专利名称：d4T-5′-氢亚磷酸薄荷醇酯及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及核苷氢亚磷酸酯，特别涉及d4T-5'-氢亚磷酸薄荷醇酯及其制备方法和应用。
背景技术：
自1981年美国疾病预防控制中心向全世界首次报道艾滋病以来，全球艾滋病感染者或艾滋病患者的数量逐年增高，已成为人类第四大死亡原因。1987年，第一个艾滋病治疗药物齐多夫定(Zidovudine，AZT，又称叠氮胸苷)批准上市。核苷类药物一直是临床上治疗艾滋病的主要药物，该类药物为核苷逆转录酶抑制剂，其研究开发一直是众多科学家关注的热点。临床上，长期使用核苷类药物会出现不同程度的耐药性，文献(1、Antonelli G， Turriziani 0，et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 1996，12 :223_228)报道使用 AZT 半年就会导致艾滋病毒变异株的出现。因此，对核苷类药物进行结构修饰和改造，解决病毒耐药性问题是目前抗艾滋病药物研究的一个发展方向。磷酸酯类核苷类化合物，由于结构中具有亲脂性基团，透膜性增强，有利提高核苷类药物的生物利用度，同时由于较大体积的亲脂性基团的引入，也会带来该类药物的理化性质的改变及抗艾滋病毒活性的差异。 d4T-5'-氢亚磷酸异丙基酯具有很强的抗艾滋病病毒活性(2、ProkroVSky A G, Pronayeva T R, Krayevsky A A, et al. Nucleosides, Nucleotides NucleicAcids,2001,20 (4-7), 767.)，并对多种耐药株作用明显。d4T-5' _氢亚磷酸酯的合成方法与其他核苷氢亚磷酸酯的合成方法类似，核苷氢亚磷酸酯的合成方法通常有以下五种1、通过核苷氢亚磷酸单酯在耦合试剂的存在下和另外一分子羟基化合物进行耦合(3、Stawinski, J. Handbook of Organophosphorus Chemistry, Marcel Dekker Inc.， New York，1992，377-434)。该方法步骤少，操作简单。2、通过二苯基氢亚磷酸酯在碱的作用下进行连续酯交换合成(4、Xiao Q.，Sun J. , Ju Y.，Zhao Y. F.，Cui Y. X. Tetrahedron Lett. 2002,43 (30)，5281)。3、通过核苷磷酰胺二酯在IH-四氮唑的水溶液中水解制备得到(5、Padiya K J， SalunkheM M. Bioorg. Med. Chem. 2000,8 337)。该反应步骤少，操作简单，但需要首先制备出核苷磷酰胺二酯，而核苷磷酰胺二酯的制备较难分离得到。4、从三氯化磷和核苷出发，用类Abuzov反应合成这类化合物(6、Sun X B, Kang JX, ZhaoYF. Chem. Comm. 2002,20 :2414)。该方法原料易得，但所需步骤较多，反应时间长，产物较复杂，分离较困难。5、使用氯化-2-氯-1，3 二甲基咪唑啉为缩合剂，一锅法合成(7、赵玉芬，吴剑彬， 高祥，唐果，中国专利，200710009276. 7)。此方法需要首先制备出缩合剂氯化_2_氯-1，3 二甲基咪唑啉，且反应严格无水，对操作带来一定不便。
发明内容
本发明的目的在于提供d4T-5'-氢亚磷酸薄荷醇酯及其制备方法和应用。所述d4T-5' _氢亚磷酸薄荷醇酯为白色固体，化学名为2'，3'-双脱氢-2'， 3'双脱氧胸苷-5'-氢亚磷酸薄荷醇酯，命名为d4TPHM，分子式为C2tlH31N2O6P,相对分子质量为426，结构式为
权利要求
1.d4T-5'-氧亚磷酸薄荷醇酷，其特征在于其为白色固体，化学名为2',3'-双脱 氧-2'，3'双脱氧胸苷-5'-氧亚磷酸薄荷醇酷，命名为cMTPHM，分子式为C^cftiNAiP，相 对分子质量为426，结构式为
2.如权利要求1所述的d4T-5‘-氧亚磷酸薄荷醇酯制备方法，其特征在于其合成路 线如下
3.如权利要求2所述的d4T-5'-氧亚磷酸薄荷醇酯制备方法，其特征在于以下步骤1)在氮气或氩气保护下，将LOeq的2'，3'-双脱氧-2'，3'-双脱氧胸苷溶解在 液态有机碱中，再加入1. O 1. 2eq的亚磷酸，搅拌使其溶解，得溶液A ；2)在氮气或氩气保护下，将1.O 1. Seq的特戊酰氯溶解在有机溶剂中，得溶液B，并 将所得溶液B加入溶液A中进行反应，得反应液；3)在氮气或氩气保护下，将1.O 1. Seq的薄荷醇溶解在有机溶剂中，得溶液C，然后 在氮气或氩气保护下将溶液C加入步骤幻所得的反应液中，得溶液D ；4)在氮气或氩气保护下，将1.O 1. 5eq的特戊酰氯溶解在有机溶剂中，再加入溶液D 中，得d4T-5 ‘-氧亚磷酸薄荷醇酯粗品；5)将d4T-5'-氧亚磷酸薄荷醇酯粗品用有机溶剂溶解，用盐酸水溶液洗涤，干 燥，减压除去溶剤，得油状物，再用有机溶剂溶解，冷却，得白色固体，抽滤即得目标产物 d4T-5'-氧亚磷酸薄荷醇酷。
4.如权利要求3所述的d4T-5'-氧亚磷酸薄荷醇酯制备方法，其特征在于在步骤1) 中，所述液态有机溶剂碱选自卩比唳、2-甲基卩比 、2，3- ニ甲基卩比 、2，4- ニ甲基卩比 、六氧 批唳，四氧卩比卩各，三乙胺，三丁胺中的至少一种。
5.如权利要求3所述的d4T-5'-氧亚磷酸薄荷醇酯制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述反应的温度为20 30°C，反应的时间为20 30min。
6.如权利要求3所述的d4T-5'-氢亚磷酸薄荷醇酯制备方法，其特征在于在步骤2)， 3)，4)，5)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、 乙腈中的至少一种。
7.如权利要求1所述的d4T-5'-氢亚磷酸薄荷醇酯作为核苷逆转录酶抑制剂的应用。
8.如权利要求1所述的d4T-5'-氢亚磷酸薄荷醇酯在制备抗艾滋病药物中的应用。
全文摘要
d4T-5′-氢亚磷酸薄荷醇酯及其制备方法和应用。涉及核苷氢亚磷酸酯，提供d4T-5′-氢亚磷酸薄荷醇酯及其制备方法和应用。d4T-5′-氢亚磷酸薄荷醇酯为白色固体，化学名为2′，3′-双脱氢-2′，3′双脱氧胸苷-5′-氢亚磷酸薄荷醇酯，分子式为C20H31N2O6P，相对分子质量为426。用特戊酰氯作为为缩合剂，使d4T和薄荷醇在碱性溶剂里，先后与亚磷酸的两个羟基缩合，用一锅法合成d4T-5′-氢亚磷酸薄荷醇酯。制备的d4T-5′-氢亚磷酸薄荷醇酯可抑制逆转录酶的活性，作为核苷逆转录酶抑制剂，在制备抗艾滋病药物中具有广泛的应用。合成原料易得反应时间短，步骤少，条件温和，产率达到69％。
文档编号A61P31/18GK102212083SQ201110085220
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月2日 优先权日2011年4月2日
发明者吴振, 敖明陶, 杜斯明, 蔡振世, 赵玉芬 申请人:厦门大学