一种含药物涂层的贲门支架的制作方法

专利名称：一种含药物涂层的贲门支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医疗中使用的金属支架，尤其涉及一种应用在医疗中含有药物涂层的贲门支架。
背景技术：
特发性责门失她缓症简称责门失她缓症(Achalasia of Cardia),是临床最常见的良性食管运动障碍性疾病。目前治疗该病的常规手段包括经胸/腹腹腔镜手术、介入球囊扩张术和永久/暂时性支架植入术等。暂时性贲门支架植入术由于创伤小、具有较好的 临床效果并且可以重复性治疗而易被患者接受。中国专利CN201227338Y披露了一种防滑贲门支架，防滑贲门支架包括鼓形定位口、喇机形定位口、支撑网管、防返流瓣。鼓形定位口位在贲门支架上端，由三个连续的鼓形构成，喇机形定位口位在贲门支架下端，上端鼓形定位口与下端喇机形定位口通过支撑网管相连接，防返流瓣位于下端喇叭形定位口与支撑网管的连接部，或者上端鼓形定位口与支撑网管的连接部，或者支撑网管的内部。中国专利CN201668549U披露了一种可回收自膨式镍钛合金支架，由网状框架构成。网状框架由镍钛合金线编织构成，网状框架呈管状，网状框架的中部呈圆柱状，网状框架的上端设置有杯口部，杯口部的外径大于网状框架中部的外径，杯口部的顶面开口，网状框架的下端设置有球头部，球头部的外径大于网状框架中部的外径，杯口部的上部内侧壁上覆盖有硅胶膜，杯口部的下部镍钛合金线裸露，网状框架中部内侧壁和球头部的内侧壁上覆盖有硅胶膜。在长期治疗过程中发现支架植入后，存在口径偏小、扩张不足、稳定性欠佳、易于返流、复发率较高等问题。暂时性贲门支架在直径大小一致的条件下，疗效与植入时间的长短成正相关。支架支撑时间越长，临床疗效越好。然而如支架植入时间如过长，由于食管内膜和肌层撕裂损伤后所导致的瘢痕组织增生，将会使得贲门支架取出变得困难。同时增生的瘢痕组织也使得贲门口直径减小，贲门扩张和食物通过能力减低，最终导致贲门失弛缓症的复发。因此，如何解决暂时性贲门支架植入后所引起的瘢痕组织增生是急需解决的问题。解决瘢痕组织增生的问题，将降低贲门失弛缓症的复发概率，达到提高临床疗效的目的。

发明内容
本发明提供一种含有药物涂层的贲门支架，在贲门支架上增加一层含有药物的涂层，涂层中的药物对改善瘢痕组织增生有很好的改善作用。减少贲门口直径减小的情况，便于贲门支架的取出，有效降低贲门弛缓症的复发。为了实现上述的目的提供一种药物涂层的贲门支架，包括贲门支架，还包括药物涂层，所述药物涂层覆盖在贲门支架上；所述药物涂层中含有西罗莫司、和/或紫杉醇药物，药物涂层中还包括涂层基材。
贲门支架上覆盖的含药物涂层能够有效抑制食管修复反应引起的成纤维细胞的增生，减少后续的瘢痕组织增生和肥厚，从而延长支架植入治疗的时间窗，同时还必须具备良好的生物安全性，不会对机体带来严重的副反应和毒副作用。本发明提供的贲门支架上覆盖含药物涂层中的药物包括西罗莫司、和/或紫杉醇，这两种药可以实现在抑制纤维细胞增生的同时也抑制瘢痕组织增生和肥厚。在含药物涂层中还包括涂层基材，可选的涂层基材包括可生物降解聚合物和不可降解聚合物。药物涂层中药物和基材组分的份数比为(Γ0. 5份0. 3^10份。贲门支架上的含药物涂层是通过静电纺丝技术将荷载药物的纤维膜覆盖在贲门支架上，喷出的含药溶液经静电场拉伸抽丝后成为纳/微米级纤维膜。整个贲门支架上药物涂层的厚度为0 2mm之间。本发明提供的贲门支架采用钛镍记忆合金材料编织而成，在体温条件下，去除支架外鞘管约束后，支架骨架可恢复管状结构。在贲门支架内还设有至少一个防返流瓣，其中防返流瓣是用可植入人体中的由医用柔性材料制造的向下端凸起的三瓣型花瓣结构。医用柔性材料为医用硅胶、医用聚氨酯、医用聚四氟乙烯。在贲门支架的定位口上设有能使定位 口向中心收缩的回收线。贲门支架也可以由可降解支架骨架组成，可降解支架骨架采用可降解高分子材料细丝编制而成。整个贲门支架包括位于上端的鼓形定位口、位于下端的喇口八形定位口，以及连接鼓形定位口和喇机形定位口的支架网管。在贲门支架的表面还覆盖一层抗腐蚀膜，含药物涂层覆盖在抗腐蚀膜层表面，抗腐蚀膜层采用医用级柔性硅胶膜材制成。本发明提供的含药物涂层贲门支架是在贲门支架上增加含有药物的涂层，在贲门支架植入人体之后，抑制细胞增生和抑制炎症反应的药物将直接应用在患处，可以直接、有效的达到减少在狭窄发生的目的，解决瘢痕组织增生的问题，降低贲门失弛缓症的复发概率，提闻了临床的疗效。


图I是本发明提供未覆盖药物涂层的贲门支架主视图。图2是本发明提供未覆盖药物涂层的贲门支架右视图。图3是本发明提供覆盖有药物涂层的贲门支架主视图。图4是本发明提供覆盖有药物涂层的贲门支架右视图。图5是本发明中内含有贲门支架的双套管支架运输器。图6是本发明提供的贲门支架通过双套管支架运输系统进入胃中的示意图。图7是本发明提供的贲门支架通过双套管支架运输系统在胃中伸展的示意图。图8是本发明提供贲门支架工作状态图。
具体实施例方式本发明提供的一种含有药物涂层的贲门支架，包括贲门支架以及覆盖在贲门支架上的含药物涂层。下面对本发明提供含有药物涂层的贲门支架作详尽的说明和描述。贲门支架结构
由于植入体内的贲门支架位置特殊，因此对于贲门支架具有较高的定位要求，置放时不应发生移位。支架的一部分会深入胃部，胃酸会对浸泡在其中的贲门支架进行腐蚀，造成金属支架结构崩解，崩解的金属丝进入人体消化道后极易造成消化道穿孔等严重并发症。因此，贲门支架需要具有不容易移位、适合贲门解剖学结构、防返流功能强、浸泡在胃液中的金属丝抗腐蚀能力强、手术操作简便等特点。在贲门支架内设有防返流瓣，可以防止胃酸通过贲门支架返回到食道中。防返流瓣是用可在人体中植入的医用柔性材料膜制造，向下端凸起的三瓣形花瓣结构，可位于下端喇叭形定位口与支撑网管的连接部及上端鼓形定位口与支撑网管的连接部。医用柔性材料膜一般选用硅胶、医用聚氨酯、医用聚四氟乙烯等。在贲门支架内可以设有多个防返流瓣，多个防返流瓣的瓣与瓣之间的裂缝的垂直投影不重合，形成多层防返流贲门支架，这种结构在保持通气性能好的情况下，可以有效提高防返流效果。在贲门支架的定位口上可装·配能使鼓形定位口向中心收缩的回收线，当临床需要时可以拉动回收线，使定位口向心收缩，进而带动整个贲门支架向心收缩，方便在必要时调整贲门支架的位置或将整个支架取出体外。图I和图2是本发明中提供的为覆盖药物涂层的贲门支架主视图及右视图。本发明贲门支架的具体结构可以参见中国专利CN1765339A。药物涂层及药物
对于贲门支架上含药物涂层的药物选取应当可以有效抑制成纤维细胞增生，同时也要减少瘢痕组织增生和肥厚。根据贲门支架内的再狭窄机制，凡是能够抑制细胞增生和抑制炎症反应的药物都具有抑制支架内再狭窄的作用。这些药物主要是通过抑制细胞增生周期中的某个环节，进而抑制细胞的增生，达到减少再狭窄发生的目的。雷帕霉素是哺乳动物mTOR靶点的抑制物，它能够下调细胞周期调控物p27从而抑制细胞的增生。紫杉醇则可以通过干扰细胞微管功能抑制细胞向G2期(也被称作有丝分裂准备期)转化，进而抑制细胞的增生。虽然，雷帕霉素和紫杉醇两种药物在抑制细胞增生的同时也抑制了内皮细胞的增生从而减慢了支架内皮化过程，有增加支架内晚期血栓形成的风险。但是，贲门药物洗脱支架植入后主要是抑制支架周围瘢痕组织的增生，且贲门支架可以根据治疗的实际情况而进行支架的更换或采用临时性植入贲门支架的方案，药物抑制内皮化所带来的并发症以及所产生的影响将微乎其微。因此，将雷帕霉素和紫杉醇涂覆在贲门支架应用在贲门失弛缓症的治疗上，能直接、有效通过抑制细胞的增生和迁移来实现抑制炎症反应。涂层基材可以增加支架的表面积，以便于足够量的药物能够承载到支架表面。本发明所使用的涂层基材是多聚分子物涂层，由于它们具有很长的分子链和重复单元，在孔隙率、结构、表面电荷、药物吸附能力和弥散能力方面都有所不同。本发明所用多聚分子物可以是可生物降解以及不可生物降解两大类
I)可生物降解聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一种或几种，这些多聚分子物在药物释放完毕后可以逐渐降解，从机体内清除。2)不可生物降聚合物包括聚异丁烯酸、磷酸胆碱和聚酰胺、硅橡胶、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯和聚砜等中的一种或以上多种的混合等，在药物释放完毕后将与支架一起长期存在。本发明优选为可生物降解的多聚分子物，可生物降解多聚分子物由于研究透彻、临床应用广泛，可以比较灵活的设计分子结构及通过发展共聚物、共混物来得到不同性质的材料，并且有良好的生物相容性而作为最常用的涂层基材。图3和图4是覆盖药物涂层的贲门支架主视图及右视图。贲门支架药物涂层的制造
本发明提供贲门支架上含药物涂层是采用静电纺丝(electrostatic spinning)技术将含有药物溶液覆盖在贲门支架上。静电纺丝技术的基本原理是带电聚合物溶液或熔融物在高压静电场中受到电场力的作用被拉伸，当电场力大于聚合物液滴的表面张力时，聚合物将形成喷射细流，在喷射过程中溶剂挥发或熔融的聚合物由于温度降低而凝固，喷出的聚合物经百万分之一秒内电场会使聚合物分子排成一线而成为纳米级纤维。在简单、温和条件下，将治疗贲门失弛缓症的药物加入纺丝液中，在纺丝过程中使药物均匀分散或者包裹到纤维中，从而有效地避免了活性成分的变形失效。下面通过具体的实施例对本发明一种含有药物涂层的贲门支架作进行详细描述， 以使更好的理解本发明，但下述实施例并不限制本发明范围。实施例I
西罗莫司、四氢呋喃、聚乳酸和二甲基亚砜按照2 50 5 :150的重量份数准备药物溶液。用磁力搅拌器把聚乳酸充分溶解于二甲基亚砜中并形成均匀分散的基材溶液，同时将西罗莫司加入四氢呋喃中形成药物溶液。在磁力搅拌下作用下，将药物溶液加入基材溶液中搅拌形成分布均匀混合含有西罗莫司的可降解聚合物高分子溶液。将配置好的含有西罗莫司可降解聚合物高分子溶液装入静电纺丝设备的注射器中，放入微量注射泵中。静电纺丝设备上的金属针头接上高压电源，将贲门支架固定在旋转搅拌器上。微量注射泵速率设定在4ml/h，电压为20KV，针头到支架距离为20cm，旋转支架速率设定为500rpm。在室温下，贲门支架在旋转状态下持续收集静电纺丝纤维，收集时间为4小时，将制备得的含静电纺纤维膜涂层的贲门支架置于真空烘箱内，抽真空12小时。最后得到贲门支架上含有药物涂层的厚度为I. 5mm。实施例2
紫衫醇、二氯甲烷、聚已内脂和三氟乙酸按照5 :100 10 :200的重量份数准备药物溶液。用磁力搅拌器把聚已内脂充分溶解于三氟乙酸中并形成均匀分散的基材溶液，同时将紫衫醇加入二氯甲烷中形成药物溶液。在磁力搅拌下作用下，将药物溶液加入基材溶液中搅拌形成分布均匀混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液。将配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液装入静电纺丝设备的注射器中，放入微量注射泵中。静电纺丝设备上的金属针头接上高压电源，将贲门支架固定在旋转搅拌器上。微量注射泵速率设定在3ml/h，电压为18KV，针头到支架距离为18cm，旋转支架速率设定为400rpm。在室温下，贲门支架在旋转状态下持续收集静电纺丝纤维，收集时间为6小时，将制备得的含静电纺纤维膜涂层的贲门支架置于真空烘箱内，抽真空24小时。最后得到贲门支架上含有药物涂层的厚度为2mm。实施例3
紫衫醇、丙酮、聚乳酸和甲醇按照I :20 3 50的重量份数准备药物溶液。用磁力搅拌器把聚乳酸充分溶解于甲醇中并形成均匀分散的基材溶液，同时将紫衫醇加入丙酮中形成药物溶液。在磁力搅拌下作用下，将药物溶液加入基材溶液中搅拌形成分布均匀混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液。
将配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液装入静电纺丝设备的注射器中，放入微量注射泵中。静电纺丝设备上的金属针头接上高压电源，将贲门支架固定在旋转搅拌器上。微量注射泵速率设定在6ml/h，电压为25KV，针头到支架距离为35cm，旋转支架速率设定为800rpm。在室温下，贲门支架在旋转状态下持续收集静电纺丝纤维，收集时间为5小时，将制备得的含静电纺纤维膜涂层的贲门支架置于真空烘箱内，抽真空18小时。最后得到贲门支架上含有药物涂层的厚度为1.8mm。虽然可用于洗脱支架的药物还包括小分子如放线菌素-D，其对于细胞周期没有影响，但是具有抑制炎症活动和抑制DNA转录的功能，从而降低生长因子和细胞因子浓度，进而影响平滑肌细胞的增生。巴马司他(Batimastat)具有抑制细胞外基质蛋白酶和胞外信号调节激酶的作用，可以降低细胞外基质成分的降解，可以达到抑制平滑肌细胞迁移的目的。整联蛋白整合于支架表面可以用来吸附循环中的内皮祖细胞以帮助支架损伤血管阶段内皮化的完成，同时减低支架内血栓的形成，促进血管的修复。支架表面覆以 抗CD34抗体，也可以吸引循环中的内皮祖细胞以进一步分化为内皮祖细胞。贲门支架的应用
在临床医疗植入时，将本发明提供的贲门支架I压缩在双套管支架输送器中，如图5所示。在胃镜的直视下或者X射线的监视下，将贲门支架I释放在贲门狭窄处，使贲门支架的上端定位口位于贲门上的食管4内，贲门支架的下端定位口位于贲门下的胃5内，并和贲门支架上药物涂层7 —起紧贴于胃壁。图61为贲门支架进入体内、贲门支架逐渐展开及贲门支架完全展开贴合在贲门位置的示意图。如在贲门支架释放中出现未摆放到目的位置，或是在贲门支架摆入后发生位置的移动或需要取出贲门支架的情况，可以拉紧支架上的回收线6，使定位口向中心位置收缩，进而带动整个贲门支架向中心收缩，进而做相应的调整。在本发明上面提供的含有药物涂层的贲门支架中，贲门支架采用钛镍记忆合金材料编织而成，保证了贲门支架在植入人体后长久稳定的支撑且不容易移位。在贲门支架内还设有至少一个防返流瓣，有效提高防返流的效果。以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
权利要求
1.一种药物涂层的贲门支架，包括贲门支架，其特征在于，还包括药物涂层，所述药物涂层覆盖在贲门支架上；所述药物涂层中含有西罗莫司、和/或紫杉醇药物，药物涂层中还包括涂层基材。
2.根据权利要求I所述的贲门支架，其特征在于，所述药物涂层中药物和基材组分的份数比为0 0· 5份0. 3 10份。
3.根据权利要求I或2所述的贲门支架，其特征在于，所述药物基材包括聚乙醇酸、和/或聚乳酸、和/或聚已交脂。
4.根据权利要求I所述的贲门支架，其特征在于，所述药物涂层的厚度为(T2mm。
5.根据权利要求I所述的贲门支架，其特征在于，所述贲门支架采用钛镍记忆合金材料编织而成。
6.根据权利要求I所述的贲门支架，其特征在于，所述贲门支架内还设有至少一个防返流瓣，其中防返流瓣是用由医用柔性材料制造的向下端凸起的三瓣型花瓣结构。
7.根据权利要求6所述的贲门支架，其特征在于，所述医用柔性材料为医用硅胶、医用聚氨酯、医用聚四氟乙烯。
8.根据权利要求I所述的贲门支架，其特征在于，所述贲门支架的定位口上设有能使定位口向中心收缩的回收线。
全文摘要
本发明提供一种药物涂层的贲门支架，包括贲门支架骨架，其特征在于，还包括药物涂层，所述药物涂层覆盖在贲门支架上；所述药物涂层中含有西罗莫司、和/或紫杉醇药物，药物涂层中还包括涂层基材。本发明提供的含药物涂层贲门支架是在贲门支架上增加含有药物的涂层，在贲门支架植入人体之后，将抑制细胞增生和抑制炎症反应的药物直接作用于患处，可以直接、有效的达到减少在再狭窄发生的目的，解决瘢痕组织增生的问题，降低贲门失弛缓症的复发概率，以提高临床疗效。
文档编号A61L31/02GK102973339SQ20111026015
公开日2013年3月20日 申请日期2011年9月5日 优先权日2011年9月5日
发明者程英升, 常江, 朱悦琦, 崔文国 申请人:上海市第十人民医院, 上海交通大学