专利名称：达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途的制作方法
达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及达比加群的酯衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。
达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市,商品名为Pradaxa,用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。
凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
但是达比加群酯的口服生物利用度较低(< 6. 5% )，因此有待进一步提高。
权利要求
1.具有式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-C2的烷基，R2为C1-C8的烷基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的具有式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构式所代表的化合物
4.一种药物组合物，其包括至少一种如权利要求1-3任一项所述的具有式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
5.权利要求1-4任一项所述的具有式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，在用于制备凝血酶抑制剂药物方面的用途。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体地涉及苯并咪唑衍生物通式I的制备方法，其中R1和R2分别具有在说明书中限定的含义。本发明涉及通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。通式I
文档编号A61K31/4439GK102993175SQ20111026500
公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月8日 优先权日2011年9月8日
发明者蔡志强, 付晓丽, 谭初兵, 刘鹏, 孟凡翠, 张伟光, 刘洪强, 袁静, 黄长江, 龚珉, 李祎亮, 徐为人, 汤立达 申请人:天津药物研究院