专利名称：一种用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于促伤口愈合的药物技术领域，涉及用于促进伤口愈合的腐植酸钠外用制剂。
背景技术：
创伤是一种常见的外科多发病，手术、外伤、感染、药物和免疫反应及某些非常规因素如火灾、烧、烫伤等均可以使机体组织受到损伤。目前用于促进伤口愈合的方法主要有基因工程药物(如碱性成纤维细胞因子)、激光、生物工程材料(如甲壳素)、药物(如康复新)等。其中激光治疗需要专门设备和操作人员、容易损伤正常皮肤；常用的专用于促进伤口愈合的有效药物较少、保存携带不便(生物制剂需要低温保存)、剂型不当(多为溶液剂，不易附着皮肤)等不足之处，临床使用和效果难以令人满意。腐植酸(Humic Acid，HA)是自然界植物残体经过腐解或者从煤炭分解提取所形成的产物，是一种复杂的大分子有机弱酸，具有广泛的生物活性，在工业和农业生产上的应用范围较广。现代研究结果标明，腐植酸类物质具有多种药理活性，包括消炎、抗病毒、调节免疫、抗菌、抗溃疡、抗毒素、抗自由基、治疗风湿病等等。腐植酸钠是腐植酸的可溶性钠盐，外观为不规则、有光泽的颗粒或黑色粉状固体， 呈碱性，含有羟基、羧酸盐等活性基团，具有离子交换、吸附、络合、螯合、絮凝、分散、粘结等多种功能。腐植酸钠在国民经济的众多领域得到应用和认可，尤其是作为陶瓷添加剂、解胶剂、钻井泥浆调整剂、工业用水稳定剂、水泥减水剂、锅炉除垢剂、矿石浮选剂、废气废水处理剂、水煤桨外加剂、型煤粘合剂及蓄电池阴极板扩张剂等，显示出强大的生命力，取得了显著的经济效果，前景十分广阔。其次，在农业中作为复合肥料，可改变土壤结构，对农作物起到防病抗病增产增收的效果；禽畜养殖中作为饲料添加剂，水产养殖中作为增效剂，均具有较好的效果和收益。腐植酸钠在医药领域主要是作为单一或复方中的有效成分内服使用，比如制成片剂的腐植酸钠片，口服后主要用于收敛、止血、止湾，主治吐血，便血，泄湾，呕吐，脘腹疼痛， 小儿腹泻，脾虚久泻，久痢；还有5%腐植酸钠液灌肠治疗慢性结肠炎、5%腐植酸钠溶液口服或经胃管治疗上消化道出血的报道。而复方使用时，多与其他成分治疗黏膜溃疡、糜烂等症。但还没有腐植酸钠制成外用制剂在促伤口愈合的报道。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种用于促进伤口愈合的腐植酸钠外用制剂及其制备方法，该外用制剂能够显著缩短伤口愈合时间，促进伤口愈合；所用药物为天然成分，价廉易得，无毒无刺激性，安全性好。本发明是通过以下技术方案来实现一种用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，是由腐殖酸钠添加适宜的药用辅料制成的凝胶剂、膜剂、涂膜剂或软膏剂；以质量分数计，腐殖酸钠的含量为0. 1 20%。
所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成凝胶剂，以质量分数计，包括 0. 1 20%的腐殖酸钠、0. 5 20%的凝胶基质、1 20%的保湿剂、0. 01 5%的防腐剂和0 % 5 %的pH调节剂，余量为水；所述的凝胶基质为卡波姆、纤维素衍生物、海藻酸钠、壳聚糖或交联型聚丙烯酸钠；所述的保湿剂为甘油、丙二醇或山梨醇；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵；所述的PH调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠或硼砂。所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成膜剂，以质量分数计，包括 0. 1 20%的腐殖酸钠、0. 5 20%的膜剂基质、1 20%的保湿剂和0. 01 5%的防腐剂，余量为水；所述的膜剂基质为聚乙烯醇、乙烯共聚物、醋酸乙烯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇或邻苯二甲酸二乙酯；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成涂膜剂，以质量分数计，包括 0. 1 20%的腐殖酸钠、0. 5 20%的涂膜剂基质、1 20%的保湿剂和0. 01 5%的防腐剂，余量为水；所述的涂膜剂基质为聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆、丙烯酸树脂聚乙烯醇、聚乙烯醇缩甲乙醛/聚乙烯醇缩丁醛或聚乙烯吡咯烷酮；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇或邻苯二甲酸二乙酯；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成水溶型软膏剂，以质量分数计， 包括0. 1 20%的腐殖酸钠、40 99%为水溶型软膏基质，0.01 5%的防腐剂，余量为水。所述的水溶型软膏基质为液体的聚乙二醇与固体的聚乙二醇的混合物、甘油与明胶的混合物或可溶性淀粉与甘油的混合物，所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成油脂型软膏剂，以质量分数计， 包括0. 1 20%的腐殖酸钠、余量为油脂性软膏基质；所述的油脂型软膏基质为凡士林与羊毛脂所组成的混合物。所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成乳剂型软膏，以质量分数计，包括0. 1 20%的腐殖酸钠、0. 1 10%的乳化剂、1 20%的保湿剂和0. 01 5%的防腐剂和20 70%的油相物质，其余为水；所述的油相物质为凡士林、羊毛脂、石蜡、十六醇、十八醇、蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸或植物油；所述的乳化剂为皂类、脂肪酸硫酸酯、脂肪酸硫酸钠、高级脂肪酸的多元醇酯或聚氧乙烯醚衍生物，所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇或邻苯二甲酸二乙酯；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。所述的皂类为三乙醇胺，脂肪酸硫酸钠为十二烷基硫酸钠，高级脂肪酸的多元醇酯为十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、硬脂酸山梨醇或聚山梨醇，所述的聚氧乙烯醚衍生物为平平加0、乳化剂OP。与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果
本发明提供的腐植酸钠外用制剂制具有较强的抗炎，抗渗出，促进毛细血管再生， 增加胶原生成等作用，能够显著缩短伤口愈合时间，促进伤口愈合，并且安全，无刺激。本发明扩大了腐植酸钠在医药领域的应用范围，填补了腐植酸钠外用制剂的空白，并可制成多种不同的外用剂型(制成凝胶、膜剂、涂膜剂、软膏剂)，所得制剂具有成分相对明确、起效迅速、性质稳定、质量控制准确等特点，方便临床和患者选择使用。本发明提供的腐植酸钠外用制剂适合促伤口愈合，如果伤口有脓的话在排脓之后使用，使用方便，涂抹或涂敷时无刺痛，尤其适合面积大、创伤较深或形状不规则的涂抹，而且伤口愈合之后不用拆除，免除了患者经常需要承受的撕裂的痛苦。本发明所涉及的药物为天然成分，价廉易得，无毒无刺激性，安全性好；为临床提供一种安全有效的促进伤口愈合的外用制剂。
具体实施例方式下面结合具体的外用剂型制备的实施例及促进伤口愈合的验证对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，由腐殖酸钠添加药用辅料制成的凝胶剂、 膜剂、涂膜剂或软膏剂；以质量分数计，腐殖酸钠的含量为0. 1 20%。凝胶基质是制作凝胶剂的主要辅料，凝胶基质为卡波姆、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等)、海藻酸钠、壳聚糖、交联型聚丙烯酸钠，或其他适宜的凝胶剂基质；使用保湿剂、防腐剂，保湿剂选用甘油、丙二醇、山梨醇，防腐剂为尼泊金酯类(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)、苯甲酸/苯甲酸钠或苯扎溴铵，使用或不使用PH调节剂。实施例1凝胶剂的制备取Ig卡波姆撒入60ml纯化水中，待其自然溶胀后，加入溶解于IOml纯化水的Ig 腐植酸钠，以及5ml甘油、0. Ig尼泊金乙酯，不断搅拌下滴加2g的三乙醇胺，添加纯化水至 IOOg,继续搅拌至凝得棕黑色至黑色膏状物，分装即得。实施例2凝胶剂的制备取5g羧甲基纤维素钠撒入60ml纯化水中，待其自然溶胀后，加入溶解于IOml纯化水的Ig腐植酸钠，以及5ml甘油、0. Ig尼泊金乙酯，添加纯化水至100g，继续搅拌至凝得棕黑色至黑色膏状物，分装即得。实施例3凝胶剂的制备取IOg壳聚糖撒入60ml纯化水中，待其自然溶胀后，加入溶解于IOml纯化水的 0. 5g腐植酸钠，以及5ml丙二醇、0. Ig苯甲酸钠，添加纯化水至100g，继续搅拌至凝得棕黑色至黑色膏状物，分装即得。实施例4凝胶剂的制备取IOg海藻酸钠撒入60ml纯化水中，待其自然溶胀后，加入溶解于IOml纯化水的 2g腐植酸钠，以及5ml山梨醇、0. Ig尼泊金甲酯，添加纯化水至100g，继续搅拌至凝得棕黑色至黑色膏状物，分装即得。所述的膜剂基质或涂膜基质为聚乙烯醇、乙烯/醋酸乙烯共聚物、羟丙基纤维素 /羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，或其他适宜的膜剂基质；使用保湿剂和防腐剂。
实施例5膜剂的制备取IOg聚乙烯醇，加60ml纯化水，搅拌溶胀后于90°C水浴上加热溶解，过滤，加入溶解于IOml纯化水的Ig腐植酸钠、5g甘油、0. Ig尼泊金乙酯，添加纯化水至100g，搅拌均勻后涂膜，干燥，划痕分装即得。实施例6膜剂的制备取1.5g羧甲基纤维素钠、5g聚乙烯吡咯烷酮分别溶胀于30ml纯化水中，混合后加入溶解于IOml纯化水的0. 2g腐植酸钠、5g山梨醇、0. Ig尼泊金丙酯，添加纯化水至100g， 搅拌均勻后涂膜，干燥，划痕分装即得。实施例7膜剂的制备取1. 5g羟丙基甲基纤维素溶胀于60ml纯化水中，混合后加入溶解于IOml纯化水的2g腐植酸钠、5g甘油、0. Ig尼泊金乙酯，添加纯化水至100g，搅拌均勻后涂膜，干燥，划痕分装即得。实施例8涂膜剂的制备取IOg聚乙烯醇，撒入60ml纯化水中，放置过夜，待其自然溶胀后，水浴上加热溶解，过滤，加入溶解于IOml纯化水的Ig腐植酸钠、5g甘油、0. Ig尼泊金乙酯，添加纯化水至 100g，搅勻后分装即得。实施例9涂膜剂的制备取5g丙烯酸树脂聚乙烯醇，撒入60ml纯化水中，放置过夜，待其自然溶胀后，水浴上加热溶解，过滤，加入溶解于IOml纯化水的0. 5g腐植酸钠、5g丙二醇、0. Ig苯扎溴铵，添加纯化水至100g，搅勻后分装即得。实施例10涂膜剂的制备取5g羧甲基纤维素钠，撒入50ml纯化水中，放置过夜，待其自然溶胀后，水浴上加热溶解，过滤，加入溶解于IOml纯化水的2g腐植酸钠、5g丙二醇、0. Ig尼泊丁酯，添加纯化水至100g，搅勻后分装即得。实施例11水溶型软膏的制备取Ig腐植酸钠溶解于IOml纯化水中，加入88. 9g由聚乙二醇400(液体)和聚乙二醇4000(固体)等重量(1 1)所组成的基质中，再加入0. Ig苯甲酸钠，搅拌均勻后分
装即得。固体聚乙二醇还可以为聚乙二醇3350或聚乙二醇4000。实施例12水溶型软膏的制备取2g腐植酸钠溶解于IOml纯化水中，加入87. 9g由甘油和明胶等重量(1 1) 所组成的基质中，再加入0. Ig尼泊金甲酯，搅拌均勻后分装即得。实施例13水溶型软膏的制备取0. Ig腐植酸钠溶解于IOml纯化水中，加入89. 8g由可溶性淀粉和甘油(1 2) 所组成的基质中，再加入0. Ig尼泊金甲酯，搅拌均勻后分装即得。实施例14油脂型软膏的制备取Ig腐植酸钠粉碎成极细粉，加入IOg凡士林研勻后，再加入剩余的凡士林至 100g，搅拌均勻后分装即得。实施例15油脂型软膏的制备
取2g腐植酸钠粉碎成极细粉，加入IOg凡士林研勻后，加入5g羊毛脂和剩余的凡士林至100g，搅拌均勻后分装即得。乳剂型软膏是将油项物质、乳化剂与水相物质混合而得，其中油项物质包括凡士林、羊毛脂、石蜡、十六醇、十八醇、蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸或植物油；所述的乳化剂为皂类(如三乙醇胺)、脂肪酸硫酸(酯)钠类(如十二烷基硫酸钠)、高级脂肪酸及多元醇酯类(如十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、硬脂酸山梨醇、聚山梨醇等)、聚氧乙烯醚衍生物(如平平加0、乳化剂OP等)。实施例16乳剂型软膏取12g凡士林、7g单硬脂酸甘油脂、IOg硬脂酸、IOg液体石蜡、加热60 90°C熔化为油相；另取Ig腐植酸钠、12g甘油、Ig十二烷基硫酸钠、0. Ig尼泊金乙酯溶解到47ml纯化水中，加热至60 90°C为水相。将水相缓缓倒入油相中，边加边搅至凝，分装即得。实施例17乳剂型软膏取15g十六醇、IOg蜂蜡、20g硬脂酸加热60 90°C熔化为油相；另取0.5g腐植酸钠、12g丙二醇、Ig三乙醇胺、0. Ig尼泊金乙酯溶解到47ml纯化水中，加热至60 90°C 为水相。将水相缓缓倒入油项中，边加边搅至凝，分装即得。实施例18乳剂型软膏取5g羊毛脂、15g鲸蜡、20g硬脂酸加热60 90°C熔化为油相；另取2g腐植酸钠、 12g山梨醇、Ig硬脂酸山梨醇、Ig平平加0、0. Ig尼泊金乙酯溶解到60ml纯化水中，加热至 60 90°C为水相。将水相缓缓倒入油项中，边加边搅至凝，分装即得。下面详细说明腐植酸钠的促进伤口愈合作用取SD大鼠36只，麻醉后在背部相同部位用特制打孔器制做直径约1. 5cm的创面 6个，皮肤圆形全层切除，止血，形成机械损伤动物模型，随机分为空白组、阴性对照组、阳性对照组、腐植酸钠(0.5^^1^^2%)制剂三个剂量给药组，每组6只。空白组不给药，阳性对照组(bEGF喷雾)每次喷一下，阴性对照组(生理盐水)和腐植酸钠的三个剂量组每次局部涂抹给药500ul，各组每天早晚各给药一次，持续14天。结果具体如表1所示，术后M小时空白组和阴性组伤口湿润、有渗出液；腐植酸钠组和阳性组创面出现少许红晕，表明肉芽组织已在生长。表1腐殖酸钠对大鼠皮肤愈合率与时间的关系(X+S )
组别大鼠皮肤愈合率(％)3天6天9天14天空白对照组20.82±1.6237.35±4.0868.84±3.2089.36±4.4权利要求
1.一种用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，是由腐殖酸钠添加药用辅料制成的凝胶剂、膜剂、涂膜剂或软膏剂；以质量分数计，腐殖酸钠的含量为0. 1 20%。
2.如权利要求1所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成凝胶剂，以质量分数计，包括0. 1 20%的腐殖酸钠、0. 5 20%的凝胶基质、1 20%的保湿剂、0. 01 5%的防腐剂和0% 5%的pH调节剂，余量为水；所述的凝胶基质为卡波姆、纤维素衍生物、海藻酸钠、壳聚糖或交联型聚丙烯酸钠；所述的保湿剂为甘油、丙二醇或山梨醇；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵；所述的PH调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠或硼砂。
3.如权利要求1所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成膜剂，以质量分数计，包括0. 1 20%的腐殖酸钠、 0. 5 20%的膜剂基质、1 20%的保湿剂和0. 01 5%的防腐剂，余量为水；所述的膜剂基质为聚乙烯醇、乙烯共聚物、醋酸乙烯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇或邻苯二甲酸二乙酯； 所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。
4.如权利要求1所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成涂膜剂，以质量分数计，包括0. 1 20%的腐殖酸钠、0. 5 20%的涂膜剂基质、1 20%的保湿剂和0. 01 5%的防腐剂，余量为水；所述的涂膜剂基质为聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆、丙烯酸树脂聚乙烯醇、聚乙烯醇缩甲乙醛/聚乙烯醇缩丁醛或聚乙烯吡咯烷酮；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇或邻苯二甲酸二乙酯；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。
5.如权利要求1所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成水溶型软膏剂，以质量分数计，包括0. 1 20%的腐殖酸钠、40 99%为水溶型软膏基质，0. 01 5%的防腐剂，余量为水。所述的水溶型软膏基质为液体的聚乙二醇与固体的聚乙二醇的混合物、甘油与明胶的混合物或可溶性淀粉与甘油的混合物，所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。
6.如权利要求1所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成油脂型软膏剂，以质量分数计，包括0. 1 20%的腐殖酸钠、余量为油脂性软膏基质；所述的油脂型软膏基质为凡士林与羊毛脂所组成的混合物。
7.如权利要求1所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂制成乳剂型软膏，以质量分数计，包括0. 1 20%的腐殖酸钠、0. 1 10%的乳化剂、1 20%的保湿剂和0.01 5%的防腐剂和20 70%的油相物质，其余为水；所述的油相物质为凡士林、羊毛脂、石蜡、十六醇、十八醇、蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸或植物油；所述的乳化剂为皂类、脂肪酸硫酸酯、脂肪酸硫酸钠、高级脂肪酸的多元醇酯或聚氧乙烯醚衍生物，所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇或邻苯二甲酸二乙酯；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠或苯扎溴铵。
8.如权利要求7所述的用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，其特征在于，所述的皂类为三乙醇胺，脂肪酸硫酸钠为十二烷基硫酸钠，高级脂肪酸的多元醇酯为十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、硬脂酸山梨醇或聚山梨醇，所述的聚氧乙烯醚衍生物为平平加0、乳化剂 OP。
全文摘要
本发明公开了用于促伤口愈合的腐植酸钠外用制剂，是由腐殖酸钠添加药用辅料制成的凝胶剂、膜剂、涂膜剂或软膏剂；以质量分数计，腐殖酸钠的含量为0.1～20％。本发明提供的腐植酸钠外用制剂制具有较强的抗炎，抗渗出，促进毛细血管再生，增加胶原生成等作用，能够显著缩短伤口愈合时间，促进伤口愈合。本发明扩大了腐植酸钠在医药领域的应用范围，填补了腐植酸钠外用制剂的空白，并可制成多种不同的外用剂型(制成凝胶、膜剂、涂膜剂、软膏剂)，所得制剂具有成分相对明确、起效迅速、性质稳定、质量控制准确等特点，方便临床和患者选择使用。
文档编号A61K47/44GK102225072SQ20111016011
公开日2011年10月26日 申请日期2011年6月15日 优先权日2011年6月15日
发明者张爱军, 李兴华, 王志东, 罗红, 车晓侠, 闫志勇 申请人:西安交通大学