一种雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制备方法

专利名称：：一种雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药制剂领域，具体涉及ー种在酸性介质中具有良好稳定性的新型雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制备方法。所述雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制剂可用于治疗活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、伴有临床症状的侵蚀性或溃疡性的胃-食管返流征等疾病。
背景技术：
：随着我国社会经济的发展，环境变迁以及人们生活方式的变化，生存压カ的加大，消化道溃疡的发病率正逐渐增高，成为ー种常见病和多发病。此类疾病患病后若不积极治疗，可并发出血、穿孔、梗阻等严重并发症，甚至约2%3%的患者可发癌变。消化道溃疡发病的最主要致病因素为胃酸浓度过高、黏膜保护作用减弱和幽门螺旋杆菌感染等。因此，消化道溃疡的治疗需要运用抑制胃酸分泌、保护消化道黏膜和抗幽门螺旋杆菌的药物。胃酸分泌的最后步骤是壁细胞分泌膜内质子泵驱动细胞内H与小管内K交換，质子泵即H+-K+-ATP酶。质子泵抑制剂阻断了胃酸分泌的最后通道，因此，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、こ酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。质子泵抑制剂(PPIS)是目前所公认的治疗消化道溃疡的首选药物。雷贝拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑后的新一代苯并咪唑类化合物，为壁细胞尖端分泌膜内质泵(即质子泵)的强抑制剂，多用于治疗因胃酸分泌过多而导致的胃肠道疾病。雷贝拉唑钠ロ服吸收迅速，能有效抑制胃酸分泌，快速缓解症状，临床效果确切，耐受性良好。雷贝拉唑钠作为新一代的质子泵抑制剂，具有较高的PKa值，抑酸作用起效快，起效时间较奥美拉唑、兰索拉唑均短；全天维持较高抑酸的水平，胃内PH值>3的时间明显延长；雷贝拉唑钠的清除很少依赖肝细胞内细胞色素P45tl(CYP45tl)同エ酶系统(主要是CYP21C19)代谢，CYP450同エ酶代谢的强弱对雷贝拉唑清除率无显著影响，在人群中可达到有效的抑酸作用，个体差异小；雷贝拉唑钠主要由非酶途径代谢，因此，它与其他药物之间很少相互影响，具有很高的安全性，临床疗效显著优于其他质子泵抑制剂。专利US2010121068、EP2162449、W02010006904,W0201000457UCN101580520等，详细描述了雷贝拉唑钠化合物的制备过程。中国专利CN101143143提供了一类治疗胃食管返流疾病与功能性消化不良的药物，包括雷贝拉唑的中性形式或碱性盐形式，以及其光学纯立体异构体或其活性代谢物。雷贝拉唑钠在酸性环境中极不稳定，临床上通常需要将其制备成肠溶制剂，此类制剂经ロ服给药后，在肠道内肠溶衣膜发生溶解，释放出的活性成分雷贝拉唑钠才开始被吸收。目前，国内外雷贝拉唑钠的剂型主要为肠溶片和肠溶胶囊。专利US5035899和W02008129517针对苯并咪唑类化合物制备了肠溶片剂，其组成包括含药片芯、隔离衣层和肠溶衣层。但是，上述的普通肠溶片在肠溶衣膜溶解后，可能会由于原辅料局部浓度过高引发胃肠道刺激性，同时在临床使用过程中，不方便分割剂量；对于胃肠道疾病的患者，特别是对于一些吞咽困难的患者，普通的片剂的服用过程中会存在一定的不便。ロ服多微粒片剂释药技术是由大量独立的微粒(微粒、微囊、微球、包衣颗粒)组成所需剂量的片剂，微粒粒径在数十微米至约1-2毫米，微粒外观多为球状或椭球状，根据需要可以将微粒通过包衣エ艺制成具有缓释、速释、控释特征的功能性微小単元，最后压制成适宜硬度的片剂。美国专利US2008305160和国际专利W003077888、W02007036671、W02007109357.W02007135193等，详细描述了多微粒释药系统技术，这些专利通过參考在此引入。多微粒片剂释药技术具有许多独特的优势单个微粒中药物的突释或延缓释放不会对整个制剂的释放产生显著影响，保证了制剂整体疗效的发挥；服用后，药物可以均匀分散于胃肠道，从而减轻由于局部浓度过高而可能引起的对胃肠道的刺激。口腔崩解片(orallydisintegratingtablets,0DT)在服用时不需要水或只需少量水，将片剂置于舌面，无需咀嚼，遇唾液即能崩解或溶解，是ー种借吞咽动力入胃的新型片剂，服用方便、起效快、生物利用度高，尤其适用于吞咽困难患者。中国专利申请CN200910021345提供了一种雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片及其制备方法，该肠溶ロ崩片主要由空白丸芯、载药层、稳定剂、隔离层、肠溶衣、填充剂和崩解剂组成。但我们很遗憾的发现，基于以下几方面的原因，此发明还存在一些缺陷，例如(I)稳定剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的ー种或几种，它们均属于弱酸弱碱盐。活性成分雷贝拉唑钠在酸性条件下极易降解，需要在PH>11的条件下，才能保持稳定，中国专利申请CN200910021345所述的几种弱酸弱碱盐作为制剂稳定剂，提供的弱碱性条件无法满足药物稳定性的要求，长期放置容易导致活性成分逐渐降解而使药效降低。(2)隔离层包衣材料单纯选用羟丙基甲基纤维素。在水性环境中，水分通过肠溶衣膜渗透进入丸芯，使水溶性的隔离层包衣材料发生溶解，使酸性的肠溶衣材料和载药层上的药物直接发生接触，导致药物活性成分发生降解。因此，单纯选用羟丙基甲基纤维素作为隔离层包衣材料，无法对载药层和肠溶衣层起到很好的隔离作用，从而导致片剂的耐酸力较差。(3)肠溶衣材料中未添加增塑剂，易导致衣膜柔韧性不足，所制备的微粒在后续的压片过程中易发生破裂，严重影响最终制剂的耐酸力和肠溶效果。(4)耐酸力是ー项评价肠溶制剂优劣的极其重要的參数，中国专利申请CN200910021345未能提供其耐酸カ测定方法和结果，无法判断其耐酸カ的优劣。因此，雷贝拉唑钠作为ー种水溶性极强，且极易酸降解的新型质子泵抑制剂，需要在处方筛选及制备エ艺上进行特殊设计，以提供ー种具有良好的稳定性的雷贝拉唑钠肠溶微粒制剂，増加病人服药的安全性、有效性和顺应性。
发明内容技术问题为了解决上述技术问题，具体而言为了提高水溶性质子泵抑制剂——雷贝拉唑钠在酸性介质中的稳定性，本发明的ー个目的是提供一种具有良好稳定性的新型雷贝拉唑钠肠溶微粒。本发明的另ー个目的是提供一种制备上述雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制剂的方法。技术方案为了实现上述目的，本发明提供了ー种在酸性介质中具有良好稳定性的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述雷贝拉唑钠肠溶微粒从内至外依次包括(I)空白丸芯，其为上述肠溶微粒的最内层结构，下述载药层组合物的药物载体，其选自蔗糖丸芯和微晶纤维素丸芯中，所述空白丸芯的重量为所述肠溶微粒总重量的315%，优选为512%;(2)载药层，其包覆于上述空白丸芯外，由载药层组合物制成，该组合物包含药物活性成分雷贝拉唑钠、粘合剂和PH值调节剂，所述载药层的重量为所述肠溶微粒总重量的1040%，优选为1030%；(3)隔离衣层，其包覆于上述载药层外，由隔离衣层组合物制成，该组合物包含粘合剂、遮光剂和抗粘剂，所述隔离衣层的重量为所述肠溶微粒总重量的520%，优选为515%;和(4)肠溶衣层，其包覆于上述隔离衣层外，由肠溶衣层组合物制成，该组合物包含肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂和阻滞剂，所述肠溶衣层的重量为所述肠溶微粒总重量的3582%，优选为4080%。本发明所采用技术方案的基本构思是运用多微粒片剂释药技术，采用流化床包衣技术，依次在空白丸芯上包载含药层组合物、隔离衣组合物、肠溶衣组合物，制备雷贝拉唑钠的肠溶微粒。然后，将制得的雷贝拉唑钠肠溶微粒，直接进行胶囊灌装制备雷贝拉唑钠肠溶胶囊，或者将制得的雷贝拉唑钠肠溶微粒与药学上可接受的辅料混匀、压片，制备雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片。其中，所述药学上可接受的辅料，包括填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剤。本发明技术方案实施的关键在于，具有良好稳定性的雷贝拉唑钠肠溶微粒的制备。鉴于本品活性成分雷贝拉唑钠的特殊理化性质(雷贝拉唑钠水溶性极好，酸中极易降解)，本发明在雷贝拉唑钠肠溶微粒的设计过程中，采用了特殊的载药、隔离、肠溶包衣材料的组合体系。在载药过程中，加入了PH调节剂，并且为防止肠溶衣膜本身对活性成分稳定性的影响，増加了隔离衣层的设计；尤其是在肠溶衣层组合物的设计中，加入了特殊的阻滞齐U，从而保证了雷贝拉唑钠肠溶微粒的稳定性。同时，在发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒的制备过程中，对流化床制备エ艺进行了优化，保证了本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，可以在酸性介质中具有良好的耐酸カ和稳定性。所述雷贝拉唑钠肠溶微粒，在酸性介质中，经2小时耐酸カ试验，耐酸力不小于90%，更优选地，耐酸力不小于95%。采用本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒制备的雷贝拉唑钠口腔崩解片，在服用后可迅速崩解，释放出其中的雷贝拉唑钠载药肠溶微粒，使药物高度分散，减小了药物对胃肠道的刺激，提高药物与胃肠道的接触面积。同吋，对载药颗粒进行特殊的肠溶包衣，也提高了药物在体内转运过程中的稳定性，肠溶微粒在小肠部位均匀释放，药物吸收稳定，个体差异小；在降低刺激性的同时提高了药效。在本发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒中，所述空白丸芯的粒径为50400um,优选为50300um,更优选为100200um。较小粒径的空白丸芯可进ー步改善药物制剂的ロ感。所述空白丸芯占载药层组合物的重量优选为2070%，更优选为2560%。在本发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒中，所述雷贝拉唑钠肠溶微粒中的载药层由载药层组合物制成，所述的载药层组合物包含药物活性成分雷贝拉唑钠、粘合剂和PH值调节齐U。在本发明所述的载药层组合物中，基于载药层组合物的总重量，所述药物活性成分雷贝拉唑钠的量通常为5090%，优选为6080%。在本发明的载药层组合物中，粘合剂的使用可使载药层中的药物活性成分雷贝拉唑钠更好地附着于空白丸芯的表面。所述载药层组合物中的粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和共聚维酮中的ー种或多种。基于载药层组合物的总重量，所述载药层粘合剂的用量通常为225%，优选为320%。在本发明的载药层组合物中，pH值调节剂的使用，主要是为了调节药物活性成分周围的PH环境，防止其降解，从而提高其稳定性。所述pH值调节剂可以选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸镁中的ー种或多种。此外，还选择了0.003M氢氧化钠与80%的こ醇共同作为活性成分雷贝拉唑钠的溶剂，确保活性成分处于pH>11的强碱性环境中，防止PH值过低所导致的活性成分降解，最大限度地保证药效。基于载药层组合物的总重量，所述pH调节剂的用量通常为325%，优选为520%。由于本发明采用的肠溶包衣材料(如丙烯酸树脂)自身呈酸性，如果在载药颗粒上直接进行肠溶包衣，会影响载药层中的药物活性成分的稳定性。因此，本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒的特征还在于，所述雷贝拉唑钠肠溶微粒在所述载药层和肠溶衣层之间还包括隔离衣层，以对载药层和肠溶衣层进行隔离，从而防止丙烯酸树脂对于药物活性成分雷贝拉唑钠的影响，并增加本发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒的长期稳定性。本发明的隔离衣层的制备，可通过将隔离衣层组合物溶解在适宜的溶剂中，制成隔离衣层包衣液，再将隔离衣层包衣液，喷涂到载药颗粒上而形成隔离衣颗粒。所述隔离衣层组合物包含粘合剂、遮光剂和抗粘剂。在本发明的隔离衣层组合物中，所述粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和共聚维酮中的ー种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素和こ基纤维素的混合物。可以采用适宜的溶剂将粘合剂溶解分散后使用，所述适宜的溶剂选自こ醇、水、丙酮和异丙醇中的一种或者几种。基于隔离衣层的总重量，所述粘合剂的用量通常为7098%，优选为7595%。在本发明的隔离衣层组合物中，遮光剂的使用可使药物颗粒的隔离衣与肠溶衣易于区分，另ー方面，遮光剂的使用也可以更好地防止药物活性成分的光解，从而增加本发明药物制剂的稳定性。对遮光剂的颜色的选择并无限制，因其顔色的选择不影响本发明的实际用途及效果。所述遮光剂可以选自ニ氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑中的ー种或多种，优选为ニ氧化钛。基于隔离衣层组合物的总重量，所述遮光剂的用量通常为I25%，优选为215%。在本发明的隔离衣层组合物中，抗粘剂的使用可以改善隔离包衣液的粘性，从而更好地保证隔离衣层包衣过程的顺利进行。对于本发明所采用的抗粘剂并无特殊限制，只要所采用的抗粘剂与本发明中的药物活性成分没有相互作用即可。所述抗粘剂可以选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁中的ー种或多种。基于隔离衣层组合物的总重量，所述抗粘剂的用量通常为I20%，优选为315%。在本发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒中，所述肠溶衣层是本发明的制剂具有良好耐酸力的重要保证，肠溶衣层可对本发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒进行保护，从而控制其在小肠中释放，并避免在胃中释放导致的药物活性成分的降解。在本发明的肠溶衣层组合物中，所述肠溶包衣材料是ー种功能性材料，是具有pH依赖性的高分子材料，其可通过在特定pH值条件下的溶解，来控制药物的释放。所述肠溶包衣材料可以选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物(如EudragitL100-55、EudragitL30D-55、EudragitNE30D、EudragitRL30D、EudragitRS30D等)、氨基甲基丙烯酸共聚物、邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸こ酸羟甲基纤维素和琥珀酸こ酸羟丙甲基纤维素中的ー种或多种。肠溶包衣材料的选择对于本发明制剂的制备影响较大，适宜的肠溶包衣材料可以确保所制备的肠溶微粒的耐酸力和良好的稳定性，从而保证本发明制剂的质量。基于肠溶衣层组合物的总重量，所述肠溶包衣材料的用量通常为3090%，优选为4090%。肠溶微粒的可压性和衣膜柔韧性，可以直接影响最终制剂的耐酸力。这是因为良好的衣膜柔韧性，可以保证衣膜在压片过程中不产生裂痕，从而防止酸性环境中的酸液透过衣膜表面的裂缝进入丸芯内部，使药物活性成分发生降解。增塑剂的使用可使肠溶衣膜具有更加良好的柔韧性和伸展性，保证了所制备的肠溶衣膜在后续的压片过程中不发生破裂。在本发明的肠溶衣层组合物中，所述增塑剂可以选自柠檬酸三こ酷、柠檬酸三丁酷、邻苯ニ甲酸ニ甲酷、邻苯ニ甲酸ニこ酷、邻苯ニ甲酸ニ丁酷、癸ニ酸ニ丁酷、こ酰基柠檬酸三丁酷、甘油醋酸酷和蓖麻油中的ー种或多种。基于肠溶衣层组合物的总重量，增塑剂的用量通常为I30%，优选为525%。在本发明的肠溶衣层中，所述抗粘剂的作用和可选用材料与上述隔离衣层中的相同。基于肠溶衣层组合物的总重量，所述抗粘剂的用量通常为340%，优选为530%。本发明制剂中的药物活性成分——雷贝拉唑钠具有极好的水溶性，但是在酸中极不稳定，所以需要在肠溶衣膜中加入特殊的阻滞剂，以更好地保证肠溶微粒和丸芯的药物活性成分的稳定性。普通的肠溶衣膜由于存在一定的水分通透性，长时间在酸性介质中浸泡，水分易透过肠溶衣膜进入微粒中，使药物活性成分发生降解。因此，普通的肠溶包衣很难保证本发明的制剂所需的耐酸力。阻滞剂是本发明制剂的肠溶衣层组合物中的另一重要成分，通常具有蜡质和防水的性质，可以对肠溶衣膜起到防止水分滲透入肠溶微粒的作用，从而大大降低因水分的滲透而导致的药物活性成分与酸性肠溶包衣材料接触的可能性。因此，阻滞剂的加入可以进ー步提高最終制剂的耐酸力。在本发明的肠溶包衣组合物中，所述阻滞剂可以选自硬脂酸、单硬酯酸甘油酯和液体石蜡中的ー种或多种。基于肠溶衣层组合物的总重量，所述阻滞剂的用量通常为I20%，优选为315%。通常，为了保证阻滞剂的使用，在本发明的肠溶包衣层使用水性包衣材料的条件下，本发明的肠溶衣层组合物还可以包含适量的乳化剤，所述乳化剂可以选自脂肪酸山梨坦、聚山梨坦、聚氧こ烯脂肪酸酷(如吐温60、吐温80等)和聚氧こ烯脂肪醇醚中的ー种或多种。在本发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒制备完成后，可用于制备肠溶制剂，可直接将所述雷贝拉唑钠肠溶微粒进行胶囊灌装，或者将所述雷贝拉唑钠肠溶微粒与药学上可接受的辅料混合压片，制备雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片。在上述技术方案中，优选制备雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂等。在根据本发明的雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片中，基于肠溶ロ崩片的总重量，肠溶微粒与药学上可接受的辅料的重量百分比如下肠溶微粒占559%，优选1555%;崩解剂占525%，优选520%;填充剂占3565%，优选4060%;矫味剂占0.012%，优选0.I2%;润滑剂占0.I3%，优选0.3%2%。在本发明所述的药学上可接受的辅料中，崩解剂是其中不可缺少的ー种，理想的崩解剂不但可使片剂成型，还能加速崩解和增大崩解后颗粒的分散度,从而保证ロ崩片的崩解时限。所述崩解剂可以选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠中的ー种或多种。基于肠溶ロ崩片的总重量，所述崩解剂的用量通常为崩解剂占525%，优选520%。在本发明所述的药学上可接受的辅料中，填充剂的加入可用以增加ロ崩片的质量和体积，利于片剂的成型和分剂量。填充剂按照溶解性，可分为水溶性填充剂，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等，以及水不溶性填充剂，如淀粉、微晶纤维素等，本发明所采用的填充剂选自它们中的ー种或多种。基于肠溶ロ崩片的总重量，所述填充剂的用量通常为3565%，优选4060%。在本发明所述的药学上可接受的辅料中，为了改善和屏蔽药物的苦味，増加患者服药的顺应性，通常需要在辅料中加入矫味剂。尤其对于较苦涩或刺激性强的药物，矫味剂的选择是处方筛选的重点。所述矫味剂可以选自各种香精、甜味剂、蔗糖、甜蜜素、枸櫞酸和阿司帕坦中的ー种或多种。基于肠溶ロ崩片的总重量，所述矫味剂的用量通常为0.012%，优选0.I2%。在本发明所述的药学上可接受的辅料中，润滑剂的加入可以改善本发明的制剂在高速压片过程中的流动性，从而改善所述制剂的含量的均匀性。对于本发明所采用的润滑剂并无特殊限制，只要所采用的润滑剂与本发明制剂中的药物活性成分没有相互作用即可。所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯和硬脂富马酸钠的ー种或多种。基于肠溶ロ崩片的总重量，所述润滑剂的用量通常为0.I3%，优选0.3%2%。本发明的另ー个技术方案还提供了一种雷贝拉唑钠肠溶微粒的制备方法，该制备方法包括以下步骤①将载药层组合物包覆于空白丸芯上，而制备载药颗粒；②将所述载药颗粒用隔离衣层组合物包衣，而制备隔离衣颗粒；③将所述隔离衣颗粒用肠溶衣层组合物包衣，而制备肠溶微粒。上述制备方法进ー步包括以下步骤将所述肠溶微粒与药学上可接受的辅料混合而制备雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片。本发明对于进行微粒载药、包隔离衣、包肠溶衣的方式没有特殊的限制，但由于流化床包衣技术为本领域技术人员的ー种常规选择，本发明在步骤①-③中优选采用流化床包衣的方式进行微粒载药、包隔离衣、包肠溶衣。例如，在步骤①中，将空白丸芯加入流化床，调节风量、温度等操作參数，喷入配制好的载药溶液，进行载药，而制备载药颗粒。在步骤②中，将上述载药颗粒加入流化床，调节风量、温度等操作參数，喷入配制好的隔离包衣液，制备隔离衣颗粒。在步骤③中，将隔离衣颗粒加入流化床，调节风量、温度等操作參数，喷入配制好的肠溶包衣液，而制备肠溶衣颗粒。制备好肠溶衣颗粒后，优选于45°C条件下固化干燥3h，备用。在本发明的雷贝拉唑钠肠溶微粒的制备方法中，对雷贝拉唑钠肠溶颗粒粒径的控制对于本发明制剂的后续制备过程影响较大。当肠溶颗粒粒径大于500ym吋，所制备的制剂(尤其是ロ崩片)ロ感较差。因此，本发明优选采用粒径较小的肠溶微粒。本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶颗粒，其粒径为80450iim，优选为100400iim，更优选为100350um0通过本发明所述的制备方法制得的雷贝拉唑钠肠溶颗粒，可与药学上可接受的辅料混合并压片，或者直接进行胶囊灌装。本发明的制备方法优选将雷贝拉唑钠肠溶微粒制备成雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片。片剂制备的具体方法为本领域技术人员的常规选择，例如，可以将药学上可接受的辅料与上述方法制得的肠溶颗粒混合均匀后直接进行压片，也可将本发明所采用的药学上可接受的辅料制粒后，再与上述方法制得的肠溶颗粒混合均匀并压片。本发明采用的药物活性成分雷贝拉唑钠在酸性环境中易发生降解，在碱性条件下较为稳定。因此，在本发明的优选技术方案中，使用由0.003M氢氧化钠与80%的こ醇共同组成的体系作为药物活性成分的溶剤，以确保了药物活性成分处于pH>11的强碱性环境中，从而防止PH值过低所导致的药物活性成分降解，并最大限度地保证了药效。在隔离衣层的制备过程中，可以先将所述隔离衣层组合物溶解在适宜的溶剂中而制成隔离包衣液，再将隔离包衣液喷涂到上述载药颗粒上，形成隔离衣颗粒。可以采用适宜的溶剂将所述隔离衣层组合物中的粘合剂溶解后，再加入遮光剂和抗粘剂而制成隔离包衣液。所述适宜的溶剂可以选自こ醇、水、丙酮和异丙醇中的ー种或多种。在肠溶衣层的制备过程中，可以先将所述肠溶包衣层组合物溶解在适宜的溶剂中而制成肠溶包衣液，再将肠溶包衣液喷涂到上述隔离衣颗粒上，最后经干燥形成肠溶颗粒。用于制备本发明的肠溶包衣液的适宜的溶剂，需要根据本发明所选择肠溶包衣材料的种类进行选择，所述溶剂可以选自水、こ醇、丙酮、异丙醇和ニ氯甲烷中的ー种或多种。有益效果基于多微粒释药系统和口腔崩解给药系统的优点，为进ー步提高消化道疾病患者的顺应性，降低不良反应，增加药物的疗效，本发明将对现有制剂剂型进行改进，提供了一种具有良好稳定性的雷贝拉唑钠肠溶微粒。以期可以使药物在体内达到最大效用，降低药物刺激性和不良反应的目的，具有十分重要的意义。为了提高水溶性质子泵抑制剂雷贝拉唑钠在酸性介质中的稳定性，本发明通过特殊的处方设计载药层中PH值调节剂的使用；为了防止肠溶衣层本身对药物活性成分稳定性的影响，増加了隔离衣层的设计；尤其是在肠溶衣层组合物的设计中，加入了特殊的阻滞齐U。本发明采取的上述技术手段都很好地改善了在酸中极不稳定的药物活性成分雷贝拉唑钠的耐酸力。本发明采用了流化床包衣制备エ艺制备了雷贝拉唑钠肠溶微粒，以保证本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，可以在酸性介质中具有良好的耐酸カ和稳定性。本发明所采用技术方案的基本构思是运用多微粒片剂释药技术，采用流化床包衣技术，依次在空白丸芯上包载药层组合物、隔离衣层组合物、肠溶衣层组合物，制备雷贝拉唑钠的肠溶微粒。然后，将制得的雷贝拉唑钠肠溶微粒，直接进行胶囊灌装制备雷贝拉唑钠肠溶胶囊，或者将制得的雷贝拉唑钠肠溶微粒与药学上可接受的辅料混匀、压片，制备雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片，优选为制备雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片。采用本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒制备的雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片，根据中国药典2010年版(二部附录XC)中的方法，所述肠溶微粒在酸性介质中具有良好的耐酸力，2小时耐酸力不少于90%;更优选地，2小时耐酸力不少于95%。采用中国药典2010年版(二部附录XC)中的方法，所述肠溶微粒在三羟甲基氨基甲烷缓冲液中释放度大于80%;更优选地，所述肠溶微粒在三羟甲基氨基甲烷缓冲液中释放度大于85%。经6个月加速试验，本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒的各项參数(包括酸中稳定性以及长期稳定性)均未发生明显变化。采用本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒制备的雷贝拉唑钠肠溶肠溶ロ崩片，服用后可以迅速崩解，释放出其中的载药肠溶微粒，使药物高度分散，减小了药物活性成分对胃肠道的刺激，并提高了药物与胃肠道的接触面积。同吋，对本发明的载药颗粒进行特殊的肠溶包衣，也提高了药物在体内转运过程中的稳定性。所述肠溶颗粒在小肠部位均匀释放，药物吸收稳定，个体差异小，即在降低刺激性的同时还提高了药效。采用本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒制备的雷贝拉唑钠肠溶肠溶ロ崩片，还具有服药方便、崩解迅速、释放受胃肠道影响小、刺激性小等优点，増加了病人服药的安全性、有效性和顺应性。所述雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制剂可用于十二指肠溃疡和胃溃疡等消化道疾病的治疗。综上所述，本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒制备的雷贝拉唑钠肠溶肠溶ロ崩片，具有以下优点(I)雷贝拉唑钠在酸性介质中极不稳定，本发明采用了特殊的处方设计和制剂手段，提供了ー种具有良好的稳定性的雷贝拉唑钠肠溶微粒(耐酸カ大于95%)，为解决水溶性质子泵抑制剂的稳定性提供ー种良好的途径和方案；(2)采用了多微粒给药系统，服用后，肠溶微粒可均匀分散于胃肠道内，转运过程受胃肠道环境(如胃肠道动力，排空速率，食物)的影响较小，系统中单个微粒中药物的突释或延缓释放不会对整个制剂的释放产生显著影响，吸收稳定，个体差异小；(3)可以避免普通肠溶片剂崩解后，原辅料局部浓度过高(主要是碱性稳定剂)可能引起的刺激性，崩解后的药物均匀分散于胃肠道，减轻了药物的胃肠道刺激性；(4)临床使用过程中，易于分割剂量，方便患者使用；(5)可以在无水条件下服用，ロ感良好，易于吞咽，为患者提供了一种新的方便剂型,安全性、顺应性良好。图I为本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片的剖面示意图；图2为本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶微粒的显微外观照片；图3为本发明实施例I实施例8中制得的雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片的体外释放曲线；图4为本发明的实施例5和參比实施例中制得的雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片在40°C75%RH条件下测定的稳定性柱形图；图5为本发明实施例5和參比实施例中制得的雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片在500C75%RH条件下测定的稳定性柱形图。具体实施例方式下面将结合实施例进ー步阐明本发明，本发明的目的、特征以及优点通过以下描述将对本领域技术人员变得显而易见。以下列举的实施例可用于帮助理解本发明，而不应该认为是对本发明范围的限制。除非另有指明，所有的百分比均为重量百分比。一.处方表I处方组成权利要求1.一种雷贝拉唑钠肠溶微粒，所述雷贝拉唑钠肠溶微粒从内至外依次包括(1)空白丸芯，其为上述肠溶微粒的最内层结构；(2)载药层，其包覆于上述空白丸芯外，由载药层组合物制成，该组合物包含药物活性成分雷贝拉唑钠、粘合剂和pH值调节剂；(3)隔离衣层，其包覆于上述载药层外，由隔离衣层组合物制成，该组合物包含粘合剤、遮光剂和抗粘剂；和(4)肠溶衣层，其包覆于上述隔离衣层外，由肠溶衣层组合物制成，该组合物包含肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂和阻滞剂。2.根据权利要求I所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，直接将所述雷贝拉唑钠肠溶微粒进行胶囊灌装，或者将所述雷贝拉唑钠肠溶微粒与药学上可接受的辅料混合压片而制备成雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片，优选将所述雷贝拉唑钠肠溶微粒制备成肠溶ロ崩片。3.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，基于雷贝拉唑钠肠溶微粒的总重量，所述雷贝拉唑钠肠溶微粒包括(1)315%、优选512%的空白丸芯；(2)1040%、优选1030%的载药层；(3)520%、优选515%的隔离衣层；和(4)3582%、优选4080%的肠溶衣层。4.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯和微晶纤维素丸芯中，所述空白丸芯的粒径为50400um，优选为50300um，更优选为100200um。5.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述载药层组合物中的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和共聚维酮中的一种或多种。6.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述pH值调节剂选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸镁中的ー种或多种。7.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述隔离衣层组合物中的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和共聚维酮中的ー种或多种。8.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述遮光剂选自ニ氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑中的ー种或多种。9.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述隔离衣层组合物和肠溶衣层组合物中的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁中的ー种或多种。10.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述肠溶包衣材料选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、氨基甲基丙烯酸共聚物、邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸こ酸羟甲基纤维素和琥珀酸こ酸羟丙甲基纤维素中的ー种或多种。11.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述增塑剂选自柠檬酸三こ酷、柠檬酸三丁酷、邻苯ニ甲酸ニ甲酷、邻苯ニ甲酸ニこ酷、邻苯ニ甲酸ニ丁酷、癸ニ酸ニ丁酷、こ酰基柠檬酸三丁酷、甘油醋酸酷和蓖麻油中的ー种或多种。12.根据权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述阻滞剂选自硬脂酸、单硬酯酸甘油酯和液体石蜡中的ー种或多种。13.根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒，其中，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂。14.一种权利要求I所述的雷贝拉唑钠肠溶微粒的制备方法，该制备方法包括以下步骤①将载药层组合物包覆于空白丸芯上，而制备载药颗粒；②将所述载药颗粒用隔离衣层组合物包衣，而制备隔离衣颗粒；③将所述隔离衣颗粒用肠溶衣层组合物包衣，而制备肠溶微粒。15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，在步骤①-③中，采用流化床包衣的方式进行微粒载药、包隔离衣和包肠溶衣。16.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述制备方法进ー步包括以下步骤将所述肠溶微粒与药学上可接受的辅料混合而制备雷贝拉唑钠肠溶ロ崩片。全文摘要本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种在酸性介质中具有良好稳定性的新型雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制备方法。本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒从内至外依次包括(1)空白丸芯；(2)载药层；(3)隔离衣层；和(4)肠溶衣层。本发明通过在载药层中使用了pH值调节剂；在载药层与肠溶衣层之间增加了隔离衣层；尤其是在肠溶衣层组合物中加入了阻滞剂，很好地改善了在酸中极不稳定的药物活性成分雷贝拉唑钠的耐酸力。所述雷贝拉唑钠肠溶微粒及其制剂可用于治疗活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、伴有临床症状的侵蚀性或溃疡性的胃-食管返流征等疾病。文档编号A61K47/38GK102652734SQ201110051209公开日2012年9月5日申请日期2011年3月3日优先权日2011年3月3日发明者朱春柳,甘勇,甘莉,高一萍申请人:中国科学院上海药物研究所