专利名称：奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂。
背景技术：
奥硝唑(Ornidazole)，化学名为1_(3_氯_2_羟丙基)_2_甲基_5_硝基咪唑。 1977年，奥硝唑由瑞士罗氏公司首次在德国上市，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，与传统的抗厌氧药物相比抗菌力强，半衰期长，耐受性好，药物不良反应发生率低，在临床上得到了广泛的应用。奥硝唑的制备方法已有文献报道，如美国专利US3435049 用2_甲基_5_硝基咪唑和双(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯反应，得到1- ，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，后者在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑粗品，用甲苯重结晶。J. Med. Chem.，1974，17 (9) 1019-1020报道了 2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在甲酸中反应得到奥硝唑，以甲苯重结晶。捷克专利CS 237849中用2-甲基_5_硝基咪唑与环氧氯丙烷在路易斯酸A1C13催化下反应得到奥硝唑，乙酸乙酯重结晶。Bull. KoreanChem. Soc. 1995，Vol. 16，10，912 915 报道了一种奥硝唑的晶型和分子结构，是以苯和甲苯1 1的混合溶剂中制备得到，该晶型需要使用毒性较大的有机溶剂苯，对于作为药物活性物质的奥硝唑来讲，其残留溶剂难以保证符合现行的药典标准。ActaCryst. (2007). E63, o4204报道了奥硝唑半水合物的分子结构和晶型。以上文献中报道的获得结晶的条件，都使用了三类以上的毒性溶剂，带来最终药物晶体中的毒性残留，给用药造成一定的安全隐患。CN1016M375A提供一种通过无毒溶剂冷却奥硝唑溶液得到新结晶形态的奥硝唑化合物，以保证其残留溶剂符合现行的药典标准，并经稳定性试验表明，该新晶型的奥硝唑可在常温条件保存2年以上晶型基本不改变， 药物含量不降低，完全符合药物的要求。由于奥硝唑微溶于水，溶解速度缓慢，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。虽然上述新晶型的稳定性较好，但本发明人经过溶解性试验发现该新晶型并未改善奥硝唑的溶解性。为改善奥硝唑的溶解性，“微乳法制备奥硝唑纳米粉体”周娟娟，李战军， 等.微乳法制备奥硝唑纳米粉体，药物服务与研究，2009，9 C3) :200-202采用微乳法制备了一种奥硝唑纳米粉体，改善了奥硝唑的溶解性能；“超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶”李战军，等.超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶，化工技术与开发，2009，38(9) :20-21利用微乳液中的超声波分散技术，制备了粒径为1_4μπι的奥硝唑微晶，可以显著改善奥硝唑的溶解性。但是将奥硝唑制成纳米粉体或超细微晶后，由于巨大的比表面积则有可能降低药物的稳定性。本发明人通过加速稳定性试验表明上述纳米粉体或超细微晶虽然改善了奥硝唑的溶解性，但其稳定性较差。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明的第一目的就在于提供一种奥硝唑水合物晶体，该晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能得到了显著的改善，而且该晶体的稳定性良好。本发明的第二目的在于提供所述奥硝唑水合物晶体的制备方法。本发明的第三目的在于提供含有奥硝唑的组合物片剂，该组合物片剂含有本发明所述的奥硝唑水合物晶体或本发明所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体。为实现上述第一目的，本发明采用如下技术方案一种奥硝唑水合物晶体，其中，所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为 C7H10ClN3O3 · H2O。根据前述的奥硝唑水合物晶体，其中，所述的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2 θ为11.8°、13. 2°、14.8°、15.8°、 18.4°、20·2°、21·0°、22·2°、23·0°、24·6°、25·2°、27·5°、29·8°、30·5°、36.6° 和41.0°处显示。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种本发明所述的奥硝唑水合物晶体的制备方法，该方法包括以下步骤1)在35 42°C下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A ；幻取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4 2/5 溶液B体积的去离子水，控制在1 2小时内加毕，关闭搅拌器静置1 2小时后，再开启搅拌器继续滴加3/5 3/4溶液B体积的去离子水，控制在1 2小时内加毕，至析晶，关闭搅拌器养晶1 2小时后，降温至15 18°C，保温1 3小时，离心，收集奥硝唑湿品；3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8 10小时，得悬浊液；4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。根据前述的制备方法，其中，按重量计步骤1)中所述奥硝唑正戊醇丙酮为 1 5 10 1 5，优选 1 8 10 1 3，更优选 1 8. 8 1. 8。根据前述的制备方法，其中，步骤2)中所述搅拌器的转速为250 300r/min。根据前述的制备方法，其中，按重量计，步骤幻所述去离子水质量是奥硝唑湿品的5 20倍。根据前述的制备方法，其中，步骤4)中所述干燥在30 50°C条件下进行。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案一种含有奥硝唑的组合物片剂，该组合物片剂含有本发明所述的奥硝唑水合物晶体或本发明所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体。根据前述的组合物片剂，其中，所述的组合物片剂含有如下原辅料奥硝唑水合物晶体80-260重量份
淀粉40-120重量份
羟丙纤维素5-25重量份
5%淀粉浆适量
羧甲淀粉钠2-12重量份
硬脂酸镁适量；优选
奥硝唑水合物晶体100-250重量份
淀粉44-110重量份
羟丙纤维素8-20重量份
5%淀粉浆适量
羧甲淀粉钠4-10重量份
硬脂酸镁适量；更优选
奥硝唑水合物晶体100重量份
淀粉44重量份
羟丙纤维素8重量份
5%淀粉浆适量
羧甲淀粉钠4重量份
硬脂酸镁适量；或者
奥硝唑水合物晶体250重量份
淀粉110重量份
羟丙纤维素20重量份
5%淀粉浆适量
羧甲淀粉钠10重量份
硬脂酸镁适量。本发明还提供所述的组合物片剂的制备方法，该方法包括如下步骤1)备料辅料淀粉、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠分别过120目筛；2)制粒i)配制5%淀粉浆作粘合剂先把纯化水加入反应锅中，然后缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，放入不锈钢桶内备用；ii)取原辅料加入混合制粒机中，密封干混10分钟；加入适量的5%淀粉浆湿混 160 300秒，湿混后，切割60 120秒，即得；18目尼龙网制粒；将制作的湿颗粒转入干燥器中，温度控制在50°C烘干，得干颗粒；iii)将干颗粒加入整粒机，16目尼龙网整粒；iv)将干颗粒中加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，用混合机混合；
幻压片、包衣、全检和包装后得到所述的组合物片剂。以下详细描述本发明奥硝唑微溶于水，溶解速度缓慢，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。 为改善奥硝唑的溶解性，“微乳法制备奥硝唑纳米粉体 周娟娟，李战军，等.微乳法制备奥硝唑纳米粉体，药物服务与研究，2009，9 C3) :200-202采用微乳法制备了一种奥硝唑纳米粉体，改善了奥硝唑的溶解性能；“超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶”李战军，等.超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶，化工技术与开发，2009，38(9) :20-21利用微乳液中的超声波分散技术，制备了粒径为1-4 μ m的奥硝唑微晶，可以显著改善奥硝唑的溶解性。但是将奥硝唑制成纳米粉体或超细微晶后，由于巨大的比表面积则有可能降低药物的稳定性。本发明人通过加速稳定性试验表明上述纳米粉体或超细微晶虽然改善了奥硝唑的溶解性，但其稳定性较差。CN1016M375A公开了一种稳定性较好的奥硝唑新晶型，但本发明人经过溶解性试验发现该新晶型的溶解性却未能得到改善。本发明人在进行了大量的试验后制得了一种奥硝唑水合物晶体，该水合物晶体不仅具有较好的溶解性，而其稳定性也较好。因此， 本发明的首要目的就在于提供这种奥硝唑水合物晶体。具体地说，本发明所提供的奥硝唑水合物晶体的分子式为C7HltlClN3O3 · H2O0更具体地说，本发明所提供的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2 θ为11. 8° ,13. 2°、14. 8°、15. 8°、18. 4° ,20. 2°、 21.0° ,22. 2° ,23. 0° ,24. 6° ,25. 2° ,27. 5° ,29. 8° ,30. 5° ,36. 6° 和 41. 0° 处显示， 见图1所示。经与CN1016M375A公开的奥硝唑新晶型的X-射线粉末衍射图谱比较，发现本发明所提供的奥硝唑水合物晶体是与该新晶型不同的晶体。通过溶解性试验表明本发明所制备的奥硝唑水合物晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能改善；而且通过加速稳定性试验表明该奥硝唑水合物晶体还具有较好的稳定性。同时，本发明还提供所述的奥硝唑水合物晶体的制备方法，该方法包括以下步骤1)在35 42°C下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A ；2)取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4 2/5 溶液B体积的去离子水，控制在1 2小时内加毕；关闭搅拌器静置1 2小时后，再开启搅拌器继续滴加3/5 3/4溶液B体积的去离子水，控制在1 2小时内加毕，至析晶，关闭搅拌器养晶1 2小时后，降温至15 18°C，保温1 3小时，离心，收集奥硝唑湿品；3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8 10小时，得悬浊液；4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。
本发明采用正戊醇和丙酮的混合溶剂作为良溶剂，去离子水作为反溶剂，控制工艺过程中的温度、去离子水的滴加方式——两段滴加等制得了一种奥硝唑水合物晶体。上述制备方法中，按重量计步骤1)中所述奥硝唑正戊醇丙酮为1 5 10 1 5，优选 1 8 10 1 3，更优选 1 8. 8 1. 8。步骤2)中所述搅拌器的转速为250 300r/min。按重量计，步骤3)所述去离子水质量是奥硝唑湿品的5 20倍。步骤4)中所述干燥在30 50°C条件下进行。本发明还进一步提供一种含有奥硝唑的组合物片剂，该组合物片剂含有本发明所述的奥硝唑水合物晶体或本发明所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体，该组合物片剂具有较好的稳定性。本发明所述的组合物片剂含有如下原辅料
奥硝唑水合物晶体淀粉
80-260重量份 40-120重量份 5-25重量份
适量
羟丙纤维素 5%淀粉浆羧甲淀粉钠硬脂酸镁
2-12重量份
适量；优选
奥硝唑水合物晶体淀粉
羟丙纤维素
100-250重量份 44-110重量份 8-20重量份
5%淀粉浆羧甲淀粉钠硬脂酸镁
适量
4-10重量份
适量；本发明经过处方筛选试验确定了以下最优选处方
奥硝唑水合物晶体淀粉
100重量份
44重量份 8重量份适量
羟丙纤维素 5%淀粉浆羧甲淀粉钠硬脂酸镁
4重量份适量；或者奥硝唑水合物晶体淀粉
250重量份 110重量份
20重量份适量
羟丙纤维素 5%淀粉浆羧甲淀粉钠硬脂酸镁
10重量份适量。本发明所述的组合物片剂可采用本领域常规的方法制备，但优选采用如下方法制备1)备料辅料淀粉、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠分别过120目筛；2)制粒i)配制5%淀粉浆作粘合剂先把纯化水加入反应锅中，然后缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，放入不锈钢桶内备用；ii)取原辅料加入混合制粒机中，密封干混10分钟；加入适量的5%淀粉浆湿混 160 300秒，湿混后，切割60 120秒，即得；18目尼龙网制粒；将制作的湿颗粒转入干燥器中，温度控制在50°C烘干，得干颗粒；iii)将干颗粒加入整粒机，16目尼龙网整粒；iv)将干颗粒中加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，用混合机混合；幻压片、包衣、全检和包装后得到所述的组合物片剂。上述制备方法中，所述包衣为采用95%乙醇和胃溶型薄膜包衣粉进行包衣。其包衣液处方为95%乙醇70. 5-176. 25重量份和胃溶型薄膜包衣粉4. 5-11. 25 重量份。包衣方法具体如下包衣将素片放入包衣锅中包衣
i)调节温度，保持温度在40度左右ii)调节喷枪的喷速，开始要快些，待药粉被压住后，调小喷速iii)调节热风，锅温，和喷速，基片保证层层干燥；iv)喷完后放入不锈钢桶中，交入中间站。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的奥硝唑水合物晶体具有较好的溶解性和稳定性；(2)本发明所提供的含有奥硝唑的组合物片剂具有较好的稳定性，其溶出优良。
图1为本发明奥硝唑水合物晶体的X-射线粉末衍射图；图2为奥硝唑水合物晶体的热重分析(TGA)具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例1奥硝唑水合物晶体的制备1)在40°C下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A ；2)取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4溶液 B体积的去离子水，控制在2小时内加毕；关闭搅拌器静置1小时后，再开启搅拌器继续滴加3/4溶液B体积的去离子水，控制在1. 5小时内加毕，至析晶；关闭搅拌器养晶1. 2小时后，降温至16°C，保温2小时，离心，收集奥硝唑湿品；3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8. 5小时，得悬浊液；4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。将所制得的奥硝唑水合物晶体使用Cu-K α射线测量得到的Χ_射线粉末衍射谱图中特征峰在 2 θ 为 11.8° ,13. 2° ,14. 8° ,15. 8° ,18. 4° ,20. 2° ,21. 0° ,22. 2°、 23.0° ,24. 6° ,25. 2° ,27. 5° ,29. 8° ,30. 5° ,36. 6° 和 41. 0° 处显示，如图 1 所示。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明 (见图2)该实施例制备的奥硝唑水合物晶体中含7. 5 %的水份，这与含1个结晶水(理论值为7. 575% )的结果在误差范围之内，在温度沈 52. 5°C之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内头孢拉宗水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在52. 5 97. 5°C时失去 1个H2O分子，在142. 5°C时开始分解。以下为实施例2-8，操作步骤同实施例1，具体的工艺参数见表1所示。表1、实施例2-8
权利要求
1.一种奥硝唑水合物晶体，其特征在于，所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为 C7H10ClN3O3 · H2O。
2.根据权利要求1所述的奥硝唑水合物晶体，其特征在于，所述的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2 θ为11.8°、13.2°、 14. 8° ,15. 8° ,18. 4° ,20. 2° ,21. 0° ,22. 2° ,23. 0° ,24. 6° ,25. 2° ,27. 5° ,29. 8°、 30. 5° ,36. 6° 和 41. 0° 处显示。
3.—种权利要求1或2所述的奥硝唑水合物晶体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤1)在35 42°C下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A；2)取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4 2/5溶液B体积的去离子水，控制在1 2小时内加毕，关闭搅拌器静置1 2小时后，再开启搅拌器继续滴加3/5 3/4溶液B体积的去离子水，控制在1 2小时内加毕，至析晶，关闭搅拌器养晶1 2小时后，降温至15 18°C，保温1 3小时，离心，收集奥硝唑湿品；3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8 10小时，得悬浊液；4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，按重量计步骤1)中所述奥硝唑正戊醇丙酮为1 5 10 1 5，优选1 8 10 1 3，更优选1 8. 8 1. 8。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中所述搅拌器的转速为 250 300r/min。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，按重量计，步骤3)所述去离子水质量是奥硝唑湿品的5 20倍。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述干燥在30 50°C条件下进行。
8.一种含有奥硝唑的组合物片剂，其特征在于，所述的组合物片剂含有权利要求1或 2所述的奥硝唑水合物晶体或权利要求3-7任意一项所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体。
9.根据权利要求8所述的组合物片剂，其特征在于，所述的组合物片剂含有如下原辅料奥硝唑水合物晶体淀粉80-260重量份 40-120重量份 5-25重量份适量羟丙纤维素5%淀粉浆羧甲淀粉钠硬脂酸镁2-12重量份适量；奥硝唑水合物晶体100-250重量份淀粉44-110重量份羟丙纤维素8-20重量份5%淀粉浆适量羧甲淀粉钠4-10重量份硬脂酸镁适量；更优选奥硝唑水合物晶体100重量份淀粉44重量份羟丙纤维素8重量份5%淀粉浆适量羧甲淀粉钠4重量份硬脂酸镁适量；或者奥硝唑水合物晶体250重量份淀粉110重量份羟丙纤维素20重量份5%淀粉浆适量羧甲淀粉钠10重量份硬脂酸镁适量。
10. 一种权利要求9所述的组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤1)备料辅料淀粉、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠分别过120目筛；2)制粒i)配制5%淀粉浆作粘合剂先把纯化水加入反应锅中，然后缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，放入不锈钢桶内备用；ii)取原辅料加入混合制粒机中，密封干混10分钟；加入适量的5%淀粉浆湿混160 300秒，湿混后，切割60 120秒，即得；18目尼龙网制粒；将制作的湿颗粒转入干燥器中， 温度控制在50°C烘干，得干颗粒；iii)将干颗粒加入整粒机，16目尼龙网整粒；iv)将干颗粒中加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，用混合机混合；3)压片、包衣、全检和包装后得到所述的组合物片剂。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，涉及一种奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂。所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为C7H10ClN3O3·H2O。含该晶体的组合物片剂含有如下原辅料奥硝唑水合物晶体80-260重量份、淀粉40-120重量份、羟丙纤维素5-25重量份、5％淀粉浆适量、羧甲淀粉钠2-12重量份和硬脂酸镁适量。该晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能得到了显著的改善，而且稳定性良好。本发明的组合物片剂含有该晶体，其溶出优良，稳定性好。
文档编号A61K31/4164GK102391188SQ20111029356
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者刘文文, 曹传, 杨丽娟 申请人:山东罗欣药业股份有限公司