专利名称：新型薄荷醇衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及3种新的薄荷醇衍生物N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯，其制备方法和作为制备药品或化妆品中作为透皮剂的应用。
背景技术：
N，N-二取代甘氨酸酯是一类新型的可生物降解的透皮剂。实验研究表明N，N-二甲基甘氨酸癸酯和N，N-二甲基甘氨酸-(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯促进药物消炎痛经皮吸收的药效是Azone(1-正十二烷基氮杂环庚酮-2)的数倍(1.李伟杰，许遵乐，汪波，中山大学学报(自然科学版)，2003，42(6)，44-46，50；2.李伟杰，许遵乐，化学研究与应用，2005，17(6)，762-765)。该类化合物可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。有广泛的潜在的应用前景。
US4980378号专利公开了(CH3)2NCH2CO2(CH2)nCH3(n＝5、7、9、11、13)和(C2H5)2NCH2CO2(CH2)11CH3等化合物的合成方法。其方法是氯乙酰氯与高级脂肪醇在三乙胺和无水氯仿存在下室温反应16小时，制得氯乙酸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液或二乙胺反应获得N，N-二取代甘氨酸酯，产率为72％～94％。其缺点是第1步反应用氯仿作溶剂，三乙胺作缚酸剂，反应时间较长；第2步反应用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，难以工业化。发明人的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯与高级脂肪醇在室温下的酰化反应，且氯仿毒性大；三乙胺虽起缚酸剂的作用，但反而使酰化反应时间增加。
公开号为CN1091122的中国专利改进了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。该方法是在无溶剂或甲苯为溶剂下，氯乙酰氯与1-癸醇采用固-液相转移催化法反应4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺气体反应2h获得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，产率为80.8％～86.1％。其缺点是合成反应成本增加，操作繁琐。表现在第1步反应用TBAI或PEG-400作相转移催化剂，将癸醇、碱和催化剂的混合物加热先搅成糊状，冷却至室温后才滴入氯乙酰氯进行酰化反应；催化剂TBAI比较贵，PEG-400作相转移催化剂，反应时间偏长；第2步反应将二甲胺气体通入用冰盐浴冷却的反应体系中，需增加二甲胺气体发生和传送装置，且要用甲苯作溶剂。
发明人比较系统地研究了N，N-二取代甘氨酸酯及其中间体氯乙酸酯的合成方法，使得该类化合物的制备方法更适合于工业化生产(1.李伟杰，陆豫，许遵乐，精细化工中间体，2005，35(5)，41-42；2.李伟杰，陆豫，许遵乐，化学试剂，2005，27(9)，565-567；3.李伟杰，陆豫，许遵乐，精细化工，2005，22(11)，859-861；4.李伟杰，许遵乐，化学研究与应用，2005，17(6)，762-765)。
发明内容
本发明的目的在于提供N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯3种新的薄荷醇衍生物。
本发明的另一目的是提供上述3种新的薄荷醇衍生物的制备方法。
本发明的进一步目的是提出上述3种新的薄荷醇衍生物作为透皮剂的应用，可应用制备药品或化妆品中。
本发明所提供的新的薄荷醇衍生物的结构通式如式I所示 其中R代表CH3、C2H5或CH2CH2OH。
本发明3种新的薄荷醇衍生物分别是N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯。
本发明通式I的化合物的制备有3种方法。
方法1的合成路线为 其制备方法的工艺步骤为(1).在室温下，薄荷醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.3，最好为1.0∶1.1，酰化反应时间为1～3h，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R2NH的化合物反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R2NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R2NH式中的R取与通式I的R相同的基团，当R为CH3时是指33％的二甲胺水溶液。
上述合成方法中，薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比最佳配比为1.0∶1.1。
方法2的合成路线为 其制备方法的工艺步骤为(1).薄荷醇、氯乙酸、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.08，最好为1∶1.1∶0.08，Lewis酸为H2SO4、FeCl3.6H2O或SnCl2，回流时间为1～3h，然后过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R2NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R2NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R2NH式中的R取与通式I的R相同的基团，当R为CH3时是指33％的二甲胺水溶液。
上述合成方法中，薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比最佳配比为1.0∶1.1∶0.08。
方法3的合成路线为 其制备方法的工艺步骤为薄荷醇、R2NCH2CO2H、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、R2NCH2CO2H和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.09，最好为1∶1.2∶0.09，Lewis酸为SnCl2，回流时间为1～3h，反应结束后，过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，R2NCH2CO2H中的R取与通式I的R相同的基团。
上述合成方法中，薄荷醇、R2NCH2CO2H和Lewis酸的摩尔比最佳配比为1.0∶1.2∶0.09。
上述的第1、2种制备方法中，R2NH式中的R取与通式I的R相同的基团，即当通式I的R取CH3时，R2NH中的R也取CH3，R2NH是二甲胺；当通式I的R取C2H5，R2NH中的R也取C2H5，R2NH是二乙胺。第3种制备方法中，当通式I的R分别取CH3、C2H5、CH2CH2OH时，R2NCH2CO2H中的R也分别取CH3、C2H5、CH2CH2OH2，即R2NCH2CO2H分别是N，N-二甲基甘氨酸、N，N-二乙基甘氨酸、N，N-二羟乙基甘氨酸。
如通式I的薄荷醇衍生物作为制备药品或化妆品中透皮剂的应用。药品或化妆品中剂型可以是霜剂、膏剂、搽剂和贴剂。
以双氯芬酸钠为药物模型，大鼠皮为生物膜模型，发明人进行了化合物I对药物的经皮促渗活性对比试验，实验结果表明含w＝2.5％的N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯对药物双氯芬酸钠有良好的经皮促渗活性，其经皮促渗效果是空白对照组的2.6倍(P＜0.05)，是Azone的2.0倍，且时滞缩短。本发明所涉及的新型薄荷醇衍生物可作为一类透皮剂，可用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂、搽剂和贴剂，促进药物的经皮吸收，增强药效。
具体实施例方式
实施例1发明所述化合物及其合成，以N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯为例。
(1)氯乙酸薄荷醇酯的合成在50mL三口瓶中，放置4.69g薄荷醇，在室温下，边搅拌边滴入2.6mL氯乙酰氯，滴液完后，在室温下继续搅拌2h。反应液用饱和NaHCO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸除溶剂，柱层析(硅胶为100～300目)，以氯仿作洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体5.81g，产率为83.2％。产物的红外光谱数据如下IR(KBr)v2957，2871，1758，1736，1456，1414，1370，1302，1186cm-1。
(2)N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯的合成6.98g氯乙酸薄荷醇酯中加入10.2mL 33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应1h，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，以乙酸乙酯作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得无色液体6.32g，产率为87.3％。产物的1HNMR、IR、ESI-MS和元素分析结果如下
1H NMR(CDCl3)δ0.77(q，J＝1.5Hz，7.0Hz，3H)，0.80～0.86(m，1H)，0.90(q，J＝1.5Hz，6.5Hz，3H)，0.91(q，J＝1.5Hz，6.5Hz，3H)，0.94～1.03(m，1H)，1.04～1.11(m，1H)，1.38(t，J＝3.0Hz，1H)，1.47～1.53(m，1H)，1.66～1.70(m，2H)，1.83～1.89(m，1H)，1.97～2.01(m，1H)，2.35(s，6H)，3.14(s，2H)，4.74～4.79(m，1H)；IR(KBr)v2955，2870，2772，1732，1455，1370，1285，1244，1197，1060cm-1；ESI-MS m/z(％)242([M+H]+，100).Anal.calcd forC14H27NO2C 69.67，H 11.27，N 5.80；found C 69.89，H 11.41，N 5.92.
实施例2发明所述化合物及其合成，以N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯为例。
(1)氯乙酸薄荷醇酯的合成在50mL三口瓶中，分别加入1.56g薄荷醇，1.04g氯乙酸和25mL环己烷，搅拌下加入催化剂0.15g SnCl2固体，回流2h，过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸除溶剂，以氯仿作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得无色液体2.06g，产率为88.9％。
(2)N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯的合成6.98g氯乙酸薄荷醇中加入7.8mL二乙胺，在室温下搅拌反应2h，浓缩，以乙酸乙酯作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得淡黄色液体6.49g，产率为80.3％。产物的1H NMR、IR、ESI-MS和元素分析结果如下1H NMR(CDCl3)δ0.76(q，J＝1.5Hz，7.0Hz，3H)，0.81～0.88(m，1H)，0.89(d，J＝5.0Hz，3H)，0.91(d，J＝4.5Hz，3H)，0.92～0.95(m，1H)，0.97～1.05(m，1H)，1.07(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32～1.42(m，1H)，1.45～1.53(m，1H)，1.65～1.70(m，2H)，1.83～1.89(m，1H)，1.97～2.01(m，1H)，2.67(q，J＝7.0Hz，4H)，3.13(s，2H)，4.71～4.76(m，1H)；IR(KBr)v2958，2870，1733，1456，1385，1276，1184cm-1；ESI-MS m/z(％)270([M+H]+，100).Anal.calcd forC16H31NO2C 71.33，H 11.60，N 5.20；found C 71.14，H 11.81，N 5.32.
实施例3发明所述化合物及其合成，以N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯为例。
在50mL三口瓶中，分别加入6.98g薄荷醇，3.71g N，N-二甲基甘氨酸和25mL环己烷，搅拌下加入0.51g SnCl2固体，回流2.5h，过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸除溶剂，以氯仿作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得无色液体9.37g，产率为86.9％。
实施例4发明所述化合物的经皮促渗活性试验，以N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯为例。
(1).双氯芬酸钠标准曲线将2g双氯芬酸钠溶于100mL 70％乙醇中，然后用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液将其稀释成浓度C为30μg/mL，25μg/mL，20μg/mL，15μg/mL，10μg/mL，5μg/mL，2.5μg/mL的标准溶液，用紫外分光光度计在276nm处测定其吸光度A，得回归方程C(μg/mL)＝30.145A-0.0158，r＝0.9998。
(2).1％双氯芬酸钠溶液由双氯芬酸钠和70％的乙醇制成含w＝1％的双氯芬酸钠的乙醇溶液。
(3).含2.5％透皮剂的双氯芬酸钠溶液由含w＝1％的双氯芬酸钠的乙醇溶液与透皮剂制成含w＝2.5％透皮剂的双氯芬酸钠的乙醇溶液。
(4).离体鼠皮的制备处死有毛大鼠并脱去其腹部之毛，在腹部剥离出完整皮肤，去除皮下组织，用生理盐水洗2～3次，备用。
(5).体外药物透皮吸收试验药物经皮吸收试验在TT-18型透皮仪上进行。将鼠皮角质层朝向供给室固定在供给室与接收室之间，皮肤的有效渗透面积为2.55cm2，接受室中加入5mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接受液，置于(37±0.1)℃的循环水浴中，接受室中磁搅拌。供给室内加入1mL释放液。6h内，在不同时间间隔从接受室定量取出50μL接受液，同时向接受室补充等量的pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液，取出的接受液用紫外分光光度计在276nm处测定其吸光度，计算单位面积累积透过量，并求出双氯芬酸钠经皮吸收参数如下表表.双氯芬酸钠经皮吸收参数(n＝4，x±s)
a稳定态流量是药物的单位面积累积透过量与时间曲线的斜率；b药物的渗透系数＝稳定态流量/C0，C0为扩散池供给室中药物的初始浓度；c增渗比ER1是促渗剂组与空白对照组的渗透系数之比；d增渗比ER2是促渗剂组与Azone组的渗透系数之比。
eN，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯促进药物经皮吸收效果与空白对照组相比较，在统计学上具有显著差异(P＜0.05).
权利要求
1.结构式如通式I的新型薄荷醇衍生物 其中R代表CH3、C2H5或CH2CH2OH。
2.根据权利要求1所述的薄荷醇衍生物，该衍生物是N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯。
3.根据权利要求1所述的薄荷醇衍生物，该衍生物是N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯。
4.根据权利要求1所述的薄荷醇衍生物，该衍生物是N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯。
5.权利要求1通式为I的薄荷醇衍生物的制备方法，按以下次序步骤进行(1).在室温下，薄荷醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.3，酰化反应时间为1～3h，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R2NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R2NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R2NH中的R取与通式I的R相同的基团。
6.权利要求1通式为I的薄荷醇衍生物的制备方法，按以下次序步骤进行(1).薄荷醇、氯乙酸、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.08，Lewis酸为H2SO4、FeCl3·6H2O或SnCl2，回流时间为1～3h，然后过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R2NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R2NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R2NH中的R取与通式I的R相同的基团。
7.权利要求1通式为I的薄荷醇衍生物的制备方法，按以下次序步骤进行薄荷醇、R2NCH2CO2H、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、R2NCH2CO2H和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.09，Lewis酸为SnCl2，回流时间为1～3h；反应结束后，过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，R2NCH2CO2H中的R取与通式I的R相同的基团。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.1。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.1∶0.08。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于薄荷醇、R2NCH2CO2H和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.2∶0.09。
11.如通式I的薄荷醇衍生物作为透皮剂的应用。
全文摘要
本发明涉及新型薄荷醇衍生物N，N－二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N－二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N－二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯及其制备方法和应用。方法1是氯乙酰氯与薄荷醇在室温下反应1～3h，然后与胺在室温下反应1～3h合成目标物；方法2是在Lewis酸的催化作用下，氯乙酸与薄荷醇在环己烷中回流1～3h合成氯乙酸薄荷醇酯，然后与胺在室温下反应1～3h合成目标物；方法3是在Lewis酸的催化作用下，N，N－二取代甘氨酸与薄荷醇在环己烷中回流1～3h合成目标物；本发明所涉及的新型薄荷醇衍生物可作为透皮剂的应用。
文档编号A61K8/30GK1915966SQ20061003572
公开日2007年2月21日 申请日期2006年6月1日 优先权日2006年6月1日
发明者李伟杰, 王子元, 肖叶玉, 许遵乐, 陆豫 申请人:汕头大学