专利名称：盐酸头孢他美酯胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种盐酸头孢他美酯胶囊及其制备方法。
背景技术：
盐酸头孢他美酯是半合成第三代口服头孢菌素前体药，对革兰阴性菌及阳性菌均有抗菌活性，对链球菌、淋球菌、粘膜布兰汉球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及变形杆菌等均有较好抗菌作用。对多种β内酰胺酶稳定。临床主要用于敏感菌所致的肺炎、 急性支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、尿路感染及妇产科、外科、耳鼻咽喉科和口腔科等感染。目前多采用粘合剂制湿颗粒、再干燥、后整粒改善物料流动性后填充胶囊，但盐酸头孢他美酯在高温高湿条件下不稳定，活性成分易降解产生杂质，影响产品质量，降低用药安全；干法制粒中，先将物料干压成片，过筛后得到颗粒，进行胶囊填充。虽然有效避开了高温高湿条件，但辅料用量较大，相同规格下平均每粒装量大，工艺流程长，步骤繁琐，设备投资大，动力成本高，且物料干压后得到的颗粒多成扁状，盐酸头孢他美酯之间团聚，流动性不理想等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种盐酸头孢他美酯胶囊，解决现有技术中盐酸头孢他美酯容易团聚、辅料用量大、流动性差以及工艺流程长等等的技术问题。本发明是这样实现的，一种盐酸头孢他美酯胶囊，包括如下重量百分含量的组分
盐酸头孢他美酯65 ~ 85%稀释剂5 ~ 20%抗粘附剂0.5 ~ 6%表面活性剂0.1~4%润滑剂0.1 ~ 1%崩解剂2 ~ 10%。以及，一种盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，包括如下步骤将如下重量百分含量的组分分别干燥处理稀释剂5 20%表面活性剂0.1 4%
崩解剂2 10%;将如下重量百分含量的组分混合，得到第一混合物盐酸头孢他美酯65 85%抗粘附剂0.5 6%;将该第一混合物、干燥后的稀释剂、表面活性剂及崩解剂混合，加入重量百分含量为0. 1 的润滑剂，搅拌得到第二混合物；将该第二混合物填充胶囊，得到盐酸头孢他美酯胶囊。本发明盐酸头孢他美酯胶囊，通过使用抗粘附剂，避免了盐酸头孢他美酯药物附聚与结块，促进药物的溶解和释放；通过使用稀释剂，实现盐酸头孢他美酯的进一步分散， 减少了团聚现象的发生。本发明盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，操作简单且省去了物料制粒工艺步骤，避免了高温高湿对主要成分的降解、成本低廉且降低了设备资金投入、非常适于工业化生产，制得的产品水分低、杂质少且质量稳定。
图1是本发明实施例一、二、三盐酸头孢他美酯胶囊溶出曲线；图2是本发明实施例盐酸头孢他美酯胶囊制备方法原理图。
具体实施例 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
分
本发明实施例提供一种盐酸头孢他美酯胶囊，包括包括如下重量百分含量的组
盐酸头孢他美靡稀释剂抗粘附剂表面活性剂润滑剂崩解剂
65 ~ 85% 5 ~ 20% 0.5 ~ 6% 0.1~4% 0.1 ~ 1% 2 ~ 10%。具体地，该盐酸头孢他美酯的重量百分含量为65 85%，优选为70 75%。具体地，该稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或两种以上；该稀释剂的重量百分含量为5 20%，优选为12-18%，通过选用上述稀释剂，将盐酸头孢他美酯分散，有效地防止盐酸头孢他美酯的团聚并提高贮存过程中的稳定性。具体地，该崩解剂选自交联聚维酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧
4甲基纤维素钠(CCNa)、交联羧甲淀粉钠(C-CMSNa)中的一种或一种以上。该崩解剂的重量百分含量为2 10%，通过选用上述重量百分含量的崩解剂，实现了胶囊的快速崩解，同时崩解剂溶胀后形成高分子的水溶液，能使盐酸头孢他美酯在溶液中快速形成均勻混悬液， 有利于盐酸头孢他美酯的溶出。具体地，该表面活性剂选自聚山梨酯、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆中及硬脂酸聚氧乙烯酯的一种或两种以上，该表面活性剂的重量百分含量为0. 1 4%，通过选用上述重量百分含量的表面活性剂，实现胶囊中活性成分快速溶出。具体地，抗粘附剂选自胶态二氧化硅(具体没有限制，例如德国WACKER公司 HDR NJ，该抗粘附剂的重量百分含量为0. 5 6%，优选为3. 5-6 %，通过选用抗粘附剂，使得盐酸头孢他美酯的粘度大大降低；同时，胶态二氧化硅巨大的比表面积能够将盐酸头孢他美酯吸附，降低了盐酸头孢他美酯粒子间的吸附能，避免了盐酸头孢他美酯药物附聚与结块，以便盐酸头孢他美酯在溶液中形成稳定的混悬液，促进药物的溶解和释放。通过选用该优选范围内的抗粘附剂，既降低了盐酸头孢他美酯的粘度，又不至于对其他药物组分造成影响。具体地，该润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、甘油酯中的一种或一种以上作，该润滑剂的重量百分含量为0. 1 1%，通过选用上述重量份数的润滑剂，提高了盐酸头孢他美酯胶囊的装量稳定性。请参阅图2，图2显示本发明实施例盐酸头孢他美酯胶囊制备方法原理图，包括如下步骤步骤SOl，干燥处理将如下重量百分含量的组分分别干燥处理稀释剂5 20%表面活性剂0.1 4%崩解剂2 10%;步骤S02，制备第一混合物将如下重量百分含量的组分混合，得到第一混合物盐酸头孢他美酯65 85%抗粘附剂0.5 6%;
步骤S03，制备第二混合物将该第一混合物、干燥后的稀释剂、表面活性剂及崩解剂混合，加入重量百分含量为0. 1 的润滑剂，搅拌得到第二混合物；步骤S04，制备盐酸头孢他美酯胶囊将该第二混合物填充胶囊，得到盐酸头孢他美酯胶囊。具体地，本发明实施例盐酸头孢他美酯胶囊制备方法中，该稀释剂、表面活性剂、 润滑剂、崩解剂、抗粘附剂和前述相同，在此不重复阐述。进一步，上述稀释剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂、抗粘附剂经过80目筛处理，使稀释剂、表面活性剂或润滑剂分散更加均勻。具体地，步骤S02中，将盐酸头孢他美酯和抗粘附剂混合后，过80目筛，使盐酸头孢他美酯和抗粘附剂之间实现均勻混合。
本发明实施例盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，通过将盐酸头孢他美酯与抗粘附剂 混合均勻后，利用抗粘附剂巨大的比表面积充分吸附降低盐酸头孢他美酯的粘性与糙性， 再与烘干、过筛处理后的稀释剂、崩解剂以及表面活性剂混勻，加入部分润滑剂混合均勻， 提高粉末的整体流动性，以便胶囊填充符合机器设备大生产要求。一方面，有效控制了盐酸 头孢他美酯胶囊的水分，克服了传统制备エ艺中高温高湿对药物中活性成分盐酸头孢他美 酯的质量影响，制得盐酸头孢他美酯胶囊水分低，杂质少，质量稳定，胶囊内容物直接以粉 末状态存在，缩短了崩解时间，加快了有效成分溶出与吸收，大大提高了制剂的安全性、有 效性以及顺应性；另一方面，降低了辅料的用量，缩短了盐酸头孢他美酯胶囊生产的エ艺流 程，减少了エ艺步骤，降低了设备投资，节约了动力能源，减轻了用药负担。高效、节能、人 文、环保，适合エ业化大生产以及临床需求。以下结合具体实施例对上述盐酸头孢他美酯胶囊及其制备方法进行详细阐述。实施例一本实施例一的盐酸头孢他美酯胶囊具有如下重量百分含量的组分
盐酸头孢他美酯68.1%
稀释剂18.1%
抗粘附剂3.5%
表面活性剂0.1%
润滑剂1.0%
崩解剂9.2%。本发明盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，包括如下步骤(1)、取盐酸头孢他美酯1212. 18g，胶态ニ氧化硅N2Q62. 3g，微晶纤维素212. 18g， 淀粉50g，低取代羟丙基纤维素92. 56g，交联聚维酮71. 2g，泊洛沙姆1. 78g，硬脂酸镁 17. 8g ；O)、辅料的干燥将上述(1)中微晶纤维素，淀粉，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮及泊洛沙姆分 别在105°C下烘至水分含量为1%，分别过80目筛处理；(3)、混合将上述(1)中盐酸头孢他美酯与胶态ニ氧化硅队。混合，过80目筛，得到第一混合 物；0)、向第一混合物中加入上述O)中微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交 联聚维酮及泊洛沙姆，搅拌混合45min，然后加入上述(1)中硬脂酸镁混合lOmin，得到第二 混合物；(5)、胶囊填充将上述(4)得到的第二混合物用2号空心胶囊壳于全自动胶囊填充机上粉末直接 填充胶囊，制得10000粒盐酸头孢他美酯胶囊。
实施例ニ本实施例ニ的盐酸头孢他美酯胶囊具有如下重量百分含量的组分
盐酸头孢他美酯71.7%
稀释剂14%
抗粘附剂4.5%
表面活性剂2%
润滑剂0.5%
崩解剂7.3%。本发明盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，包括如下步骤(1)、取盐酸头孢他美酯1276. 26g,胶态ニ氧化硅N2(180. Ig,微晶纤维素178g，预胶 化淀粉71. 2g，交联聚维酮129. 94g，泊洛沙姆35. 6g，滑石粉8. 9g ；O)、辅料的干燥将上述(1)中微晶纤维素，预交化淀粉，交联聚维酮及泊洛沙姆分別105°C下烘至 水分含量为1%，分别过80目筛处理；(3)、混合将上述(1)中盐酸头孢他美酯与胶态ニ氧化硅N2tl混合，分别过80目筛处理，得到 第一混合物；0)、向第一混合物中加入上述O)中微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交 联聚维酮及泊洛沙姆，搅拌混合45min，然后加入上述(1)中滑石粉混合lOmin，得到第二混 合物；(5)、胶囊填充将上述(4)得到的第二混合物用2号空心胶囊壳于全自动胶囊填充机上粉末直接 填充胶囊，制得10000粒盐酸头孢他美酯胶囊。实施例三本实施例三的盐酸头孢他美酯胶囊具有如下重量百分含量的组分
盐酸头孢他美酯78.3%
稀释剂7.5%
抗粘附剂5.9%
表面活性剂3.2%
润滑剂0.25%
崩解剂4.85%。
本发明盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，包括如下步骤(1)、取盐酸头孢他美酯1393. 74g，胶态二氧化硅^1IOS. 02g，微晶纤维素133. 5g， 交联聚维酮86. 33g，泊洛沙姆56. 96g，硬脂酸镁4. 45g ；O)、辅料的干燥将上述(1)中微晶纤维素，交联聚维酮及泊洛沙姆分别在105°C下烘至水分含量为1%，分别过80目筛处理；(3)、混合将上述(1)中盐酸头孢他美酯与胶态二氧化硅队。混合，分别过80目筛处理，得到第一混合物，0)、向第一混合物中加入上述O)中微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮及泊洛沙姆，搅拌混合45min，然后加入上述(1)中硬脂酸镁混合lOmin，得到第二混合物；(5)、胶囊填充将上述(4)得到的第二混合物用2号空心胶囊壳于全自动胶囊填充机上粉末直接填充胶囊，制得10000粒盐酸头孢他美酯胶囊。本发明实施例一、二、三所制备的盐酸头孢他美酯胶囊性能测试休止角的测定休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ <30°时流动性好，θ <40°时可以满足生产过程中流动性的需求。休止角测定采用固定漏斗法，将三只漏斗串联，固定于水平放置的坐标纸上 5. Ocm高度，分别将粉末沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到最下面漏斗形成的粉末圆锥体尖端刚接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算出休止角(tana = h/r)，平行测定三次。结果见表1 表1休止角测定结果
权利要求
1.一种盐酸头孢他美酯胶囊，包括如下重量百分含量的组分盐酸头孢他美酯<(65 ~ 85%稀释剂抗粘附剂(0.5 ~ 6% (5 ~ 20%表面活彳生剂(0.1~4%润滑剂崩解剂(2 ~ 10%。(0.1 ~ 1%
2.如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯胶囊，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或两种以上。
3.如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯胶囊，其特征在于，所述稀释剂的重量百分含量为12 18%。
4.如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯胶囊，其特征在于，所述抗粘附剂为胶态二氧化硅。
5.如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯胶囊，其特征在于，所述抗粘附剂的重量百分含量为3. 5 6%。
6.一种盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，包括如下步骤 将如下重量百分含量的组分分别干燥处理稀释剂5 20%表面活性剂0.1 4%崩解剂2 10%;将如下重量百分含量的组分混合，得到第一混合物 盐酸头孢他美酯65 85%抗粘附剂0.5 6%;将所述第一混合物、干燥后的稀释剂、表面活性剂及崩解剂混合，加入重量百分含量为 0. 1 的润滑剂，搅拌得到第二混合物；将所述第二混合物填充胶囊，得到盐酸头孢他美酯胶囊。
7.如权利要求6所述的盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或以上。
8.如权利要求6所述的盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，其特征在于，所述稀释剂的重量百分含量为12 18%。
9.如权利要求6所述的盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，其特征在于，所述抗粘附剂选自胶态二氧化硅。
10.如权利要求6所述的盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，其特征在于，所述抗粘附剂的重量百分含量为3.5 6%。
全文摘要
本发明适用于制药技术领域，提供了一种盐酸头孢他美酯胶囊及其制备方法。该盐酸头孢他美酯胶囊，包括盐酸头孢他美酯、稀释剂、抗粘附剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂。本发明盐酸头孢他美酯胶囊，通过使用抗粘附剂胶态二氧化硅(N20)，避免了盐酸头孢他美酯药物附聚与结块，促进药物的溶解和释放；通过使用稀释剂，实现盐酸头孢他美酯的进一步分散，减少了团聚现象的发生。本发明盐酸头孢他美酯胶囊制备方法，操作简单且省去了物料制粒工艺步骤，避免了高温高湿对主要成分的降解、成本低廉且降低了设备资金投入、非常适于工业化生产，制得的产品水分低、杂质少、溶出好且质量稳定。
文档编号A61K47/38GK102335159SQ20111029786
公开日2012年2月1日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者伍彪, 张凯, 王维东, 谢雁鸣 申请人:深圳市国源药业有限公司