专利名称：含司来吉兰的粘附制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种粘附制剂，其包含(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺 (在下文中称为“司来吉兰(selegiline)的游离形式”)和/或其药学可接受的盐(在下文中称为“司来吉兰的盐”，该盐和上述“司来吉兰的游离形式”两者统称为“司来吉兰”)。 具体地，本发明涉及一种粘附制剂，所述粘附制剂被贴附到皮肤表面上以将司来吉兰从皮肤表面连续给药到活体中。
背景技术：
基本药物司来吉兰作为抗帕金森病药物是有效的且已知为单胺氧化酶(MAO)的抑制剂。存在不同亚型的ΜΑ0，即，A型(MAO-A)和B型(MAO-B)，司来吉兰作为口服制剂是 B型的选择性抑制剂。然而，迄今已经报道了，司来吉兰大量口服引起副作用如降低MAO-B 的选择性以及抑制经常分布在消化道中的ΜΑ0-Α。另外，因为司来吉兰在身体内的新陈代谢如此迅速，以致难以通过口服将其在血液中的浓度保持在期望的水平。当通过粘附制剂给药时，一般而言，药物的吸收量(吸收速率)取决于制剂中的药物浓度，且药物通过被动扩散转移到皮肤中。因此，已知药物向皮肤的转移速率因制剂中的药物浓度的降低而下降。然而，当考虑到药物功效和其副作用时，必须降低血液中药物浓度的变化。基于上述内容，已经关注如下粘附制剂的开发，所述粘附制剂能够控制司来吉兰向皮肤中的转移速率(渗透速率)的降低，从而保持恒定速率。一般而言，为了实现以恒定速率将药物吸收到身体中，必须控制含药物层中药物浓度的急剧降低，且为此目的，已知具有药物释放控制膜的蓄水池型粘附制剂，通过药物结晶等进行药物的释放控制的基质型粘附制剂，等等。然而，因为蓄水池型依靠膜来控制，所以存在如下情况其中由于在制造过程期间产生裂纹等而使其效果大大受损，从而导致药物在短时间段内释放。因此，存在这导致表现出药物毒性的可能性。另外，当药物是液体时，难以通过药物结晶实现释放控制。除了上述方法之外，还存在其中通过提高药物含量来缓和药物浓度的降低的方法。作为提高药物含量的方法，存在其中增加制剂厚度的方法、其中提高组合物中药物比率的方法等。然而，凭经验已知前者在贴附期间易于发生剥离，后者具有导致压敏胶粘性降低的问题。作为释放控制方法，除了上述方法之外，还存在其中制剂中药物的扩散速率降低， 结果从而降低释放速率的方法。然而，在这种情况下，渗透速率不恒定，而是在显示出最大渗透速率之后能够看到速率衰减。特别地，在向皮肤的转移比率即皮肤渗透性高的液体药物的情况下，难以以恒定速率长时间释放药物。因此，存在对如下物质的需求，其具有抑制药物转移到皮肤中的作用而不取决于药物释放能力。就此而论，尽管已知中链脂肪酸甘油三酯和己二酸二异丙酯为皮肤渗透促进剂 (参见 JP-A-2000-281570，国际公布 WO 2006/082888 和 JP-A-10-218793)，但是还不知道它们具有抑制药物转移到皮肤中的作用。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种粘附制剂，所述粘附制剂使得司来吉兰能够长时间段稳定地给药。本发明人进行了深入研究，结果发现当在含有司来吉兰的压敏胶粘剂层中含有特定液体成分时，抑制了司来吉兰向皮肤中的转移，且能够使司来吉兰向皮肤中的转移速率 (渗透速率)长时间地稳定，从而导致本发明的完成。S卩，本发明提供如下项。1. 一种粘附制剂，其包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层包含B-(R)-N, α - 二甲基_Ν_2_丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐，压敏胶粘剂，和在25°C下为液体且在一个分子中具有两个以上酯键的成分。2.根据项1的粘附制剂，其中所述在25°C下为液体的成分的分子量为900以下。3.根据项1或2的粘附制剂，其中基于所述压敏胶粘剂层的总重量，所述在25V 下为液体的成分的含量为10重量％以上。4.根据项1 3中任一项的粘附制剂，其中所述在25°C下为液体的成分是中链脂
肪酸甘油三酯和/或中链脂肪酸甘油二酯。5.根据项1 3中任一项的粘附制剂，其中所述在25°C下为液体的成分是具有 6 10个碳原子的直链饱和二羧酸的二酯。6.根据项1 5中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂是丙烯酸类压敏胶粘剂。7.根据项1 6中任一项的粘附制剂，其中所述(_)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐是盐酸盐。根据本发明，能够提供一种粘附制剂，所述粘附制剂能够长时间段稳定地将司来吉兰给药且引起副作用的可能性少。
图1是显示实施例1 3和比较例1 3的向无毛小鼠皮肤中的渗透速率的变化的图。图2是显示实施例1和3及比较例1和2的药物释放率的变化的图。
具体实施例方式下面详细描述本发明。本发明的粘附制剂用于实现司来吉兰的经皮吸收，在压敏胶粘剂层中含有司来吉兰且可以被用作抗帕金森病药物和抗抑郁药。另外，作为它的其它应用，可以提及抗阿尔茨海默病试剂、镇痫剂、晕船预防药、精神分裂症的治疗、神经细胞功能的维持和保护、乙酰胆碱系统神经递质的改进、青光眼的治疗、衰老的预防、HIV有关的认知功能障碍的治疗、ADHD(注意力缺乏多动症)的治疗等。作为本发明的粘附制剂的活性成分，司来吉兰可以以溶解状态、分散状态和/或结晶状态包含在压敏胶粘剂层中。作为司来吉兰的药学可接受的盐，例如可以提及与无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等，及与有机酸的盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。在这些盐中，从如下观点来看，盐酸盐(在下文中还称为“盐酸司来吉兰”)是优选的当与碱性化合物如金属氢氧化物等中和时，能够形成抑制压敏胶粘剂层的内聚强度降低和内聚破坏从而有助于制剂稳定的金属氯化物如氯化钠等。基于所述压敏胶粘剂层的总重量，压敏胶粘剂层中司来吉兰的含量在0.5重量％ 30重量％、优选1重量％ 20重量％的范围内。当其含量小于0. 5重量％时，存在不能获得期望的治疗和预防效果的可能性，而当其大于30重量％时，存在表现出由于高浓度司来吉兰而产生的副作用的可能性。作为要用于本发明中的背衬，尽管没有特别限制，但理想的是如下这样的材料，其中司来吉兰和后文所述液体成分不会由于通过背衬由背面损失而导致含量降低，即所述背衬材料对这些成分没有渗透性。例示性地，可以提及由聚酯如聚对苯二甲酸乙二酯、尼龙、 聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂等制成的膜，金属箔或其叠层膜等。其中，为了改进与压敏胶粘剂层的胶粘性(锚着性(anchoring property))，优选的是由上述材料所制成的非多孔膜与多孔膜的叠层膜构成背衬并在所述多孔膜侧上形成压敏胶粘剂层。上述多孔膜没有特别限制，只要压敏胶粘剂层的锚着性适当即可，例如可以提及纸、纺织布、无纺布、机械冲压处理过的片材等，其中纸、纺织布或无纺布是特别优选的。当考虑到粘附制剂的锚着性和挠性的改进时，这种多孔膜的厚度通常是约ΙΟμπι 约500 μ m,且在薄粘附制剂如膏药型或压敏胶粘带型的情况下，其通常是约10 μ m 约 200 μ m。另外，在纺织布和无纺布的情况下，从改进锚着强度的观点来看，理想的是将其填充量设定至5g/m2 30g/m2的水平。本发明的压敏胶粘剂层形成在背衬的至少一面上。作为要包含在本发明的压敏胶粘剂层中的压敏胶粘剂，可以提及丙烯酸类压敏胶粘剂、橡胶基压敏胶粘剂、有机硅基压敏胶粘剂、乙烯基酯基压敏胶粘剂等。特别地，从作为粘附制剂的皮肤胶粘性的观点来看，含有丙烯酸类聚合物的丙烯酸类压敏胶粘剂是理想的。一般而言，本发明的丙烯酸类压敏胶粘剂是至少包含(甲基)丙烯酸的烷基酯 (还称为(甲基)丙烯酸烷基酯或(甲基)丙烯酸烷酯)作为单体成分的聚合物，优选是 (甲基)丙烯酸的烷基酯与可与(甲基)丙烯酸的烷基酯共聚的其它单体(在下文中简称为“其它单体”)的共聚物，其中主要成分是(甲基)丙烯酸的烷基酯。作为(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基，从对人皮肤的粘性的观点来看，碳原子数优选是4以上，特别地碳原子数是4 13，且其可以是直链或支链。例示性地，可以提及丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、叔辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等，其中2-乙基己基是优选的。(甲基)丙烯酸烷基酯能够单独使用或以两种以上的组合使用。作为其它单体，其实例包括含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等；含磺酰氧基(sulfoxyl)的单体如苯乙烯磺酸酯、磺酸烯丙酯、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、磺酸丙烯酰氨基甲酯等；含羟基的单体如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯；具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等；(甲基)丙烯酸的氨基烷基酯如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；(甲基)丙烯酸的烷氧基酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等； (甲基)丙烯酸的烷氧基亚烷基二醇酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等；(甲基)丙烯腈；具有乙烯基的化合物如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基PI唑、乙烯基吗啉等，且这些可以单独使用或以两种以上的组合使用。特别地，从压敏胶粘特性的观点来看，含羧基的单体(优选丙烯酸)、含羟基的单体(优选丙烯酸-2-羟乙酯)、具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物(优选羟乙基(甲基)丙烯酰胺)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙酸乙烯酯等是理想的。(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它单体的共聚比没有特别限制且根据要获得的共聚物的分子量特性如重均分子量等适宜地设定所述共聚比。特别优选的是通过如下方式获得的共聚物以(甲基)丙烯酸的烷基酯/其它单体的重量比=通常50 97/50 3、优选 65 95/35 5共混(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它单体，接着进行共聚。作为理想的共聚物，例如可以提及丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的共聚物等。从共聚物的压敏胶粘特性的观点来看，更优选的是丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物，特别优选的是通过如下方式获得的共聚物以丙烯酸-2-乙基己酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮/丙烯酸的重量比= 50 90/10 30/0 5共混丙烯酸_2_乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸，接着进行共聚。基于所述压敏胶粘剂层的总重量，压敏胶粘剂层中压敏胶粘剂的含量在通常20 重量％ 90重量％、优选30重量％ 80重量％的范围内。当其含量小于20重量％时，存在难以保持粘附制剂的皮肤胶粘强度的可能性，而当其大于90重量％时，存在由于皮肤胶粘强度强而产生皮肤刺激的可能性。本发明的粘附制剂在压敏胶粘剂层中含有在一个分子中具有两个以上酯键的液体成分。这种液体成分为在25°C下是液体的成分，且从确保期望的物理性能的观点来看，所述液体成分的分子量通常是900以下、优选是700以下。当其分子量超过900时，分子间力变强且增塑作用变弱。另外，在液体成分的一个分子中的酯键数优选是2或3。液体成分分子量的下限没有特别限制，但是优选是150以上，这是因为当分子量小以致不能预期效果的持续时，吸收速率变高。作为液体成分，没有特别限制，只要其满足上述条件即可，但是例如可以提及甘油的脂肪酸三酯(脂肪酸甘油三酯)，甘油的脂肪酸二酯(脂肪酸甘油二酯)，邻苯二甲酸二酯，柠檬酸三酯(例如，柠檬酸三乙酯等)、乙酰柠檬酸三酯(例如，乙酰柠檬酸三丁酯等)，具有6 10个碳原子的直链饱和二羧酸的二酯(例如，己二酸二酯、癸二酸二酯、庚二酸二酯、辛二酸二酯、壬二酸二酯、丙二酸二酯、琥珀酸二酯、戊二酸二酯、邻苯二甲酸二酯等)， 丙二醇的脂肪酸二酯等，其中甘油的脂肪酸三酯、甘油的脂肪酸二酯、己二酸二酯和癸二酸二酯是优选的。这些可以以一种单独使用或以两种以上的组合使用。另外，可以将这些物质与不同于上述的其它液体成分(例如，醇、有机酸(乙酸、乳酸等)、甘油、水等)联合使用。甘油的脂肪酸三酯优选是中链脂肪酸甘油三酯，且中链脂肪酸甘油三酯是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸中的至少一个是中链脂肪酸(其中碳数是8 1 的甘油三酯，更优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸中的至少两个是中链脂肪酸(其中碳数是8 12)的甘油三酯，最优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸全部是中链脂肪酸(其中碳数是8 12)的甘油三酯。并且，在中链脂肪酸甘油三酯中，可以使用其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸种类(其中碳数是8 1 仅是一种的甘油三酯(例如，其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸仅是辛酸的辛酸甘油三酯、其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸仅是癸酸的癸酸甘油三酯等)，或者可以使用其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸种类(其中碳数是 8 1 是两种以上的甘油三酯(例如，其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸是辛酸和癸酸的(辛酸/癸酸)甘油三酯、其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸是辛酸、癸酸和月桂酸的(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油三酯等)。作为本发明中的中链脂肪酸甘油三酯，可以仅使用一种中链脂肪酸甘油三酯或者可以使用两种以上中链脂肪酸甘油三酯的混合物。另外，中链脂肪酸甘油三酯可以是源自天然材料的提取物或合成产物。另外，还能够使用商品，例如可以提及由花王株式会社(Kao Corp.)制造的“C0C0NARD”、由禾大株式会社(Croda Inc.)制造的“Crodamol GTCC”、由日本油脂株式会社(NOF CORPORATION)制造的 “PANACET 810S，，等。甘油的脂肪酸二酯优选是中链脂肪酸甘油二酯(其中中链脂肪酸中的碳数是8 12)，例如可以提及其中中链脂肪酸仅是辛酸的辛酸甘油二酯。甘油的脂肪酸二酯可以是源自天然材料的提取物或合成产物。另外，还能够使用商品。作为己二酸二酯优选的是其中通过酯键键合至己二酸的醇残基的碳数是1 5的二酯，例如可以提及己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯等，其中己二酸二异丙酯是特别理想的。作为癸二酸二酯优选的是其中通过酯键键合至癸二酸的醇残基的碳数是1 4的二酯，例如可以提及癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等，其中癸二酸二异丙酯是特别理想的。基于所述压敏胶粘剂层的总重量，液体成分的含量是10重量％以上、优选是15重量％以上。当其含量低于10重量％时，存在从皮肤上剥离粘附制剂时皮肤刺激变强的可能性。并且，存在向皮肤中的吸收量变得不足的可能性，这导致进行药物的持续转移的困难。 另外，液体成分的含量的上限没有特别限制，但是从对皮肤的胶粘性的观点来看，其通常是 70重量％以下、优选50重量％以下。按照本发明的粘附制剂，压敏胶粘剂层可以是非交联的，但是在防止过量增塑的情况下，可以施加交联处理。在那种情况下，作为用于对压敏胶粘剂层施加交联处理的交联剂，例如可以提及有机金属化合物、金属醇化物、金属螯合化合物等。例示性地，有机金属化合物的实例包括锆、丙氨酸锌、乙酸锌、甘氨酸铵锌等。金属醇化物的实例包括钛酸四乙酯、 钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等。金属螯合化合物的实例包括二异丙氧基双(乙酰丙酮)钛酸酯、四辛二醇钛酸酯、异丙醇铝、乙酰乙酸乙基铝二异丙酯、三(乙酰乙酸乙基) 铝、三(乙酰丙酮基)铝等。就此而论，更适合使用的交联剂是金属螯合化合物。特别地， 乙酰乙酸乙基铝二异丙酯是更优选的。对于交联处理，上述交联剂可以单独使用或以两种以上的组合使用。在对压敏胶粘剂层施加交联处理的情况下，交联剂的含量随着交联剂和压敏胶粘剂的种类而变化，但是基于100重量份要施加交联处理的压敏胶粘剂层，通常在0. 05重量份 0. 6重量份、优选0. 12重量份 0. 4重量份的范围内。为了增加司来吉兰的吸收，在本发明的粘附制剂的压敏胶粘剂层中可以包含金属氢氧化物。作为金属氢氧化物，例如可以提及氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等，其中氢氧化钠是理想的。从对皮肤施用粘附制剂和从其上剥离的观点来看，压敏胶粘剂层的厚度通常是 10 μ m 300 μ m、ititi 50 μ m ~ 200 μ m。根据需要，可以将压敏胶粘剂层与添加剂如各种颜料、各种填料、稳定剂、药物增溶剂、药物溶解抑制剂、金属氯化物等共混。从对皮肤的粘附力的观点来看，压敏胶粘剂层优选是疏水性压敏胶粘剂层，更优选是非吸湿性压敏胶粘剂层。这里使用的术语“非吸湿性压敏胶粘剂层”不总是限于完全不含水的压敏胶粘剂层，而是将含有源自空气湿度、皮肤等的微量水分的压敏胶粘剂层也包括在其中。作为背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的水分含量，这里使用的术语“微量水分”优选是5重量％以下，更优选是2重量％以下，最优选是1重量％以下。在这种情况下， 背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的水分含量是指当存在离型衬垫时在分离离型衬垫之后包含在背衬和压敏胶粘剂层的层状产物中的水的重量比(即，基于背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的总重量，水的重量百分率)，其通过卡尔费歇尔库仑滴定方法测定，且说明如下。 即，在控制在23士2°C的温度和40士5% RH的相对湿度的环境下，通过当存在离型衬垫时将具有离型衬垫的试样冲压成预定尺寸来制备试件。然后，在当存在离型衬垫时将离型衬垫剥离之后，将所得试件放到水分蒸发器中。在水分蒸发器中于140°C下加热试件，然后利用氮作为载体将所产生的水分引入到滴定烧瓶中，并且通过卡尔费歇尔库仑滴定方法测量试样的水分含量(重量％)。本发明的粘附制剂的制造方法没有特别限制，但是例如其能够通过如下制造方法制得。首先，利用溶剂如乙醇制备含有司来吉兰的游离形式和/或司来吉兰的盐的含药物的溶液。就此而论，在压敏胶粘剂层中含有金属氢氧化物的情况下，通过将司来吉兰的游离形式和/或司来吉兰的盐与溶解和/或分散在溶剂如乙醇中的金属氢氧化物混合和搅拌来制备含药物的溶液。将上述含药物的溶液与压敏胶粘剂(例如，丙烯酸类共聚物压敏胶粘剂等)、液体成分及根据需要的交联剂、其它添加剂等一起溶解或分散在溶剂或分散介质中。就此而论，因为司来吉兰的盐对压敏胶粘剂层的溶解度低，所以存在形成分散状态的趋势。要用于形成压敏胶粘剂层的溶剂或分散介质没有特别限制，且通过将压敏胶粘剂的种类、其与药物的反应性等考虑在内，可以选择通常用作压敏胶粘剂用溶剂等的那些物质。作为这种溶剂或分散介质，例如可以提及乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇等。接着，通过将由此获得的溶液或分散体涂布在背衬一面或离型片的离型处理面上，接着进行干燥，形成了压敏胶粘剂层。就此而论，可以通过例如本领域技术人员通常已知的技术如浇铸、印刷等进行上述涂布。其后，将离型片或背衬粘贴至压敏胶粘剂层。作为这种离型片，没有特别限制，只要当使用时其能够容易地从压敏胶粘剂层剥离即可，例如可以使用其中对与压敏胶粘剂层的接触面施加有机硅处理的膜如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的膜，或者道林纸或玻璃纸与聚烯烃的叠层膜等。离型片的厚度通常是200μπι以下，优选是25μπι ΙΟΟμπι。就此而论，当进行交联处理时，本发明的粘附制剂通过如下方式制备在将离型片粘贴至压敏胶粘剂层之后，通过在通常60°C 90°C、优选60°C 70°C下施加老化处理等并持续M小时 48小时的时间来促进交联反应。就此而论，还可以如下形成粘附制剂。即，在通过将司来吉兰与压敏胶粘剂(例如，丙烯酸类共聚物压敏胶粘剂等)、液体成分及根据需要的交联剂、其它添加剂等一起溶解或分散在溶剂或分散介质中而制备含药物的溶液之后，随后在搅拌的同时，将由此获得的溶液与碱性化合物和/或金属氯化物混合。其后，接着将溶液涂布在背衬一面或离型片的离型处理面上，接着进行干燥，从而形成压敏胶粘剂层。然后，将压敏胶粘剂层粘贴至离型片或背衬。本发明的粘附制剂的形状没有限制，例如其可以是带状、片状等。本发明的粘附制剂的剂量随着每名患者的年龄、体重、症状等而变化，但是理想的是，通常约每两天一次至一天两次对在Icm2 40cm2面积内的成人皮肤涂布含有Img 40mg司来吉兰的粘附制剂。实施例下面参考实施例详细描述本发明，然而本发明不限于这些实施例。就此而论，用于如下描述的“份”和“ ％，，分别是指“重量份”和“重量％ ”。(丙烯酸类压敏胶粘剂的制备)在惰性气体气氛下，在60°C下使72份丙烯酸-2-乙基己酯Q-EHA)、25份N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)、3份丙烯酸(AA)和0. 2份偶氮二异丁腈于乙酸乙酯中进行溶液聚合， 从而制备丙烯酸类压敏胶粘剂的溶液。丙烯酸类压敏胶粘剂的重均分子量是约1，800，000。(实施例1 3和比较例1 3的含有司来吉兰的粘附制剂的制备)按照下表1中所示的共混比制备各种压敏胶粘剂溶液，并用乙酸乙酯调节其粘度。将由此获得的溶液涂布在聚酯膜(厚度为75 μ m)上使得干燥后压敏胶粘剂层的厚度变成80 μ m，然后干燥，从而制备压敏胶粘剂层。随后，将该压敏胶粘剂层粘贴至聚酯膜(厚度为12 μ m)上，然后在60°C下进行老化处理并持续48小时，从而制备含有司来吉兰的粘附制剂。就此而论，将“C0C0NARD MT” (由花王株式会社制造的(辛酸/癸酸)甘油三酯) 用作中链脂肪酸甘油三酯。另外，在表1中，ALCH表示乙酰乙酸乙基铝二异丙酯，且所有单位都是基于所述压敏胶粘剂层的总重量的“重量％ ”。
表 1(评价试验)〈皮肤渗透试验(取自无毛小鼠的皮肤)>对实施例1 3和比较例1 3的粘附制剂进行皮肤渗透试验。皮肤渗透试验的方法如下。将每种制剂(试样)涂布至完全水合且冲压成2. Mcm2大小的、取自无毛小鼠的皮肤的中心，并放置在渗透池中。使保持在32°C的接收液流过并启动馏分收集器，由此开始试验。在4、8、12、16、20或对小时之后回收接收液。所回收的接收液中司来吉兰的含量利用高效液相色谱(HPLC)测定并计算渗透速率(流量，每单位时间(小时)单位面积(cm2)渗透的药物量(yg/cm2/小时))。试验条件和HPLC测定条件如下。(试验条件)渗透设备全自动流通(flow through)扩散池设备(由先锋国际株式会社 (Vanguard International)制造)试样面积0.5cm2接收液磷酸盐缓冲液(pH = 7. 4，含有0. 02重量％的叠氮化钠)流量约IOml/4小时/池(HPLC测定条件)检测器紫外线吸收计(波长205nm)柱由日本理研计器株式会社(GL Science Inc.)制造的0DS-3柱温度;35°C流动相将11. 50g份磷酸二氢铵溶解在IOOOml水中并用磷酸调节至pH 3. 1。向900ml该液体中，添加并混合IOOml份液相色谱用乙腈。流量约1.細1/分钟将结果示于图1中。<溶解试验>对实施例1和3及比较例1和2的粘附制剂进行溶解试验。溶解试验的方法如下。将日本药典的溶解试验的2号溶液IOOOml份保持在32°C下并用作试验液体，并通过溶解试验方法的旋转缸方法(USP 30<724>药物释放设备6)，以每分钟50转来进行试验。 在10、20、30、40、60、90、120和240分钟后，以5ml份回收试验液体。(在每次回收之后，向其中添加5ml试验液体。)利用HPLC测定方法测定所回收的试验液体的司来吉兰含量。就此而论，将溶解试验仪NTR-8000AC(富山产业株式会社(Τ0ΥΑΜΑ SANGYO CO.，LTD.))用作试验设备，并将上述条件用于HPLC测定。将结果示于图2中。基于皮肤渗透试验(图1)可知，与不含液体成分的粘附制剂(比较例2)相比，在使与丙烯酸类压敏胶粘剂共混的粘附制剂进一步与40%中链脂肪酸甘油三酯和己二酸二异丙酯共混的情况(实施例1和幻下，渗透速率被控制在更低的水平下，且也未发现在转移16小时之后渗透速率的降低。出乎意料的是，与不含液体成分的粘附制剂相比，在含有液体成分的粘附制剂中渗透速率被控制在更低的水平下。另外，在其中共混肉豆蔻酸异丙酯或月桂酸己酯作为液体成分来代替中链脂肪酸甘油三酯或己二酸二异丙酯的粘附制剂 (比较例1和幻中，肉豆蔻酸异丙酯和月桂酸己酯充当渗透促进剂，从而使得观察到最大渗透速率的增加以及在转移16小时之后渗透速率的降低。另一方面，在溶解试验中(图幻，发现中链脂肪酸甘油三酯、己二酸二异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯之间在所述40%共混的粘附制剂中没有差异。仅有不含液体成分的粘附制剂显示出低的药物释放性能。基于这样的结果可知，尽管关于药物从粘附制剂的释放性能可以发现没有差异，但是据认为液体成分对皮肤起作用，从而抑制了药物转移和药物渗透到皮肤中。另外，在20%中链脂肪酸甘油三酯共混的粘附制剂(实施例幻中，发现与40%共混的情况(实施例1)相同的效果。尽管已经详细地并参考具体实施方式
描述了本发明，但是对本领域的技术人员来说应当显而易见，在不背离本发明范围的情况下，可以在其中进行各种变化和修改。本申请以于2010年3月12日提交的日本专利申请2010-056674号为基础，特此通过参考将其全部内容并入。
权利要求
1.一种粘附制剂，其包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层包含(-)-(R) -N, α _ 二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐，压敏胶粘剂，和在25°C下为液体且在一个分子中具有两个以上酯键的成分。
2.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述在25°C下为液体的成分的分子量为900以下。
3.根据权利要求1的粘附制剂，其中基于所述压敏胶粘剂层的总重量，所述在25°C下为液体的成分的含量为10重量％以上。
4.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述在25°C下为液体的成分是中链脂肪酸甘油三酯和/或中链脂肪酸甘油二酯。
5.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述在25°C下为液体的成分是具有6 10个碳原子的直链饱和二羧酸的二酯。
6.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂是丙烯酸类压敏胶粘剂。
7.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述(_)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐是盐酸盐。
全文摘要
本发明涉及含司来吉兰的粘附制剂，所述粘附制剂包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层含有(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐、压敏胶粘剂和在25℃下为液体且在一个分子中具有两个以上酯键的成分。
文档编号A61K47/32GK102188410SQ20111006226
公开日2011年9月21日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月12日
发明者上山真史, 中村光史, 丸尾浩树, 保坂京子, 堀光彦, 西浦英里, 雨山智 申请人:日东电工株式会社, 藤本株式会社