专利名称：延缓释放阿立哌唑的可注射组合物的制作方法
延缓释放阿立脈唑的可注射组合物本申请是2004年7月四日递交的申请号为200480025^7. 8，发明名称为“延缓 释放阿立哌唑的可注射组合物”的分案申请。本发明的背景以“Abilify”的商标销售的阿立哌唑，是一种多巴胺D2和5_羟色胺5_HT1A受体 促效剂和5-羟色胺5-HT2A受体拮抗药。阿立哌唑被用于治疗精神分裂症和其他精神病和 CNS方面的紊乱。如美国专利5，006，528中所述。“Abilify”目前以药片的形式用于口服 给药。但是，据以前的报道，只有极少数的患者依从口服要求来使用安定药。这样，就存在 着改良如阿立哌唑的安定药的给药方法的要求，由此提高患者的依从度，并且最大限度的 提高活性剂药理学分布。发明_既述本发明部分涉及发现了包括阿立哌唑和载体的药物组合物，以浓缩药团注射形式 给药而获得的延缓释放分布与通过注射包括活性剂的聚丙交酯共乙交酯微球体的制剂而 获得的释放分布相似。这一令人惊讶的结果表明药理学上有益的延缓释放制剂可以不涉及 与制造聚合物微球体相关的昂贵费用和复杂性。从而，本发明涉及用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，包括注射或者植入包 括阿立哌唑的组合物，其中阿立哌唑在哺乳动物的血清中存在的时间至少约为7天，优选 的至少约14天，更优选的至少约21天，如约三个月。在优选的实施方案中，该组合物包括 阿立哌唑在注射媒介物中的悬浮液，如阿立哌唑药物在注射媒介物中的悬浮液。该阿立哌 唑药物可包括阿立哌唑(以晶体，非晶体或者无定型形式)，阿立哌唑的盐，阿立哌唑溶剂 化物(包括水合物)，或者是阿立哌唑的其他同质异像体。阿立哌唑或者是阿立哌唑药物， 可以按照指定的大小添加。例如，阿立哌唑或者是阿立哌唑药物可以在被微粉化为平均直 径小于约100微米的物质以后添加，优选的，平均直径约在30和80微米之间，如被Coulter 计数器所确定。在一个实施方案中，阿立哌唑或阿立哌唑药物是以在注射媒介物中至少约50毫 克的阿立哌唑的混合物(包括悬浮液)的形式注射的，如至少约70到210毫克或者多至约 900到2100毫克，例如少于MOO毫克。阿立哌唑的量可以是至少约10毫克/毫升，优选的 约20毫克/毫升或者至少约30毫克/毫升。本发明同时也涉及在延缓释放可注射组合物 中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以至少约10毫克/毫升的阿立哌唑的注射媒介物 的混合物，该混合物中包括增粘剂，还涉及在这样的方法中为有用的组合物。附图
简述该图将依照本发明的皮下注射(皮下浓缩药团)的释放分布与含阿立哌唑的微球 体的注射相比较。本发明的详细描述本发明涉及用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，该组合物包括含在注射媒介 物中的阿立哌唑的混合物，注射媒介物包括任意的增粘剂。阿立哌唑的量至少约为10毫克 /毫升，优选的至少约为20毫克/毫升或者至少约为30毫克/毫升。本发明同时也涉及在延缓释放可注射组合物中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以含至少约50毫克的阿 立哌唑的注射媒介物的混合物。一般情况下，阿立哌唑将会悬浮在注射媒介物中。在一个实施方案中，阿立哌唑为 可自由流动的粉末，基本不含有显著数量的药物赋形剂或者其他化合物。例如，阿立哌唑可 以以微粉化状态提供，或者以主要是阿立哌唑的形式提供。阿立哌唑药物如果包含，例如， 90%或更多的重量的阿立哌唑的话，可以说是主要包括阿立哌唑，并且少量的(如，重量少 于10%的)其他物质是，如在阿立哌唑的生产过程中的残留物。在相当纯的阿立哌唑药物 也可能出现其他化合物，包括，如，为促进微粉化、研磨或者粉碎所使用的润湿剂，产物或者 原材料的残余溶剂。本发明的组合物不包括持续释放基质。这些持续释放基质是聚合物和其他大分子 (清蛋白)，数量占绝大多数，(如，在全部的固体中占50%的重量或者更多的)，当活性剂 分散在其中的时候，则减缓本发明的活性剂对患者的暴露或者是生物药效率。经常使用的 聚合物基质是聚丙交酯共乙交酯聚合物。由此，本发明的阿立哌唑药物和/或可注射组合 物一般不含较大数量的PLGA聚合物基质。当然，聚合物经常出现在那些活动性根本不涉及延长药物的释放分布的药物组合 物中。例如，加入较少数量的聚山梨醇酯，聚胺，聚乙烯醇和聚乙二醇以促进活性剂在它的 媒介物中的可分散性。允许的这样的聚合物内含物的数量意图完成这些功能，并且其数量 不可能形成实质的基质结构。该阿立哌唑药物被加入到注射媒介物中。该药物可以分散或者悬浮于媒介物中， 这取决于药物在媒介物中的溶解性。优选的媒介物是可以将药物悬浮于其中的水性媒介 物。更适宜的，该媒介物包括增粘剂。粘性的媒介物的粘度为，如，在20°C的温度下至少为20厘泊。在其他的实施方案 中，悬浮液的流动相在20°C的温度下的粘度至少约为30厘泊，40厘泊，50厘泊，优选的是 60厘泊。这样的粘度可以通过添加如羧甲基纤维素的增粘剂来达到，例如羧甲基纤维素钠。 在一个实施方案中，注射媒介物包括至少约的体积的羧甲基纤维素钠，优选的约为3% 的体积的羧甲基纤维素。该注射媒介物含有润湿剂，如聚山梨醇酯则更为有益。合适的聚山梨醇酯包括销 售商标为“Tween”的聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，和聚山梨醇酯80。该润湿剂可以以增 强活性剂的分散性的量加入。适当数量的实例包括约0. 1到2%的重量的聚山梨醇酯20。对注射媒介物也为有益的是使用密度增强剂，如糖类的，例如甘露醇，或者是山梨 醇和/或张力调节剂，如氯化钠。在一个实施方案中，张力调节剂的重量约为1%，包括为 0.9%的重量。在一个实施方案中，该组合物包括阿立哌唑药物和注射媒介物，由此提供为获得 延长或持续释放分布的令人惊讶的简易和精致的组成。该阿立哌唑药物可包括阿立哌唑(以晶体，非晶体或者无定型形式)，阿立哌唑的 盐，阿立哌唑溶剂化物(包括乙醇合物和水合物)，或者是其他阿立哌唑的同质异像体。优 选的盐包括那些不能溶于水性媒介物的盐。制药上的盐，如氢氯化物，氢溴酸盐都是适当 的。本发明的方法包括给药以在此描述的组合物，由此获得在患者体内的延长释放或者是持续释放分布。延长释放分布包括传送实现治疗学上有效数量的阿立哌唑到个体的血 浆中持续约至少7天，优选的至少约14天，或者更优选的至少约21天，作为选择可持续至 少2、3、4、6或8周或者多至三个月。在一个实施方案中，该组成可以被当作单独或者是唯一的剂量给药。可是，本发明 尤其有益于那些要求持续或者长期治疗的个体，例如那些接受重复剂量超过数周或者数月 或者更长时间的患者。在这样的定量给药疗法中，该方法可包括首先给药以第一延长释放 制剂，然后第二次给药以第二延长释放制剂。第二制剂与第一制剂可以是相同的、大致相同 的或者是不同的，并且可以包括相同的活性剂或者不同的活性剂。例如，第二制剂的给药时 间可以是第一次给药后的约7天，或者更长的时间之后，如至少约14天，或者至少约17天， 第一次给药导致药剂释放的周期为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天，或者更长。术语“治疗上的有效数量”的进一步的意思是定义导致任何参数或者是临床症状 改进的数量。实际的剂量可能随着每个患者的不同而变化，并且不一定指消除所有疾病症 状的总量。在此所使用的术语“个体”，“对象”或者是“患者”指的是恒温动物，包括但不限于 人，如受特定的疾病状态所折磨的哺乳动物。在此描述的在治疗中所使用的治疗上有效数量的化合物可以由本领域普通技术 人员如主治诊断医生通过使用常规的技术方法和类似情况下的获得的观察结果便利地确 定。在确定治疗上的有效数量的时候，一些因素都被主治诊断医生考虑在内，包括，但不仅 仅限于哺乳动物的种类；它的体积，年龄，和一般健康状况；相关的特殊疾病；疾病的程度 或者是受累或者是严重性；个别患者的反应；曾经用过的特殊的化合物；给药的方式；预备 给药的生物药效率特性；剂量疗法的选择；伴随药物的使用；以及其他相关的情况。给药的方式一般通过注射或者是植入，例如以肌肉的或者是皮下的方式。依照选择的给药方式的优选的数量可以由此领域内的普通技术人员来确定。药物 组合物可以利用此领域内众所周知的技术来生产。有代表性的治疗上有效数量的化合物将 会与配药学上可接受的载体相混合。为了适合于注射，该化合物可以存在于生理学上可接受的药物载体中并且可以以 悬浮液的形式给药。例证性的药物载体也包括水，水合甲基纤维素溶液，生理食盐水，葡萄 糖溶液，果糖溶液，乙醇，或者是动物、植物或人工合成的油类。制药上的载体也可以包括本 领域内众所周知的防腐剂和缓冲剂。当组合物被作为可注射的物质使用的时候，包括但不仅仅限于无针注射，它可以 被组合到常规的可注射载体中。合适的载体包括生物适合的并且是制药上可接受的溶液。在优选的实施方案中，药物微粒的大小是可以控制的。通常，药物微粒的物质平均 直径小于100微米，如在约1到100微米之间，优选的约为10和100微米，或者约为20和 60微米。在一个实施方案中，单位剂量形态可以以干粉状态储存，例如，被混合为注射使用 前的状态，或者是现成可使用的稳定的悬浮液状态。在这里也可以考虑使用本领域内公认 的其他适合于储存或者给药的方法。实验在对老鼠进行阿立哌唑制剂的单一皮下剂量给药后的阿立哌唑药物代谢动 力学评价
物种和品系Sprague-Dawley 鼠，雄性；450+/-50 克
研究组数5组，15个对象。
组A:三只老鼠用10毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
组B 三只老鼠用20毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
组C:三只老鼠用30毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
组D 三只老鼠用约67毫克的微粒皮下注射一次。
组E 三只老鼠用约40毫克的微粒皮下注射一次。
各组情况表
权利要求
1.一种用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，该组合物包括在注射媒介物中至少 10毫克/毫升阿立哌唑的混合物，以及含有或不含有增粘剂。
2.依照权利要求1的组合物，其中阿立哌唑的释放至少持续7天。
3.依照权利要求2的组合物，其中该增粘剂包括羧甲基纤维素。
4.依照权利要求3的组合物，其中所述的注射媒介物包括至少约的体积的羧甲基 纤维素钠。
5.依照权利要求4的组合物，其中所述的注射媒介物包括约3%的体积的羧甲基纤维
6.依照权利要求2的组合物，其中该注射媒介物进一步包括润湿剂。
7.依照权利要求6的组合物，其中该表面活性剂选自包括聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯 40和聚山梨醇酯80的组群。
8.依照权利要求7的组合物，其中该润湿剂是聚山梨醇酯20。
9.依照权利要求8的组合物，其中该该注射媒介物包括约0.的重量的聚山梨醇酯20。
10.依照权利要求2的组合物，其中所述的注射媒介物包括密度增加剂。
11.依照权利要求10的组合物，其中所述的密度增加剂包括山梨醇。
12.依照权利要求2的组合物，其中所述的注射媒介物包括张力调节剂。
13.依照权利要求12的组合物，其中所述的张力调节剂包括氯化钠。
14.依照权利要求1的组合物，其中所述的注射媒介物包括约的重量的氯化钠。
15.一种组合物，包括至少约10毫克的阿立哌唑，以及包括水、增粘剂、润湿剂、张力剂 的水性注射媒介物。
16.一种组合物，包括至少约10毫克的阿立哌唑，以及包括水、约3%的体积的羧甲基 纤维素、约0. 的聚山梨醇酯20和约的重量的氯化钠的水性注射媒介物。
17.一种组合物，包括至少约10毫克的阿立哌唑，以及基本上包括水、约3%的体积的 羧甲基纤维素、约0. 的重量的聚山梨醇酯20和约0. 9%的重量的氯化钠的水性注射媒 介物。
18.一种在延缓释放可注射组合物中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以可注射 媒介物中至少约10毫克/毫升的阿立哌唑的混合物，该混合物中含有或不含有增粘剂。
19.依照权利要求18的方法，其中该阿立哌唑的量至少约为20毫克/毫升。
20.依照权利要求19的方法，其中治疗上有效数量的阿立哌唑存在于个体的血浆中至 少约7天。
21.依照权利要求19的方法，其中治疗上有效数量的阿立哌唑存在于个体的血浆中至 少约14天。
22.依照权利要求19的方法，其中治疗上有效数量的阿立哌唑存在于个体的血浆中至 少约21天。
23.依照权利要求19的方法，其中增粘剂包括羧甲基纤维素。
24.依照权利要求23的方法，其中所述的注射媒介物包括至少约的体积的羧甲基 纤维素钠。
25.依照权利要求M的方法，其中所述的注射媒介物包括约3%的体积的羧甲基纤维素ο
26.依照权利要求25的方法，其中所述的注射媒介物进一步包括润湿剂。
27.依照权利要求沈的方法，其中表面活性剂选自包括聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40 和聚山梨醇酯80的组群。
28.依照权利要求27的方法，其中该润湿剂为聚山梨醇酯20。
29.依照权利要求观的方法，其中该注射媒介物包括约0.的重量的聚山梨醇酯20。
30.依照权利要求22的方法，其中所述的注射媒介物包括密度增强剂。
31.依照权利要求30的方法，其中所述的密度增强剂包括山梨醇。
32.依照权利要求22的方法，其中所述的注射媒介物包括张力调节剂。
33.依照权利要求32的方法，其中所述的张力调节剂包括氯化钠。
34.依照权利要求21的方法，其中所述的注射媒介物包括约的重量的氯化钠。
35.依照权利要求18的方法，其中组合物通过注射的形式给药。
36.依照权利要求18的方法，其中组合物通过肌肉或者是皮下给药。
37.依照权利要求18的方法，进一步包括在第一次给药至少约7天后第二次给药组合物。
38.依照权利要求18的方法，进一步包括在第一次给药至少约14天后第二次给药组合物。
全文摘要
本发明部分涉及发现了包括阿立哌唑和载体的药物组合物，以浓缩药团注射形式给药而获得的延缓释放分布与通过注射包括活性剂的聚丙交酯共乙交酯微球体的制剂而获得的释放分布相似。这一令人惊讶的结果表明药理学上有益的延缓释放制剂可以不涉及与制造聚合物微球体相关的昂贵费用和复杂性。
文档编号A61K47/02GK102133171SQ20111000632
公开日2011年7月27日 申请日期2004年7月29日 优先权日2003年8月6日
发明者乔西哈·布朗 申请人:阿尔克姆斯有限公司