专利名称：前体相及其用于制备奥美拉唑对映体的四水合镁盐的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及奥美拉唑(om印razole)对映体四水合镁盐的前体相及其制备方法， 以及其用于制备所述四水合镁盐的用途。本发明也涉及由此获得的四水合镁盐的晶体及其用途，特别是在制备所述对映体镁盐的二水合物形式A中的用途。
背景技术：
奥美拉唑及其对映体的碱金属和碱土金属盐是公知的胃分泌抑制剂和溃疡治疗剂。其中，奥美拉唑⑶对映体-即埃索美拉唑(esom印razole)或5_甲氧基-2-[(S)-W-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑-的镁盐是以纯对映体形式开发和出售的第一个质子泵抑制剂(PPI)。阿斯利康(Astra Zeneca) 公司销售三水合物形式的该化合物，商品名为Inexium 。其他公司已经开发了二水合物形式的埃索美拉唑镁盐。在文献中描述了这些化合物的制备方法。专利申请WO 2004/0(^982描述了通过由外消旋的奥美拉唑钠盐在丙酮中与配位剂二乙基-D-酒石酸酯/(异丙基)4钛接触形成非对映体盐并且使用L-扁桃酸络合，将外消旋的奥美拉唑分离为其纯对映体。含有埃索美拉唑的非对映体选择性结晶化后经碱性水解得到99% ee的埃索美拉唑镁盐三水合物。通过控制干燥形成相应的二水合物。专利申请WO 2004/046134描述了从溶解在甲醇中形成溶液的无定形的埃索美拉唑镁盐三水合物制备该盐的晶型II。过滤后，除去溶剂，在水中沉淀，获得固体，将该固体用水和丙酮的混合物洗涤然后干燥。专利申请WO 2004/089935也描述了埃索美拉唑镁盐三水合物的新晶型的制备， 该新晶型被称为H1，通过其粉末X-射线衍射图表征。专利申请WO 2007/031845也描述了通过将埃索美拉唑的钠盐与硫酸镁水溶液反应制备两种多晶型Gl和G2形式的埃索美拉唑镁盐三水合物。在这方面，专利申请WO 98/54171描述了奥美拉唑对映体三水合镁盐的形成，及晶型A和B形式的二水合物的形成。指出，埃索美拉唑镁盐三水合物可通过晶型I的埃索美拉唑镁盐的水合制备，该晶型I如文献WO 96/01623的记载获得，即，从丙酮中的埃索美拉唑和甲醇镁制备。作为变型，该三水合物可通过埃索美拉唑的钾盐与硫酸镁在水中反应制备。为得到二水合物形式A，将硫酸镁溶解在甲醇中，然后将水和丙酮的混合物加入该反应产物。文献WO 2008/102145教导了二水合物形式A的另一种结晶化方法，该方法可克服 WO 98/54171中描述的方法的不足，据说WO 98/54171的方法得到不稳定的化合物，该化合物在干燥时易于转化为三水合物或无定型形式。因此，WO 2008/102145的实施例7至9公开了包括下述步骤的方法(a)埃索美拉唑的钾盐与一种镁盐(例如氯化镁六水合物)在醇介质(特别在甲醇)中反应，(b)过滤不溶物，(c)向不溶物中加入水/丙酮混合物，(d) 过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥。
该方法需要使用多种有机溶剂，其中一些，例如甲醇，可带来毒理学问题，并且在该方法中在任何情况下都需要除去这些溶剂以得到尽可能纯的产物。最近，专利申请FR 29204 提出了埃索美拉唑镁盐四水合物的制备方法。在该申请的实施例10中说明的该方法包括将埃索美拉唑的钾盐溶解在氢氧化钾水溶液中，然后使该盐与溶解在水和丙酮混合物中的氯化镁进行反应。指出获得该四水合物的未优化的收率为35%。然而该发明人经过许多尝试后认识到该方法不可再现，而且几乎每次均得到埃索美拉唑镁盐三水合物。所述文献的概述提出通过以该钾盐为起始原料的阳离子交换合成四水合物的其它方法，没有进一步详细说明。目前，前述现有技术的教导显示镁盐与相同的埃索美拉唑钾盐的反应，特别是因所用溶剂的不同，导致晶型和/或水合物形式的多样性。另外，需要在氢氧化钾存在下进行反应，这导致获得的产物被残留的钾离子污染，影响该产物的纯度。因此需要一种新的制备奥美拉唑对映体镁盐四水合物的方法，该方法经济、易于实施，并且可再现地以至少50%的收率产生具有药用可接受的纯度，特别是钾含量低的化合物。
发明内容
本发明中，发明人开发了满足该需要的(S)奥美拉唑镁盐四水合物的制备方法。 该方法可容易转化为相应的非对映体的制备方法。完全出乎意料地，该方法可再现地产生该盐的四水合物，而由于丙酮的脱水作用是熟知的，因此曾经预期会得到该盐的三水合物， 或者甚至二水合物。此外本发明人在该制备方法中证实了对映体的四水合镁盐的前体相的形成，这是制备该四水合物的条件，并且据本发明人的了解，这在过去从未被证实。因此，本发明的一个主题是奥美拉唑对映体的四水合镁盐的前体相(以下称“前体相”)，其特征在于其X射线衍射图具有以下特征峰
权利要求
1.奥美拉唑对映体的四水合镁盐的前体相，其特征在于其X-射线衍射图具有以下特征峰
2.根据权利要求1所述的前体相的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括将无定形的所述对映体镁盐在溶剂/水混合物中再浆化，所述溶剂选自水混溶性的非醇有机溶剂，所述溶剂和水的体积比在95/5和30/70之间。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述无定形的对映体镁盐，可根据包括下述步骤的方法获得a)任选溶剂化的所述奥美拉唑对映体的碱金属盐与不含有机溶剂的镁盐水溶液反应， 得到沉淀物；b)过滤所述沉淀物；c)任选地，将步骤(b)得到的残渣在水中再浆化，然后过滤；d)任选地，干燥获得的悬浮液；
4.根据权利要求1所述的前体相的制备方法，其特征在于，所述的方法包括-将所述的奥美拉唑对映体的任选溶剂化的碱金属盐溶解在溶剂/水的混合物中，所述溶剂选自水混溶性的非醇有机溶剂，所述溶剂与水的体积比在90/10和50/50之间；和-将所述的溶液与不含有机溶剂的镁盐水溶液混合，形成悬浮液。
5.根据权利要求1所述的前体相的制备方法，其特征在于，所述的方法包括-将无定形或者结晶的、任选地水合的或溶剂化的奥美拉唑对映体的镁盐，在至少一种不含有任何其它溶剂的水混溶性非醇有机溶剂中再浆化；-向这样获得的产物中加水。
6.根据权利要求2至4中任何一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自酮，例如丙酮和甲乙酮；乙腈；四氢呋喃及其混合物，优选丙酮。
7.根据权利要求3和4的任何一项权利要求的方法，其特征在于，所述对映体的盐为任选用乙醇或乙二醇溶剂化的( 奥美拉唑钾盐，优选用乙醇溶剂化的( 奥美拉唑钾盐。
8.根据权利要求3和4中任一项所述的方法，其特征在于，所述镁盐选自醋酸镁、硫酸镁、溴化镁和氯化镁。
9.奥美拉唑对映体四水合镁盐的制备方法，包括过滤含有根据权利要求1的或根据权利要求2至8之一获得的前体相的悬浮液，然后干燥。
10.奥美拉唑对映体四水合镁盐的晶体，可根据权利要求9所述的方法获得。
11.根据权利要求10所述的晶体，其用作药物，特别是用于预防或治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡。
12.根据权利要求10的晶体在制备二水合物形式A的奥美拉唑对映体镁盐中的用途。
13.二水合物形式A的奥美拉唑对映体镁盐的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括根据权利要求10的奥美拉唑对映体四水合镁盐的晶体的受控脱水步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的受控脱水包括在以下条件下干燥-在40至65°C之间的温度下，在1巴压力下或者优选在真空下，任选在0%的相对湿度下，或-在20至40°C温度，例如在室温下，在真空和/或在0%的相对湿度下。
全文摘要
本发明涉及前体相及其用于制备奥美拉唑对映体的四水合镁盐的用途。本发明涉及奥美拉唑对映体四水合镁盐的前体相及其制备方法，以及涉及其用于制备所述四水合镁盐的用途。本发明也涉及由此获得的四水合镁盐的晶体及其用途，特别是在合成所述对映体镁盐的二水合物形式A中的用途或作为药物的用途。
文档编号A61K31/4439GK102241671SQ20111012271
公开日2011年11月16日 申请日期2011年5月3日 优先权日2010年5月3日
发明者斯奈拉·舒伊普, 热拉尔·科克雷尔, 纪尧姆·托韦尔, 让-玛丽·施奈德 申请人:辅助化学品和合成公司, 鲁昂大学