专利名称：抗缺血/再灌注损伤的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及兼具抗氧化作用和释放一氧化氮(NO)的抗缺血/再灌注损伤的一类新型药物，属于医药技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是一类严重危害人类生命的常见病和多发病，据世界卫生组织统计，心脏病是排名首位的死亡原因，每年死亡人数高达1800多万人，占所有因各种疾病而死亡的人数的三分之一，而缺血性心脏病(IHD)是最常见和最能导致死亡的心血管疾病。自上世纪70年代以来，缺血性心脏病在我国的发病率也逐年上升，住院人次快速上升，且住院平均费用列各种疾病之首。缩短组织缺血时间、尽早恢复血流是防治缺血损伤最有效的措施。溶栓、经皮冠状动脉成形术和冠状动脉旁路移植术等血管再通术可有效地恢复缺血组织的供血，但都存在一个心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤的问题。寻找可有效减轻缺血/再灌注损伤的方法和药物是提高上述救治疗效的关键，也是当今医学界亟待解决的重要问题之一。治疗缺血性心脏病的药物主要有三大类，临床常用的药物有硝酸酯类、A -受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，联合用药也有一些报道。但是它们都不同程度的存在着不良反应，例如头痛、头昏、面部潮红、降低血压、心率加快等。发明人前期的研究及一些临床实践均显示，硝酸酯类药物与氧自由基清除药物如谷胱苷肽或中药复方丹参滴丸联合使用具有协同效果。发明人还发现单纯大剂量使用NO 供体药物(硝酸甘油)抑制了再灌注后心功能的恢复，促进心肌细胞坏死和凋亡。但是截止目前，尚无一种兼具有清除氧自由基和释放NO治疗心肌缺血/再灌注损伤的理想药物。发明人分别以阿魏酸、咖啡酸、没食子酸与单硝酸异山梨醇酯以酯键相连，合成了兼具有清除氧自由基和释放NO的双效作用药物，并考察了对MI/R大鼠的心肌保护作用，通过对心脏功能、CK、LDH活性及MDA水平、NO水平的检测以及心肌梗死范围的测定，进行了药效学筛选，取得了理想的结果。实验证实，它们的药效优于阳性对照药单硝酸异山梨醇酯， 并已申请两项中国发明专利(200910023^9. 1和200910023273. 7)。上述所设计的酯类双效药物均有良好的抗缺血/再灌注损伤效果，且毒性较低， 但是阿魏酸、咖啡酸和没食子酸与单硝酸异山梨醇酯相连的酯键容易断裂。为了克服这一缺限，发明人将阿魏酸、咖啡酸、没食子酸分别与单硝酸异山梨醇酯以酰胺键相连，得到一类新型适于口服的抗缺血/再灌注损伤的双效药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗缺血/再灌注损伤的新型口服药物及其合成方法，该药物既能释放NO又能清除氧自由基，对缺血/再灌注损伤有明显防治作用，且在体内稳定性好，适于口服。
权利要求
1.通式(I)表示的化合物，
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于具体化合物为
3.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤 (1)首先由单硝酸异山梨醇酯合成氨基单硝酸异山梨醇酯1 ；
4.根据权利要求3所述化合物的合成方法，其特征在于缚酸剂为三乙胺或吡啶。
5.根据权利要求3所述化合物的合成方法，其特征在于缩合剂是1，3-二环己基碳二亚胺DCC、1，3- 二异丙基碳二亚胺DIC或1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺EDC。
6.权利要求1所述化合物在制备预防和治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用。
7.—种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物，以及一种或多种药物载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述药物组合物，其特征在于该药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、 颗粒剂或乳剂。
全文摘要
本发明公开了通式(I)表示的化合物，其中，X为O或C2H2，R1、R2和R3独立地选自H、OH、OCH3、OAc、PhCO2。利用高效液相色谱法研究了本发明化合物在模拟胃液和模拟肠液中的代谢情况，实验表明本发明化合物的最大优点是在体外和体内都比较稳定，酰胺键结构较酯键结构代谢时间延长，适于口服；本发明化合物对缺血心肌有保护作用，可减少MI/R对心肌细胞的损伤，使心肌的抗氧化能力提高，对抗缺血/再灌注损伤有明显防治作用。
文档编号A61K31/34GK102241687SQ201110133050
公开日2011年11月16日 申请日期2011年5月23日 优先权日2011年5月23日
发明者姜茹, 孙晓莉, 王平安, 王海波 申请人:中国人民解放军第四军医大学