专利名称：一种丹参多组分渗透泵片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种丹參的控释制剂及其制备方法，特别是涉及ー种丹參多组分渗透泵片及其制备方法。
背景技术：
缓控释制剂是第三代新型给药系统。这类制剂克服了频繁给药的弊端，有利于降低药物的不良反应，且能在较长时间内维持体内药物的有效浓度，可极大提高患者服药的顺应性，被广泛用于治疗多种疾病。随着中药制剂的发展，中药缓控释制剂的研究日益增多，但目前除中药单体缓控释制剂外，尚无能代表中药特点的中药有效部位和中药复方缓控释制剂成功上市。如何使性质差异较大的化学成分达到同步释放是目前中药缓控释制剂的研究重点。 滲透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成的，以渗透压作为释药能源的控释片。其基本结构是先将药物与适宜辅料压制成片芯，外包一层半透性物质膜，后用激光在膜上打ー小孔或通过加入致孔剂制造遅药孔径。ロ服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的进入片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过释药孔径移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外，因此称为滲透泵片。由滲透泵控释片释药机理可知控释片中的药物是以恒定的速率缓慢释放到片外的(即零级释放)，因此渗透泵片具有如下优点①药物以零级速度释放。②相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12 24小时)。③相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如_、胃肠道蠕动等)影响小，因此个体差异小。如今，丹參及其有效成分制剂中还未见渗透泵制剂的研究。
发明内容
本发明目的在于公开一种丹參多组分渗透泵片，本发明的另一目的是公开了该丹參渗透泵片的制备方法。本发明目的是通过如下方案实现的。本发明丹參多组分渗透泵片由片芯和包衣液组成，其中，片芯的原料组成以100片计为丹參酮IIA提取物3-7重量份丹酚酸B提取物15-35重量份促渗剂氯化钠6-12重量份聚氧こ烯PE020W2. 00-4. 00重量份阿拉伯胶I. 5-4. 5重量份交联聚维酮(PVPP)0.2-0. 9重量份十二烷基硫酸钠(SDS)0.5-1. 5重量份
乳糖7. 5-17重量份硬脂酸镁0. 05-0. I重量份；包衣液的原料组成为衣膜材料醋酸纤维素包衣溶剂丙酮增塑剂邻苯ニ甲酸ニ丁酯(DBP)致孔剂PEG-400；其中，将衣膜材料溶解于包衣溶剂中制成包衣溶液，浓度为2%-4% (g/ml) ；DBP的用量为醋酸纤维素的10% -50% (ml/g) ；PEG-400的用量为醋酸纤维素的100-300%(ml/g)。片芯与包衣液的用量比例为包衣增重率为2_8%。其中，片芯的原料组成以100片计优选为丹參酮IIA提取物5重量份丹酚酸B提取物25重量份促渗剂氯化钠9重量份聚氧こ烯PE020W2. 925重量份阿拉伯胶3重量份
PVPP (交联聚维酮)0. 6重量份SDS (十二烷基硫酸钠)0. 9重量份乳糖13. 5重量份硬脂酸镁0. 075重量份。其中，片芯的原料组成以100片计优选为丹參酮IIA提取物6重量份丹酚酸B提取物16重量份促渗剂氯化钠7重量份聚氧こ烯PE020W3. 925重量份阿拉伯胶4重量份交联聚维酮(PVPP)0.3重量份十二烷基硫酸钠(SDS)0. 6重量份乳糖16. 5重量份硬脂酸镁0. 09重量份。其中，片芯的原料组成以100片计优选为丹參酮IIA提取物4重量份丹酚酸B提取物34重量份促渗剂氯化钠11重量份聚氧こ烯PE020W2. 025重量份阿拉伯胶2重量份交联聚维酮(PVPP)0.8重量份 十二烷基硫酸钠(SDS)I. 4重量份
乳糖8重量份硬脂酸镁0. 06重量份。其中，包衣溶液的浓度优选3% (g/ml) ;DBP的用量优选为醋酸纤维素的30%(ml/g) ；PEG-400的用量优选为醋酸纤维素的200% (ml/g)。其中，片芯与包衣液的用量比例为包衣增重率优选为4%。本发明丹參多组分渗透泵片的制备方法包括如下步骤 片芯的制备将过100目筛的丹參酮IIA提取物、丹酚酸B提取物、促渗剂、聚氧こ烯PE020W、阿拉伯胶、PVPP, SDS和乳糖按处方比例称量后，研磨使之充分混合，以5% PVPこ醇溶液为粘合剂制软材，14目筛湿法制粒，30-50°C烘干至无醇味，整粒，加入处方比例的硬脂酸镁混合均匀后，压片；包衣液的制备将醋酸纤维素溶于丙酮中，待醋酸纤维素全部溶解后加入增塑剂和致孔剂混合均匀即得；渗透泵片的制备将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在2 6mL mirT1，包衣温度45±5°C，包衣锅转速为30-80rpm/min，至包衣膜厚度达到要求，即可；包衣后得到的片齐U，置于20-60°C烘箱中熟化8-16h，即可得本发明丹參多组分滲透泵片。本发明丹參多组分滲透泵片的制备方法优选包括如下步骤片芯的制备将过100目筛的丹參酮IIA提取物、丹酚酸B提取物、促渗剂、聚氧こ烯PE020W、阿拉伯胶、PVPP, SDS和乳糖按处方比例称量后，研磨使之充分混合，以5% PVPこ醇溶液为粘合剂制软材，14目筛湿法制粒，40°C烘干至无醇味，整粒，加入处方比例的硬脂酸镁混合均匀后，压片；包衣液的制备将醋酸纤维素溶于丙酮中，待醋酸纤维素全部溶解后加入增塑剂和致孔剂混合均匀即得；渗透泵片的制备将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在3 5mL mirT1,包衣温度45±5°C，包衣锅转速为50rpm/min，至包衣膜厚度达到要求，即可；包衣后得到的片剂，置于40°C烘箱中熟化12h，即可得本发明丹參多组分滲透泵片。其中，丹參酮IIA提取物和丹酚酸B提取物均可以由现有技术中的常规エ艺制备得到。本发明采用滲透泵技术，选择同时含有脂溶性和水溶性两类性质相差较大成分的常用中药一丹參为模型药物，以多成分为指标，制备体外控释12小时的丹參多组分滲透泵控释片。本发明首先进行单因素考察，在此基础上对处方进行了优化。最后对滲透泵控释片进行了体外溶出评价。本发明的丹參渗透泵制剂以主要成分丹酚酸B为指标与骨架型缓控释制剂、包衣型缓控释制剂相比，本发明使用的渗透泵型缓控释制剂零级释药特征最为明显，且前期释药平缓，无突释现象，符合在性质差异较大的化学成分达到同步释放的目的，且该处方在各批次间具有重现性，具有很好的应用前景。下述实验例和实施例均用于进ー步说明但不限于本发明。I、下述实验例均采用如下仪器与试药DP30A单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)；BY300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器厂)；WM_2H型无油气体压缩机(天津市医疗器械ニ厂)；RC-8DS型溶出度测试器(天津市光学仪器厂)；PHS-25型数字酸度计(上海伟业仪器厂)；CS101-2C电热鼓风干燥箱(重庆四达实验仪器厂)。
聚氧こ烯20万、500万(上海卡乐康公司)；交联聚维酮、聚こ烯吡咯烷酮K30(美国国际特品公司I SP);醋酸纤维素、邻苯ニ甲酸ニ丁酯(国药集团化学试剂有限公司)；聚こニ醇-400(天津市光复精细化工研究所)；氯化钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、乳糖、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、丙酮、磷酸、氢氧化钠、盐酸、磷酸ニ氢钾等均为分析纯；こ腈(加拿大Caledon公司，色谱纯)。2、下述实验中渗透泵片的体外释放度均按如下方法测定參照《中国药典》2005年版二部附录XD释放度測定法第一法，由于丹參脂溶性成分在水性介质中溶解度较低，因此采用附录XC溶出度測定法第三法小杯法装置，以
0.5% SDS溶液为溶出介质，体积选用200mL (符合漏槽条件)，转速为IOOr min—1，温度为(37 + 0. 5) °C,依法操作，分别于2、4、6、8、10、I此取样，每次lmL，及时补充同温同体积的空白溶出介质，过0. 45 y m微孔滤膜，采用HPLC測定法測定含量，绘制累积溶出曲线。3、下述实验中渗透泵片的体外释放度数据均按如下方法分析药物体外释药行为与其体内释药行为有紧密的相关性，而累积释放曲线是目前评价缓控释制剂体外释药行为的重要依据。通过对比累积释放曲线可以评价处方组成、制备エ艺等对药物体外释放行为的影响，是确定缓控释制剂处方的重要依据。采用美国FDA推荐使用的相似因子法(f2)来处理数据，数学表达式为I1 = 50 log I + — s (Rt-TtY X100
[L ni = i」 jf2 :相似因子；Rt t时间參比制剂累积溶出百分率；Tt t时间受试制剂累积释药百分率；n:取点数目。ち值愈接近100，相似程度就愈高，愈接近0，相似度愈低。一般认为，当ち值在50 100时,认为两制剂的体外溶出行为无显著性差异。实验例I本发明丹參多组分渗透泵片片芯处方的单因素筛选实验I、促渗剂的筛选渗透泵制剂是利用滲透压作为释药动力。一般当药物本身不能提供足够的渗透压时，需加入促渗剂，其吸水膨胀产生较高的渗透压，为药物释放提供动力，从而将药液持续恒速推出释药孔。常用的促渗剂有氯化钠、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇等，其37°C时饱和水溶液的渗透压分别是 36071. 7kPa、35970. 4kPa、15198. 8kPa、8308. 7kPa、3850. 4kPa。一般胃肠道环境的滲透压为760kPa，滲透泵片内的渗透压要求比环境大6 7倍(约5000kPa)才能满足释药要求。与其他物质相比，氯化钠分子量小，在相同用量(重量)的情况下，氯化钠的摩尔数最大，产生的渗透压最高；在产生相同渗透压的情况下，氯化钠用量最少，因此本发明选用氯化钠作为丹參多组分滲透泵片的促渗剂。2、促渗剂氯化钠用量筛选按实施例I所述技术方案固定片芯处方及包衣エ艺參数，分别加入不同比例(占辅料总量的百分比)的氯化钠作为促渗剂，考察其对释药行为的影响，数据如表I所示。表I促渗剂氯化钠用量对药物释放的影响
权利要求
1.一种丹參多组分渗透泵片，其特征在于该渗透泵片由片芯和包衣液组成，其中，片芯的原料组成以100片计为 丹參酮IIA提取物3-7重量份 丹酚酸B提取物15-35重量份 促渗剂氯化钠6-12重量份 聚氧こ烯PE020W2. 00-4. 00重量份 阿拉伯胶I. 5-4. 5重量份 交联聚维酮(PVPP)0. 2-0. 9重量份 十二烷基硫酸钠(SDS)0. 5-1. 5重量份 乳糖7. 5-17重量份 硬脂酸镁0. 05-0. I重量份； 包衣液的原料组成为 衣膜材料醋酸纤维素 包衣溶剂丙酮 增塑剂邻苯ニ甲酸ニ丁酯(DBP) 致孔剂PEG-400 ； 其中，将衣膜材料溶解于包衣溶剂中制成包衣溶液，浓度为2%-4% (g/ml) ;DBP的用量为醋酸纤维素的10%-50% (ml/g) ;PEG-400的用量为醋酸纤维素的100-300% (ml/g)；片芯与包衣液的用量比例为包衣增重率为2-8%。
2.如权利要求I所述的丹參多组分滲透泵片，其特征在于该渗透泵片中片芯的原料组成以100片计为 丹參酮IIA提取物5重量份 丹酚酸B提取物25重量份 促渗剂氯化钠9重量份 聚氧こ烯PE020W2. 925重量份 阿拉伯胶3重量份 PVPP (交联聚维酮)0. 6重量份 SDS (十二烷基硫酸钠)0. 9重量份 乳糖13. 5重量份 硬脂酸镁0. 075重量份。
3.如权利要求I所述的丹參多组分滲透泵片，其特征在于该渗透泵片中片芯的原料组成以100片计为 丹參酮IIA提取物6重量份 丹酚酸B提取物16重量份 促渗剂氯化钠7重量份 聚氧こ烯PE020W3. 925重量份 阿拉伯胶4重量份 交联聚维酮(PVPP)0. 3重量份 十二烷基硫酸钠(SDS)0. 6重量份乳糖16. 5重量份 硬脂酸镁0.09重量份。
4.如权利要求I所述的丹參多组分滲透泵片，其特征在于该渗透泵片中片芯的原料组成以100片计为 丹參酮IIA提取物4重量份 丹酚酸B提取物34重量份 促渗剂氯化钠11重量份 聚氧こ烯PE020W2. 025重量份 阿拉伯胶2重量份 交联聚维酮(PVPP)0. 8重量份 十二烷基硫酸钠(SDS)I. 4重量份乳糖8重量份 硬脂酸镁0.06重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的丹參多组分滲透泵片，其特征在于该渗透泵片中包衣溶液的浓度为3% (g/ml) ;DBP的用量为醋酸纤维素的30% (ml/g) ;PEG_400的用量为醋酸纤维素的 200% (ml/g)。
6.如权利要求1-4任一所述的丹參多组分滲透泵片，其特征在于该渗透泵片片芯与包衣液的用量比例为包衣增重率为4%。
7.如权利要求5所述的丹參多组分滲透泵片，其特征在于该渗透泵片片芯与包衣液的用量比例为包衣增重率为4%。
8.如权利要求1-4或7任一所述的丹參多组分滲透泵片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 片芯的制备将过100目筛的丹參酮IIA提取物、丹酚酸B提取物、促渗剂、聚氧こ烯PE020W、阿拉伯胶、PVPP, SDS和乳糖按处方比例称量后，研磨使之充分混合，以5% PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，14目筛湿法制粒，30-50°C烘干至无醇味，整粒，加入处方比例的硬脂酸镁混合均匀后，压片； 包衣液的制备将醋酸纤维素溶于丙酮中，待醋酸纤维素全部溶解后加入增塑剂和致孔剂混合均匀即得； 渗透泵片的制备将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在2 6mL mirT1，包衣温度45±5°C，包衣锅转速为30-80rpm/min，至包衣膜厚度达到要求，即可；包衣后得到的片剂，置于20-60°C烘箱中熟化8-16h，即可得丹參多组分滲透泵片。
9.如权利要求5所述的丹參多组分滲透泵片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 片芯的制备将过100目筛的丹參酮IIA提取物、丹酚酸B提取物、促渗剂、聚氧こ烯PE020W、阿拉伯胶、PVPP、SDS和乳糖按处方比例称量后，研磨使之充分混合，以5% PVPこ醇溶液为粘合剂制软材，14目筛湿法制粒，30-50°C烘干至无醇味，整粒，加入处方比例的硬脂酸镁混合均匀后，压片； 包衣液的制备将醋酸纤维素溶于丙酮中，待醋酸纤维素全部溶解后加入增塑剂和致孔剂混合均匀即得；渗透泵片的制备将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在2 6mL mirT1，包衣温度45±5°C，包衣锅转速为30-80rpm/min，至包衣膜厚度达到要求，即可；包衣后得到的片剂，置于20-60°C烘箱中熟化8-16h，即可得丹參多组分滲透泵片。
10.如权利要求6所述的丹參多组分滲透泵片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 片芯的制备将过100目筛的丹參酮IIA提取物、丹酚酸B提取物、促渗剂、聚氧こ烯PE020W、阿拉伯胶、PVPP, SDS和乳糖按处方比例称量后，研磨使之充分混合，以5% PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，14目筛湿法制粒，30-50°C烘干至无醇味，整粒，加入处方比例的硬脂酸镁混合均匀后，压片； 包衣液的制备将醋酸纤维素溶于丙酮中，待醋酸纤维素全部溶解后加入增塑剂和致孔剂混合均匀即得； 渗透泵片的制备将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在2 6mL mirT1，包衣温度45±5°C，包衣锅转速为30-80rpm/min，至包衣膜厚度达到要求，即可；包衣后得到的片剂，置于20-60°C烘箱中熟化8-16h，即可得丹參多组分滲透泵片。
11.如权利要求8所述的丹參多组分滲透泵片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 片芯的制备将过100目筛的丹參酮IIA提取物、丹酚酸B提取物、促渗剂、聚氧こ烯PE020W、阿拉伯胶、PVPP、SDS和乳糖按处方比例称量后，研磨使之充分混合，以5% PVPこ醇溶液为粘合剂制软材，14目筛湿法制粒，40°C烘干至无醇味，整粒，加入处方比例的硬脂酸镁混合均匀后，压片； 包衣液的制备将醋酸纤维素溶于丙酮中，待醋酸纤维素全部溶解后加入增塑剂和致孔剂混合均匀即得； 渗透泵片的制备将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在3 5mL mirT1，包衣温度45±5°C，包衣锅转速为50rpm/min，至包衣膜厚度达到要求，即可；包衣后得到的片剂，置于40°C烘箱中熟化12h，即可得丹參多组分滲透泵片。
12.如权利要求9-10任一所述的丹參多组分滲透泵片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 片芯的制备将过100目筛的丹參酮IIA提取物、丹酚酸B提取物、促渗剂、聚氧こ烯PE020W、阿拉伯胶、PVPP、SDS和乳糖按处方比例称量后，研磨使之充分混合，以5% PVPこ醇溶液为粘合剂制软材，14目筛湿法制粒，40°C烘干至无醇味，整粒，加入处方比例的硬脂酸镁混合均匀后，压片； 包衣液的制备将醋酸纤维素溶于丙酮中，待醋酸纤维素全部溶解后加入增塑剂和致孔剂混合均匀即得； 渗透泵片的制备将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在3 5mL mirT1，包衣温度45±5°C，包衣锅转速为50rpm/min，至包衣膜厚度达到要求，即可；包衣后得到的片剂，置于40°C烘箱中熟化12h，即可得丹參多组分滲透泵片。
全文摘要
本发明采用渗透泵技术，选择同时含有脂溶性和水溶性两类性质相差较大成分的常用中药--丹参为模型药物，以多成分为指标，制备体外控释12小时的丹参多组分渗透泵控释片。本发明首先进行单因素考察，在此基础上对处方进行了优化。最后对渗透泵控释片进行了体外溶出评价。本发明的丹参渗透泵制剂以主要成分丹酚酸B为指标与骨架型缓控释制剂、包衣型缓控释制剂相比，本发明使用的渗透泵型缓控释制剂零级释药特征最为明显，且前期释药平缓，无突释现象，符合在性质差异较大的化学成分达到同步释放的目的，且该处方在各批次间具有重现性，具有很好的应用前景。
文档编号A61K47/34GK102652766SQ20111005058
公开日2012年9月5日 申请日期2011年3月3日 优先权日2011年3月3日
发明者吴清 申请人:北京中医药大学