能紊乱。本发明适用于具有相关病史或患有冠心病的病人，病人可能是运动员、军人、应急响应人员或者孩子。上述环境下的脑损伤为外伤性颅脑损伤，他汀类药物减缓这类脑损伤的继发性影响。他汀类药物治疗或预防以下症状一过性精神模糊、意识丧失、易困乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击行为、焦虑、抑郁症、人格改变、冷漠或缺少自发性、健忘症及其他神经病学不良反应。脑损伤也可能是轻微的、中等的或严重的创伤， 如脑震荡、昏迷、炎症、脑血栓或脑出血。他汀类药物可以和其他任何本专利中列举的药物一同使用，如beta-堵塞药剂、alpha/beta-雄激素阻断剂、抗炎唑化合物、胆碱酯酶抑制齐IJ、钙通道阻滞剂和NMDA-受体对抗剂、抗组胺剂、类固醇或者C0X-2抑制剂。在外伤中，脑外伤是常见的致死伤，近头部外伤的并发症也是造成外伤伤员到达医院后医治无效的主要原因。脑外伤损伤包括由于冲击时的初级脑损伤，造成脑组织和血管破坏。头部初级伤害可能造成冲击区域神经损伤、神经胶质细胞损伤、微脉管系统损伤。 由于大脑在头盖骨中受到缓冲作用，大脑也容易收到反作用力伤害，在某些情况下可能造成更为严重的伤害。脑变形造成的弥漫性损伤，尤其是当机械装置包含旋转力的时候，能造成深层脑组织损伤，继而引发全脑大面积白质轴突损伤。这类损伤通常对大量神经系统造成损伤。除了一次损伤，继发性脑损伤可能由一次伤害之后长时间的缺氧、低血压、发热、颅内压增强、改变了的细胞生化过程造成。根据本发明，他汀类药物用于治疗脑创伤，包括外伤性颅脑损伤(TBI)，并减缓继发性脑损伤的影响。脑损伤包括轻微的、中等的和严重的外伤(包括钝器击打外伤、贯穿伤)、脑震荡、昏迷及其他任何头部外伤，包括内部损伤(如炎症、血栓和出血)，颅脑损伤造成大脑伤害的同时伴随各种症状，这些症状包括一过性精神模糊、丧失意识、易疲乏、 睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击行为、焦虑、消沉、人格变化、冷漠或缺乏自发性、健忘症及其他精神病学症状。他汀类药物(3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制齐U)也可以用于治疗中风、颅内出血(ICH)及其他严重神经炎症，尤其是脑内、急性散播性脑脊髓炎、脑膜炎。此外，他汀类药物也可用于治疗慢性健康问题，尤其是老年痴呆症、 fronto-temporal痴呆、多发性硬化、横贯性脊髓炎、帕金森氏症和进发性上细胞核麻痹 (progressive supra-nuclear palsy)0本发明使用多种此处公开的适用于中枢神经系统保护的他汀类药物，包括洛伐他汀(MEVAC0R)、辛伐他汀(ZOCOR)、氟伐他汀钠(LESCOL)、普伐他汀钠(PRAVACH0L)、西立伐他汀纳(BAYCOL)、瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙(LIPIT0R)和匹伐他汀。他汀类为3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，能抑制羟甲基戊二酸辅酶A (HMG-CoA)转化为甲羟戊酸，该转换也是肝脏合成胆固醇的早期及速率限制步骤。本专利中的反应发生地点可能在大脑内皮之中。同样的，给药途径优先考虑能绕过肝脏首过代谢(by-pass hepatic first-pass metabolism)的方式，尤其是经皮给药方式，即图中所描述的这些给药方式。经皮给药是一种非常好的给药方式，因为他汀类药物剂量受控，并能绕过肝脏首过效应，而且多数他汀类药物为亲脂性的，所以他们能够穿过所有皮肤层进入血液循环。经皮给药能够提供持续恒定的药物给药量，能够避免血液中出现峰值和低谷，而口服药品经常导致血液药物浓度水平变化。所以使用经皮给药可以使用更少的药物剂量来达到和口服药剂相同的治疗效果，减少甚至消除剂量波动造成的副作用。由于避免了肝脏的首过代谢效应，就循环系统药物浓度而言，经皮给药所达到的浓度可能实际上比口服相同剂量的他汀类药物所能达到的浓度要高。除此之外，脑外伤患者通常进行了插管，所以通过口服获取药物的方式通常难以实现。由于多数他汀类药物为亲脂性的，故难以通过静脉注射实现给药。基于上述原因，优先选择经皮给药来施用他汀类药物。经皮给药时，可能会用到经皮给药用皮肤药贴。皮肤药贴通常包括一个衬背和一个带粘合剂的表面，用于粘贴到皮肤上。他汀类药物和赋形剂、防腐剂、渗透增强剂、溶剂和其他活性或非活性材料一起和皮肤进行接触。药贴中可能含有其他组分，如一层用于控制他汀类药物的释放的膜。当这样的一个粘性贴片和皮肤附着以后，通过经皮给药途径向血液中释放他汀类药物。他汀类药物可以通过减少由外伤或冲击造成的中枢神经系统中一般炎症和免疫过程的消极影响，从而限制中枢神经系统损伤。口服他汀类药物时，他汀类药物可能被制成一种定量的固体形式，即药片。合适口服的药品可能将他汀类药物混合上合适的粘合剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、芯吸剂或其他赋形剂。复合产品可能在其他活性组分中加入他汀类药物。如药物构成中可能包括他汀类药物和胆碱酯酶抑制剂(或其他药物)的组合，并用于口服。同样他汀类药物可能以组合的形式和胆碱酯酶抑制剂(或其他药物)进行制备，并用于经皮给药途径。治疗中枢神经系统外伤过程中其他适合与他汀类药物联合使用的成分包括以下可逆性胆碱酯酶抑制剂(加兰他敏(NIVALN，RAZADYNE, RAZADYNE ER, REMNYL))、毒扁豆碱(依色林)、新斯的明、吡斯的明(MESTNON，REG0N0L)、阿伯农(MYTELASE)、多奈哌齐(ARICEPT)、腾喜龙(TENSILON，ENLON, REVERS0L)和他克林(GOGNEX)；可逆乙酰胆碱酯酶/ 丁酰胆碱酯酶抑制剂(卡巴拉汀(EXELON)) ；antihistiminesWimebolin盐酸化物(DIMEB0N)) ；NMDA 受体激动剂(美金丙丨」(AXURA、AKATNOL、NAMENDA、ΕΒΙΧΑ、ABIXA、 MEMOX))；以及其他(alpha-GPC, L-alpha glycerylphosphorylcholine (alpha GPC、干磷酸胆碱)、lecozotan、麦角溴烟酯、semagacestat))。此外，心血管药，如硝苯地平 (PROCARDIA)、戊脉安(CALAN)或氯吡格雷(PLAVIX)可能和他汀类药物联合用于保护中枢神经系统。适合联用的钙通道阻断药品包括氨氯地平(N0RVASC)、地尔硫卓(CARDIZEM LA、TIAZAC)、非洛地平(PLENDIL)、伊拉地平(DYNACIRC)、硝苯地平(ADALAT，PROCARDIA)、 尼卡地平(CARDENE)、尼莫地平(ΝΙΜ0Τ0Ρ)、尼索地平(SULAR)和戊脉安(C0VERA-HS、VERELAN PM、CALAN)。Betablocade剂也可添加到组合产品中，如盐酸醋丁洛尔(SECTRAL)、 阿替诺尔(TENORMIN)、盐酸倍他诺尔(KERL0NE)、富马酸比索洛尔GEBETA)、盐酸卡替诺尔(CARTR0L)、盐酸艾司诺尔(BREVIBL0C)、美托诺尔(L0PRESS0R、TOPROL XL)、硫酸环戊丁心安(LEVAT0L)、那多托尔(C0RGARD)、奈必诺尔(BYST0LIC)、心得乐(VISKEN)、心得安 (INDERAL, NN0PRAN)、马来酸噻吗洛尔(BL0CADREN)、以及盐酸索他洛尔(BETAPACE)。同时也有其他适用的化合物可以用到组合产品之中，包括alpha/beta-肾上腺素能阻断剂，如卡维地洛(COREG)和盐酸拉贝洛尔(TRANDATE，NORM 0DYNE)。
适用于他汀类药物疗法的其他化合物(开发商化合物)。
南弗罗里达大学(-)_表没食子儿茶素没食子酸酯；美国国家卫生研究院和Daewoong 制药(-)-phenserine ；藤本制药(藤本制药(Fujimoto Seiyaku))有限公司 (R)-(-)-BPAP;洛玛连达大学医学中心(R)_氟比洛芬；葛兰素史克公共有限公司/ Neurocrine生物科学s公司561679 ；葛兰素史克公共有限公司644784 ；葛兰素史克公共有限公司742457 ；葛兰素史克公共有限公司773812 ；宾夕法尼亚大学/Avid放射性药物有限公司1231-IMPY ；匹兹堡大学/Uppsala Imanet AB :18F-6_0H-BTA-1 ；宾夕法尼亚大学/Avid放射性药物有限公司18F-AV-1AK ；加利福利亚大学洛杉矶分校18F-FDDNP ；宾夕法尼亚大学:18F-labeled fluoropolyethylene glycol derivatives ；大正制药有限公司20-HETE合成酶抑制剂；礼来制药公司3，5-DHPG ；宾夕法尼亚大学5_HT1A配体；默沙东公司5-HT 2a 拮抗剂；Sigma-iTau Ind Farm Riunite SpA :5_HT2/多巴胺 D3 拮抗剂; NPS Allelix公司5-HT6拮抗剂；葛兰素史克公共有限公司5-HT6受体拮抗剂； Neurotech医药公司5_ (pentafluorobenzyl)对氨基水杨酸；宾夕法尼亚大学/通用电气医疗集团99mTc-Trodat-l-2-；雅培制药A_366833 :A_35380 ；ImaRx 治疗公司 A-74187 ； Elan 公共有限公司 / 惠氏AAB_002 ；Ferrer Internacional SA :Abaperidone ；Centocor 公司阿昔单抗；BTG公共有限公司ABI0-08-01 前BTG-1640 ；雅培制药ABT_089 ；雅培制药/NeuroSearch A/S :ABT_107 ；阿卡迪亚(ACADIA)医药公司。AC_184897 ；Dainippon 制药股份有限公司AC-3933 ；阿卡迪亚(ACADIA)医药公司。:AC-90222 ；Elan公共有限公司/ 惠氏ACC-00 1 ；加利福尼亚大学/斯克瑞普斯研究所/西门子医疗解决方案分子成像乙酰胆碱酯酶抑制剂；博洛尼亚大学=AChE抑制剂；巴塞罗那自治大学AChE抑制剂； Synaptica有限公司AChE肽片段；阿卡迪亚(ACADIA)医药公司。:ACP-104 ；Prescient NeuroPharma 公司ACPD 类似 物；Centre National de la Recherche Scientifique(CNRS) =ACUDA ；Almirall Prodesfarma SA/Neurocrine 生物科学 s 公司 Adenosine A2a受体拮抗剂；美国国家卫生研究院ADNF_14 ；Addex制药SA/Ortho_McNeil 制药公司ADX-2 ；Aegera 治疗公司AEG_33783 前 AEG-3482 series ；Aeolus 制药公司 AE0L-10113 ；Aeolus 制药公司AE0L_10150 ；ArmaGen 科技公司AGT_100 ；ArmaGen 科技公司AGT-120 ；ArmaGen 科技公司AGT_140 ；ArmaGen 科技公司AGT_160 ；AGY 治疗 AGY-207 ；Allon 治疗公司AL_108 ；Allon 治疗公司:AL_208 ；Allon 治疗公司:AL_408 ；昆士兰大学Alpha-蜗牛毒素；OXIS国际公司ALT-2074 前BXT-5 1072 ；哈佛大学 Altropane ；VLP生物技术公司老年痴呆症疫苗；ArQule公司/惠氏老年痴呆症疗法； Pharmexa A/S/Lundbeck : ^ (AutoVac)Aminopyrimidines ；
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alpha-2/alpha-3激动剂(抗焦虑药)；威斯康辛大学密尔沃基分校/默沙东公司/美国礼来公司=GABA-A拮抗剂；默沙东公司BA调节剂；阶段3Xen0P0rt公司力口巴喷丁 enacarbil 前 XP-13512 ；Synaptica 公司 /Sanochemia 药业 zeutika AG 加兰他敏衍生物；Ceregene股份有限公司⑶NF基因疗法(PD/HD) ；Centelion SAS/CNRS 基因疗法 (⑶NF)；中央医院/Universitaire Vaudois/瑞士苏黎世大学基因疗法(ALS)；牛津生物医药公共有限公司基因疗法(帕金森氏症)；PN Gerolymatos SA :Gero_46 ；CeNeS制药公司阿索尔达治疗公司GGF-2 ；MGI药业公司谷氨酸羧肽酶II抑制剂前NAALADase抑制剂；葛兰素SpA 甘氨酸拮抗剂；礼来制药公司.甘氨酸输送抑制剂；瑞士诺华公司糖原合酶激酶-3抑制剂；Yuyu公司/CrystdGenomics公司糖原合酶激酶_3beta抑制剂； Amphora Discovery公司糖原合酶激酶Ibeta抑制剂；NPS Allelix/杨森药业ceutica NV =GlyT-I 抑制剂；辉瑞GMC-1111 ；MGI 药业公司 /Symphony Neuro 开发公司GPI_1485 ； 惠氏GSI-953 ；葛兰素史克公共有限公司GSK-189254A;葛兰素史克公共有限公司GSK_3 抑制剂；阿斯利康AB :GSK-3抑制剂；阶段1 葛兰素史克公共有限公司:GSK-933776A ； CoMentis 公司GTS_21 ;Bioprojet，Societe Civile de Recherchl 柏林自由大学 / 英国伦敦大学学院/法国国家健康和医学研究院(INSERM) :H3拮抗剂；先灵葆雅研究院H3拮抗剂；葛兰素史克公共有限公司H3拮抗剂；Hunter-Fleming有限公司HF_0220 ；莱奥那芝加哥大学/Hunter-Fleming公司HF_0420 ；Curis公司/惠氏制药Hh激动剂；(探索) 日本杏林药业有限公司=Himbacine类似物；雅培制药组胺H3拮抗剂；礼来制药公司组胺H3拮抗剂；MethylGene公司/EnVivo制药公司组蛋白去乙酰化酶抑制剂；赛诺菲安万特HP-184 ；瑞士罗氏 AG :HuCAL anti-beta 淀粉体单克隆抗体；Lay Line Genomics SpA huIM-13 ；日本庆应义塾大学/Neurologix公司=Humanin基因疗法(老年痴呆症)； Probiodrug AG Human glutaminyl cyclase 抑制剂；StemCells 公司人类神经干细胞疗法；Institute Henri Beaufour 亨廷顿氏病疗法亨廷顿舞蹈症环氧酶2抑制剂钠离子通道；blocker 环氧酶1抑制剂；乔治城大学/Neuro Hi-Tech/梅奥基金会石杉碱甲； Neuro-Hitech/Xel Herbas 石杉碱甲；瑞士诺华公司石杉碱甲类似物；上海药物研究所 石杉碱甲类似物；Avigen公司异丁司特前AV-411 ；Prescient NeuroPharma公司 IGT-440103 ；Vanda制药公司/瑞士诺华制药/美国泰坦制药公司伊潘立酮Janssen Farmaceutica SA(Spain) R^tj^lJ -M^W Jmidazolyl nitrones ；AlphaRx ^w] ^^ 调制剂前 ARX-2000 :-2001 :-2002 ;Chiesi Farmaceutici SpA Jndantadol 前 CHF-3381 ；Vernalis 公共有限公司 /Chiesi Farmaceutici SpA Jndantadol 前 GT-3381 ； Pharmadigm NFLABL0C 雄性激素受体拮抗剂Jnotek制药公司ΙΝ0_1001 ；波士顿儿童医院/Alseres制药肌苷；Nippon Chemiphar有限公司伊培沙宗；NPS制药公司异戊酰胺 前NPS-1776 ；塔格塞普特公司Jspronicline 前TC-1734 ；预先注册(阶段3)协和发酵工业株式会社=Istradefylline ；塞尔基因公司INK抑制剂；阿斯利康公共有限公司 JNK-3抑制剂；惠氏研究KChIP/Kv4. 3调节剂；伦贝克公司AIS :KCNQ2钾通道调节剂；拜耳 AG :KN-38-7271 前BAY-38-7271 ；日本杏林药业有限公司KRP-199 ；克斯生物制药公司 KRX-411 ；默克公司:L-830982 ；预先注册(阶段3) =Harris FRC公司/Schwarz药业AG 拉科酰胺山之内药业有限公司乳胞素；以色列耶路撒冷希伯莱大学/Teva药业工业公司 Ladostigil ；预先注册(阶段3)葛兰素史克公共有限公司拉莫三嗪(延伸释放)前拉莫三嗪)(R;路易斯安那大学LAU-0501 ；路易斯安那州立大学LAU-8080 ；鲁华士高沙省控股公共有限公司LAX_101 ；惠氏Lecozotan 前SRA-333 ；Renovis公司白血球交换抑制剂；Voyager药业公司/DURECT公司醋酸亮丙瑞林植入；Advanced Plant制药公司 LHM-123 ；Fidia-Georgetown神经科学研究所LIGA_20 ；OXIS国际公司脂溶性抗氧化剂； 大日本住友药业有限公司Lurasidone 前SM-13496 ；Lexicon制药公司LX_6171 ；芝加哥大学/Anagen治疗L)(R激动剂；礼来制药公司.LY_3M740 ；礼来制药公司.LY_450139 ； 礼来制药公司.LY-451395 ；礼来制药公司.LY_483518 ；Technion研发基金公司/魏茨曼科学研究所M-30 ；MetaPhore 制药公司M_40401 ；Medicure 公司MC_1 ；Medicure 公司 MC-45228 ；Medicure mc :MC_45308 ；Medicure 公司MC_5422 ；三菱-东京制药公司 MCC-257 ；Arachnova 公司MCI_225 ；拜耳 AG/Memory 制药公司MEM_1003 ；Memory 制药公司MEM-1414 ；Memory 制药公司MEM_1917 ；Memory 制药公司MEM_3454 前 Alpha-7 局部激动剂；Memory制药公司MEM_63908 ；NeuroMolecular制药公司美金刚衍生物；博洛尼亚大学/Lay Line Genomics SpA Memo qui η ； Prescient NeuroPharma 公司中脑星细胞衍生营养因子；礼来制药公司.亲代谢性谷氨酸盐受体激动剂；大正药业有限公司/默克公司亲代谢性谷氨酸盐受体配体；PharmacycIics公司MetalIotexaphyrins ；F Hoffmann-La Roche公司，mGluRl调节剂；默克公司研究实验室/海边疗法mGluR5拮抗剂；Addex 制药 SA :mGluR5 阳性调节剂前 ADX-4 ；Prescient NeuroPharma 公司mGLuR 激动齐U ；丹麦皇家医药学院/Neurc^cience :mGLuR激动剂；Mera制药公司/Albany Molecular研究微藻衍生化合物；阶段3 Corcept治疗公司mif印ristone ；Molecular Insight制药公司MIP-170D ；新西兰奥塔哥大学/Antipodean制药公司Mitoquinone/ mitoquinol氧化还原剂混合物前MitoQ;默克公司MK_0M9 ；默克公司MK_0752 前 c-7617 ；默克公司:MK-0952 ；默克公司:MK_677 前c-9136 ；三菱-东京制药公司MKC-231 ； 瑟法隆公司/协和发酵有限公司MLK抑制剂；札晃医科大学改进型间叶细胞肝细胞疗法；Biopharm GmbH :MP52 ； ImaRx治疗公司MRX_820 ；参天药业有限公司Msc_l ；阿卡迪亚 (ACADIA)医药公司。毒蕈硷Ml激动剂；礼来制药公司毒蕈硷Ml激动剂；西北大学MW0 1-2-151 WH ；EpiCept :MX_1013 ；阶段 1 :MIGENIX :MX_4509 ；MIGENIX :MX_4565 前 MIT0-4565 ；大日本住友药业有限公司Na+/H+交换抑制剂；美国国家卫生研究院 NAPVSIPQ ；Neurocrine 生物科学 s 公司NBI_30702 ；NicOx SA :NCX_2216 ；大正药业有限公司NE-100 ；BIAL Group =Nebicapone 前 BIA-3-202 ；大阪生物科学学院NEPP_10 ；梅尔兹 &Co. GmbH/Forest 实验室公司Neramexane ；Neurotech 医药公司 /Choongwae 药业公司 Neu-2000 ；NsGene A/S/Biogen Idec 公司Neublastin ；临床Celmed USA 神经肝细胞疗法；哈佛大学/阿索尔达治疗公司神经调节蛋白-2;明尼苏达大学/MGI GP公司 Neuroimmunophilin配体；赛诺菲-安内特溶神经蛋白抑制剂；雅培制药神经元iiAChR 配体；阿索尔达治疗公司神经元干细胞疗法；V e r t e χ制药公司/德国先灵AG : Neurophilins ;Renovis 股份有限公司Neuroprotectants (硝酮基)；Medipost 有限公司 Neurostem ；Krenitsky制药公司神经营养因子拟态；BioVex公司NeuroVEX ； Resverlogix ^W] =NexVas AD ；Resverlogix =NexVas PR ；Prana:NG_1 ；
Lay Line Genomics SpA :NGF疗法；以色列生命科学研究院/TorreyPines治疗公司 NGX-267 ；Neurohealing制药公司NH_02D ；拜耳AG/EnVivo制药公司烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂；塔格塞普特公司/赛诺菲-安内特烟碱乙酰胆碱激动剂前TC-4959 ；辉瑞公司 烟碱AChR激动剂；西北大学一氧化氮合成酶抑制剂；辉瑞公司一氧化氮合成酶抑制剂；田纳西州的孟菲斯大学/匹兹堡大学NMDA拮抗剂；辉瑞公司NMDA/甘氨酸拮抗剂； Hoffmann-La 瑞士罗氏 AG :NMDA NR2B 拮抗剂(静脉注射)；University of Maryland/ VistaGen治疗公司NMDA受体拮抗剂前4_Cikynurenine ；默克公司Sharp&Dohme研究实验室NMDA 受体拮抗剂(NR2B sub type-selective) ；Neuromed 制药公司NMED_160 Pain N-型钙离子通道blocker ;Neuren制药公司NNZ_2566 (静脉注射，brain injury/中风)； 耶鲁大学/BiogenlIDEC公司勿动蛋白受体调节剂；Organix公司/哈佛大学医学院/马萨诸塞州总医院=Nonamines ；Bioprojet药业/柏林自由大学非-咪唑H3拮抗剂； Corcept治疗公司/Argenta Discovery公司非-甾族GR拮抗剂；以色列耶路撒冷希伯莱大学伊萨姆研究发展公司亲精神性药剂；Medinox公司N0X_700 ；Neuropharma SA NP-0361 ；NPS 制药公司NPS-1407 ；NPS 制药公司NPS_P156 ；辉瑞公司:NRla/2B sub 型选择性NMDA拮抗剂；Neurc^earch A/S :NS_1209 ；梅奥基金会NT_69_L ；肝细胞治疗公司 NTx-265 ；Nymox 药业公司NXD_5150 ；Nymox 药业公司NXD_9062 ；杨森药业 ceutica NV 奥卡哌酮；GENOPIA Biomedical GmbH =ODS-Il ；Organon 实验室公司0rg_26041 ；荷兰奥尔加农公司=Org-SO 189 ；合成血国际公司=Oxycyte ；美国国家卫生研究院p53抑制剂；美国强生公司帕潘立酮；赛诺菲安万特=Paliroden 前SR-57667 ；Lifegroup SpA 棕榈羟乙酰胺；Panacea制药公司PAN_8 11 ；Aurigene Discovery技术公司全-半胱天冬酶抑制齐[J ；比禾U 时苏威公司:Pardoprunox 前 SLV-308 ；Panacea 制药公司=Parkinsons therapeutic peptides (PAN-408, PAN-527) ；University of Manchester 帕金森氏症 Dopamine受体拮抗剂S_HAT 2c antagonist ；阿斯特拉制药公司PARP_1抑制剂； University ofFlorence/葛兰素史克PARP_1抑制剂；阿斯特拉制药公司PARP_2抑制剂； 日本杏林药业有限公司PARP抑制剂；Octamer公司/Crimson药业PARP抑制剂；惠氏 PAZ-417 ；Prana 生物技术公司PBT_2 ；Parke-Davis & Co. :PD_148903 ；Memory 制药公司 / Amgen公司=PDE 10抑制剂；礼来制药公司· :PDE3抑制剂前PDE调节剂；Memory制药公司/罗氏公司AG =PDE 4抑制剂；奥克兰大学/美国康奈尔大学PD基因疗法；CoDa治疗 (NZ)公司P印tagon ；Vasogen公司个人免疫疗法；惠氏研究Perzinfotel ；Alexion制药公司/宝洁公司Pexelizumab ；TransTech药业公司/辉瑞公司PF_4494700 ；临床辉瑞公司PH-399733 ； Sanguine公司PHER_02 ；英国诺丁汉大学/伦贝克公司A/S/Royal Danish School of药业cy :Philanthotoxins ;AGY治疗公司磷酸酶抑制剂；阶段3阿卡迪亚(ACADIA)医药公司。:Pimavanserin 酒石酸盐前 ACP-103 ；PharmaKodex 公司ΡΚΧ_700 ； PharmaKodex 公司ΡΚΧ_963 ；Thromb-X NV/Geymonat SpA :胎盘生长因子；Proneuron Biotechnologies 公司PN_277 ；Wellstat 治疗公司PN_401 ；辉瑞公司PNU_170413 ；辉瑞公司PNU-177864 ；临床=Polifarma SpA :P0L_255 ；芬兰库奥皮奥大学 /Finncovery Oy POP抑制剂；TorreyPines治疗公司/NIH Posiphen 前Phenserine ；惠氏研究钾通道调节剂；百时美施贵宝药业研究院钾(maxi-K)通道疏通剂；Trigen Holdings AG :PR_15 ； Samaritan制药公司盐酸普鲁卡因；Vyrex公司异丙酚磷酸盐；Advanced Life Sciences 公司蛋白质聚合抑制剂；以色列耶路撒冷希伯莱大学/Pharmos公司PRS_211375 ；EPIX 制药公司PRX_03140 ；EPIX制药，公司PRX_070;M ；Proximagen Neuroscience公共有限公司PRX-I ；Pharmacopeia Drug Discovery 公司:PS-246518 ；Phytopharm 公共有P艮公司 PYM-50018 ；Phytopharm 公共有限公司PYM_50028 ；Quigley 药业公司QR_333 ；罗氏公司AG :R-1204 ；罗氏公司AG :R_1450 ；罗氏公司AG :R_1497 ；罗氏公司AG :R_1577 ；罗氏公司 AG :R-1603 ；Newron 制药 SpA =Ralfinamide ；Biotica Technology 公司雷帕霉素类似物； Cardiovascular BioTherapeutics公司重组FGF-1 (可注射，血管疾病)；大阪大学/ Kringle 药业公司/Trip印 AB 重组 HGF ；Thromb-X NV 人重组 microplasmin (注射)； Galileo制药公司氧化还原新陈代谢调节剂(中风)；ReNeuron(英国)公司=ReN-OOl ； ReNeuron(英国)公司ReN_004 ；ReNeuron(英国)公司ReN_005 前神经肝细胞疗法；英国布里斯托尔大学/ReNeuron(英国)公司ReN-1820 ；阶段3Valeant制药瑞替加滨前 GKE-841 ；R印IiGen公司RG_1068 ；拜耳AG/Ortho-McNeil药业公司利伐沙班；Sirna治疗公司/Targeted Genetics公司RNAi疗法；阶段3葛兰素史克公共有限公司罗格列酮XR ； Aderis制药公司罗替戈汀；瑞士罗氏生物科学RS-100642 ；Reata制药公司RTA_404 ；盐野义制药公司/葛兰素史克公共有限公司S-0139 ；施维雅5-14297 ；施维雅S_18986 ；施维雅:S-33113-1 ；施维雅:S-33138 ；Minster 研究公司=Sabcomeline ；Newron 制药 SpA/ 默克雪兰诺公司Safinamide ；惠氏SAM_3 15 前5-HT6拮抗剂；惠氏SAM_53 1 ；赛诺菲安万特SAR-502250 ；默克公司KGaA =Sarizotan ；盐野义制药-葛兰素史克制药有限责任公司:SB-23455 1 ；Discovery (中断)葛兰素史克公共有限公司:SB_2770 11 ；先灵葆雅公司:SCH-4208 14 前腺苷 A^i 拮抗剂；Scios 公司:SCI0_323 ；Scios 公司:SCI0_469 ；大正药业有限公司SEA-0400 ；Faust制药选择性mGluR激动剂；UCB SA =Seletracetam ；俄罗斯科学院SEMAX;基尔福制药公司丝氨酸消旋酶抑制剂；日本卫材Co有限公司 Serofendicacids ；BioFocus DP 血清素拮抗剂；礼来制药公司./Saegis制药公司 SGS-518 ；瑞士诺华制药/Saegis制药公司SGS_742 ；先灵葆雅公司=Siclofen ；葛兰素史克公共有限公司SKF-8^5 8 ；SK Chemicals Life Science :SK-PC_B70M ；比利时苏威公司SLV-3 14 ；牛津生物医药公共有限公司S0D 1-targeting RNAi疗法(ALS)；默克公司生长激素抑制素受体2激动剂；乔治城大学/Samaritan制药公司SP_08 ；乔治城大学 /Samaritan MM7^ :SP-23 3 ；Sanochemia zeutika AG :SPH-1371 ；Biofrontera t 物科学GmbH 神经磷脂酶抑制剂；Sagami Chemical研究重心/大正药业有限公司神经磷脂酶抑制剂；Satori 制药公司:SPI-014 ；惠氏:SRA_444 ；SIRENADE 制药 AG :SRN-003_556 ； Discovery赛诺菲安万特SSR_103800 前GlyT-I抑制剂；赛诺菲安万特SSR_180575 ；赛诺菲-安内特:SSR-180711 ；BresaGen公司干细胞疗法；Neuralstem公司干细胞疗法； Samaritan制药公司干细胞疗法药物；田边制药公司/斯堪的纳维亚细胞治疗AB/Jichi 医学院干细胞疗法；Geron公司干细胞疗法；迈阿密大学Stilbazulenyl nitrone ；三得利第一生物医药研究有限公司/大正药业有限公司SUN-N8075 ；PoIiChem SA/SIRENADE 制药AG 缓释复方二氢麦角隐亭；Aida制药公司SY-02 ；罗氏公司AG/Synosia治疗 SYN-114 ；罗氏公司 AG/Synosia 治疗SYN_115 ；罗氏公司 AG/Synosia 治疗SYN_116 ；罗氏公司AG/Synosia治疗SYN_119 ；Taro药业工业公司T_2000 ；Taro药业工业公司Τ_2001 ； 富山化学有限公司Τ-588 ；阶段1 富山化学有限公司Τ-817ΜΑ 前苯并噻吩衍生物；藤泽药品工业有限公司他克莫司；伯莱克斯生物科学TAFI抑制剂；礼来制药公司/Teva药业工业公司他仑帕奈；葛兰素史克公共有限公司=Talnetant ；洛马·林达大学医学中心/ Myriad Genetics 公司TarenfIurbil ；Thromb-X NV :TB_402 ；R.雷诺兹烟草公司 TC-2429 前RJR-对四；美国约翰霍普金斯大学/Erimos制药有限责任公司Teram印rocol ；
16NeuroSearch A/S =Tesofensine 前 NS-2330 ；礼来制药公司./torreyPines 治疗公司 Tezampanel 前 LY-293558 ；Kaleidos 药业公司TGF_alpha ；Thuris 公司Thurinex ；瑞士龙沙集团AG :TK-14;英国开放大学/EUSA药业公司ΤΚΡ_1001 ；数字基因技术公司T0GA技术；Telios制药公司:TP-9201 ；临床默克公司:ΤΡΑ_023 ；神经化学公司=Tramiprosate Hf NC-53 1 ；辉i^f公司Traxoprodil ；Pharmos 公司Tricyclic dextrocannabinoids ；大正药业有限公司=TS-Oll ；TransTech药业公司/辉瑞公司TTP_4000 ；马德里孔普卢顿大学UCM-3 100 ；加利福尼亚大学圣地亚哥分校/R印Iigen公司尿苷；Vernalis有限公司 V-10153 ；默克公司:V-950 ；惠氏Vabicaserin 前 SCA-136 ；Human Genome Sciences 公司 VEGF-2基因疗法；牛津生物医药公共有限公司VEGF-靶基因疗法；赛诺菲安万特 Volinanserin ；Vasogen公司VP_025 ；Vertex制药公司/大正药业有限公司VX_799 ；赛诺菲安万特Xaliprodene ；百时美施贵宝药业Co. :XE_991 ；三菱药业公司Y_931 ；Yungjin 药业公司/韩国化学科技研究院YJP_60107 ；SK生物制药YKP-1358 ；Yuyu公司ΥΥ_280 ； 哥廷根大学ΖΚ-808762.实施例在年龄较高的脑外伤病人群体中，患者是否使用他汀类药物和年龄没有明显关系(其中使用者平均年龄为75. 19岁，标准偏差5. 43，不使用者平均年龄75. 15岁，标准偏差5. 52)，同时也和吸烟情况、教育水平、种族、是否患有传染性疾病、是否年过中年(the presence of midline shift)、伤害严重程度(NISS限)、是否有可能在创伤中心接受治疗没有明显关系。他汀类药物使用者更倾向于处于不同的医疗状况之下，包括心血管合并症、高血压、充血性心力衰竭和糖尿病。他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者相比服用了更多的药物。逻辑回归模型忽略病人身体其他地方是否受到伤害，将符合标准的所有个人纳入模型进行检验。未进行修正的情况下，他汀类药物使用者在医院的死亡率更低 (0. R. = 0. 55，ρ = 0. 049)。多元回归分析验证潜在的混杂变量时，伤前使用了他汀类药物的个人在医院死亡率显著更低(0. R. = 0. 49，p = 0. 037)。如Efron等Q008)的研究案例，发现了他汀类药物和心血管合并症的相互作用。该相互作用表明个人如果先前患有心血管合并症，并在接受他汀类药物治疗，则他出院前死亡率明显更高，但是在多元逻辑回归模型中，该交互作用并不显著(0. R. = 2. 95，p = 0. 167)。为了进一步理解他汀类药物和心血管合并症之间的关系对这一人群死亡率的影响，对这一研究人群的两个子集进行了层次分析，一组并未患有心血管合并症，另一组至少对一种心血管合并症呈阳性。层次分析结果表明，在存活率上，患有心血管合并症的患者和未患有该病的人相比，他汀类药物未起到该有的作用，可能意味着完整的内皮细胞可能对他汀类药物使用具有促进作用。本说明参考了典型的示例来进行编写，所以对熟悉该领域的人来说，可以做出很多的修改，并且可以在一定范围内使用合适的材料进行替换，并且实现相同的功能。此外， 在不影响主要功能的情况下，也可以按照这里的说明做出很多修改以适应特定的环境或材料。在图示和描述中，我们也公开了示范性的例子，虽然其中我们使用了某些特定的物品 (terms)，在没有另作说明的情况下，均仅用作一般说明易用，而并非刻意或限制，这里的说明范围并非如此具有局限性。此外，本领域的熟练技术人员也希望这里讨论的这些方法中的某些步骤是可以交换顺序或者合并的。所以这里的说明并不会限制到某一个具体的事物。
本文所涉及的所有申请和专利，以及应用和专利中的相关文件或引用(包括已发布专利的公诉(prosecution)期间，“申请引证文献”)、每个专利合作条约(PCT)和与声称先于这些申请或专利的国外申请或专利，以及每个文件中所引用资料中存在的二次引用， 在此均通过引用他们的出处特别列举。本文所引用的文献，不论是说明之前的参考文献列表，或是文中引用(包括任何制造商规格、说明等)，均在此特别指出。
权利要求
1.一种通过对脑损伤病人施用他汀类药物来实现治疗或预防其继发性伤害的方法。
2.一种通过对正在进行降血脂疗法的病人施用他汀类药物来治疗或预防其发生继发性伤害的方法。
3.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物是作为降血脂疗法的替代品。
4.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物在遭受造成大脑损伤的外伤之后施用于病人。
5.一种对有脑损伤风险的病人预防性施用他汀类药物以治疗或预防其发生继发性伤害的方法。
6.如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人并未在其他降血脂治疗中使用他汀类药物。
7.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物是一种由洛伐他汀、辛伐他汀、 氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀中的一种或多种成分组成的甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂。
8.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物通过经皮给药施用。
9.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物预防或减缓上述病人的内皮功能紊
10.如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人具有心血管疾病史
11.如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人可能是运动员、军人、应急响应人员或者小孩。
12.如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤为外伤性颅脑损伤。
13.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物减缓上述脑损伤的继发性影响。
14.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物治疗或预防以下一种或多种症状一过性精神模糊、丧失意识、易疲乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击性、焦虑、消沉、人格变化、冷漠或缺乏主动性、健忘症以及其他神经病学症状。
15.如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括轻微程度的、中等程度的和严重的外伤。
16.如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括脑震荡和昏迷。
17.如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括感染、发炎、血栓栓塞和出血。
18.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物可以和W029]和W030]中所列任何药物共同施用。
19.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物和beta-阻断剂、alpha/ beta-雄激素阻断剂、抗炎性唑化合物、胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂、NDMA-受体拮抗齐U、抗组胺剂、类固醇或C0X-2抑制剂一同使用。参考文献l)ffood, W. G.，Eckert, G. P.，Igbavboa, U.，& Muller，W. Ε. (2010). Statins and neuroprotection -.a prescription to move the field forward. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1199,69-76.2)Jenrow, K. Α.，Liu, J.，Brown, S. L.，Kolozsvary, Α.，Lapanowski, K.，& Kim, J.H. (2010). Combined atorvastatin and ramipril mitigate radiation-induced impairment of dentate gyms neurogenesis. J. Neurooncol..3)Tapia-Perez，J.H.，Sanchez-AguiIar, Μ.，& Schneider，Τ. (2010). The role of statins in neurosurgery. Neurosurg. Rev. ,33,259-270.4)Wible,E. F. & Laskowitz, D. Τ. (2010). Statins in traumatic brain injury. Neurotherapeutics. ，7，62—73.5)Abrahamson，Ε. E.，Ikonomovic，M. D.，Dixon, C. Ε. , & DeKosky, S. T. (2009). Simvastatin therapy prevents brain trauma-induced increases in beta-amyloid peptide levels. Ann. Neurol.，66，407—414·6)Mahmood，A.，Goussev,A.，Kazmi，H.，Qu, C.，Lu，D.，& Chopp, Μ. (2009). 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全文摘要
本发明包括一种方法，该方法通过口服或者非肠道(包括经皮给药、静脉注射、皮下注射和肌肉注射)方式对患中枢神经系统损伤的病人使用一种或多种药物。有证据表明，严重中枢神经系统损伤引发的炎症性或免疫性过程有可能导致中枢神经系统组织发生继发性损伤。本发明通过经皮给药吸收使用一种或多种下述药物，这些药物具有缓解能造成继发性中枢神经系统损伤的炎症性和免疫性过程的作用一种他汀类化合物(如3羟基3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂)、一种黄体酮化合物、或一种胆碱酯酶抑制化合物，其中单独给药或者与其他化合物组合。
文档编号A61K31/365GK102481283SQ201080038496
公开日2012年5月30日 申请日期2010年8月31日 优先权日2009年8月31日
发明者埃里克·B·施耐德 申请人:埃里克·B·施耐德