专利名称：苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有治疗作用的全新小分子化合物，及其合成和在治疗疾病方面的临床应用。
背景技术：
在真核细胞中，DNA被折叠在染色质结构中，而染色质的基本结构单位是核小体。 每个核小体由大约146bp的DNA缠绕着一个八倍体的组蛋白核(包括两套H2A，H2B, H3和 H4)组成，这种折叠缠绕的方式可以控制DNA的暴露水平，从而控制基因的选择性的表达。 组蛋白去乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT)就是这样一对调节基因表达的必需酶。通过HAT，乙酰基从乙酰辅酶A被转移到组蛋白尤其是H3和H4的N端尾部赖氨酸的ε -氨基基团上(Biochem J，2003，370 :737)，使得组蛋白的正电荷减少，染色质的结构变松，从而基因被活化，而HDAC的功能和HAT相反，使得基因被抑制。正常情况下，HDAC和HAT能够达到精确的平衡，使得基因在任何阶段被正确的表达和抑制。然而当HDAC过度表达时，会导致特定基因的不正常抑制，使得基因表达异常，导致多种疾病，如肿瘤、内分泌紊乱、自身免疫系统疾病、神经系统疾病、急性早幼粒细胞白血病等(Nature Reviews Genetics 10， 32-42 ；Cell Res, 2007，17 195)。基础研究表明组蛋白乙酰化与染色体重建以及基因调控之间存在着非常密切的关系。很多转录激活物复合体都有内在的组蛋白乙酰化酶活性，相反，转录抑制复合物则具有将蛋白乙酰化酶募集到目标基因启动子的活性(Bioassays 1998,20 615) 0同时研究表明乙酰化对于P53活化是必须的(Cell 2008，133 :612)，这也是抑制HDAC的水平能够抑制细胞增殖和分化的原因之一。通过抑制HDAC，阻碍组蛋白的去乙酰化，使得组蛋白的高度乙酰化，染色体处于松散状态，促进转录因子和DNA结合，使得某些被抑制的重要基因得以转录和表达，从而促进细胞分化，以及诱导细胞凋亡。目前，有多个HDAC抑制剂上市和处于临床研究阶段。如SAHA(vorinostat)于2006 年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市，romicbpsin于2009年 11月被FDA批准同样用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，这些药物的临床用于也说明了 HDAC作为新颖药物靶标用于与增殖和分化相关的疾病得到了进一步的验证。此外，还有20多个HDAC 的抑制剂在临床的不同阶段，分别应用于多种适应症。目前已发现的组蛋白去乙酰酶抑制剂主要有以下几种类型，分别为短链脂肪酸、 羟肟酸、环肽及苯酰胺衍生物(Current Opinion in Oncology 2008，20 :639-649)。已经上市的SAHA为羟肟酸类，而romid印sin为环肽类。苯酰胺类化合物尽管没有上市，但该类化合物与羟肟酸、环肽相比，依然具有很多优势，如比羟肟酸相比，其毒副作用更低，与环肽类抑制剂相比，具有更高的稳定性。因此，这类化合物具有很好的开发前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有HDAC抑制活性的小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，即苯酰氨类化合物，生物测试的结果表明该类化合物对于HDAC有较好的体外抑制活性，同时对于肿瘤细胞株也表现一定的抗增殖活性。本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供一种上述化合物的应用，尤其是在预防、延缓或治疗由于HDAC参与介导的疾病，特别是分化与增殖相关的疾病，如癌症和牛皮癣的临床应用。本发明的目的可以通过以下措施达到一种苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂为具有式(I)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
权利要求
1. 一种苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于该抑制剂为具有式(I)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
2.根据权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于该抑制剂为具有式(II)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
3.根据权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于该抑制剂为具有式(III)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
4.根据权利要求2所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述R1 为酰基或磺酰基。
5.根据权利要求2所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述B为含有0 3个取代基的苯环或含有0 3个取代基的吡啶环，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的C1 C4的烷基、取代或未取代的C1 C4的烷氧基、取代或未取代的C1 C4的烷氨基、取代或未取代的C1 C4的氨烷基、取代或未取代的C2 C4的烷基酰基、取代或未取代的C2 C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2 C4的烷基氨酰基、 取代或未取代的C2 C4的烷基羧基或取代或未取代的C2 C4的烷氨基羰基；其中所述的C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基、C1 C4的烷氨基、C1 C4的氨烷基、 C2 C4的烷基酰基、C2 C4的烷基酰氨基、C2 C4的烷基氨酰基、C2 C4的烷基羧基或 C2 C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种商素、C1 C4的烷基、C1 C4的全氟烷基、羟基、C1 C4的烷氧基、氨基、C1 C4的烷基氨基、C1 C4的氨基烷基。
6.根据权利要求5所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述B 为含有ο 3个取代基的苯环或含有0 3个取代基的吡啶环，所述取代基为卤素、氨基、 C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基或C1 C4的全氟烷基。
7.根据权利要求6所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述B 为苯基、吡啶基、甲氧苯基、三氟甲基苯基、氨基苯基、甲苯基、氯代吡啶基或氨基吡啶基。
8.根据权利要求3所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述A 环芳杂环为五元单环或九元稠环；所述杂原子为N原子；所述芳杂环的取代基为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基、C1 C4的烷氨基、C1 C4的氨烷基、C2 C4的烷基酰基、烷基酰氨基、C2 C4的烷基氨酰基、C2 C4的烷基羧基或C2 C4 的烷氨基羰基。
9.根据权利要求8所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述A 环为咪唑、吡唑、苯并咪唑或苯并吡唑。
10.根据权利要求3所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述B 为氢、卤素、含有0 3个取代基的苯环、含有0 3个取代基的芳杂环或含有0 3个取代基的C1 C4的烷基，所述取代基是卤素、氨基、氰基、q C4的烷基或C1 C4的烷氧基。
11.根据权利要求10所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于所述 B为氢、卤素、C1 C4的烷基或含有0 3个取代基的苯环，所述取代基是卤素、氨基、氰基或C1-C4的烷基。
12.根据权利要求1或2所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于该化合物选自N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(4-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--苯甲酰氨基-乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2-(吡啶-3-甲酰氨基)_乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)_乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(3-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2-(4-甲基苯磺酰氨基)_乙酰基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-ζ1-(2--(2-氨基吡啶-4-甲酰氨基)_乙酰基)苯甲酰胺。
13.根据权利要求1或3所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于化合物选自N- (2-氨基苯基)-4- (2- (5-甲基-3-氮杂卩引哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-苯基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-异丙基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氯-3-氮杂喷哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氮杂喷哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-对氟苯基批唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺； 4-(2-(2-氯批唳-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺。
14. 一种式(IV)结构的化合物的制备方法，其特征在于采用4-(2-氨基乙酰 基)-N- (2-硝基苯基)-苯甲酰胺进行合成，其反应路线如下
15. 一种式(V)结构的化合物的制备方法，其特征在于采用4- -卤代乙酰基)-N- (2-硝基苯基)-苯甲酰胺进行合成，其反应路线如下化合物选自
16.权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗与细胞分化或增殖相关疾病的药物方面的应用。
17.权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗牛皮藓、血癌或实体瘤药物方面的应用。
18.一种药用组合物，其特征在于该组合物以权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为主要活性成分，与药学上允许的辅料组成。
全文摘要
本发明公开了一种苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂为具有式(I)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐。生物测试的结果表明该类化合物对于HDAC有较好的体外抑制活性，同时对于肿瘤细胞株也表现一定的抗增殖活性。
文档编号A61K31/167GK102249958SQ201110132750
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月20日 优先权日2010年11月29日
发明者吴刚, 施敏锋, 郑毅, 陆爱军, 骆宏鹏 申请人:江苏先声药物研究有限公司