专利名称：自乳化舒马曲坦及其盐制剂的制备方法
技术领域：
发明涉及一种用于治疗偏头痛的药物，具体地说，涉及一种含有舒马曲坦磷脂复合物的口服制剂及其制备方法。
背景技术：
偏头痛是以弥漫性或单侧发作、疼痛剧烈、反复发作为特征的慢性神经血管紊乱性疾病。我国发病率约为4. 2% 14. 6%，其中女性多于男性，男女比例为1 4。全球约有10% 15%的人患有偏头痛。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛的发病率将呈现进一步上升趋势，成为困扰现代人的常见病和多发病。2007年7月，我国卫生部正式确定增加一级诊疗科目疼痛科。随着偏头痛患病人群的逐年增加，全世界抗偏头痛药物市场增长快速，1991年全球抗偏头痛药物销售额为3亿美元，到1997年已接近15亿美元，1993 2000年的年均增长率达40%。据决策资源公司预测美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本等世界几大主流医药市场抗偏头痛药物销售额将从2002年的28. 6亿美元增长到2012年的56亿美元。自1999年以来，做为治疗偏头痛的曲坦类药物中已有4个产品进入全球最畅销处方药 500强，并且占整个偏头痛治疗药物市场95%的份额。其中，葛兰素威康公司的舒马曲坦连续4年销售超过10亿美元。偏头痛的治疗药物包括麦角胺、双氢麦角胺和曲坦类，其中麦角胺、双氢麦角胺虽能有效缓解偏头痛，但因副作用大，专一性不强，已逐渐被曲坦类药物所代替。舒马曲坦是第一个曲坦类药物，其发现被认为是抗偏头痛治疗药物开发的“里程碑”突破。舒马曲坦及其盐，特别是琥珀酸盐，是选择性5-羟基色胺-1 (5HT1)兴奋剂，通过高度选择性激动血管5-HT1D受体，使颅内动脉收缩，血液重新分布，使脑血流供应得以改善。血管5-HT1D受体在颈动脉循环中占优势，且药物的收缩作用集中在此循环内的动静脉吻合处，故能减轻硬脑膜中神经源性炎症，目前临床上广泛用于紧急治疗成年人有先兆或没有先兆的偏头痛。舒马曲坦自1991年2月问世以来，已成为国内外治疗偏头痛的首选药。目前已上市的舒马曲坦包括皮下注射剂、鼻用气雾剂和口服片剂，分别在给药后 10-30分钟内起效，有效率分别为注射剂80 %，气雾剂60 %，片剂55 %。但与口服制剂相比， 注射剂不良反应更多，且价格更昂贵。从患者接受和顺从性方面看，口服制剂在临床应用仍是最为广泛。舒马曲坦由于脂溶性和水溶性均较低，且口服吸收不完全，因首过效应等因素影响生物利用度仅14%，这是制约其口服制剂临床应用及疗效的关键因素，但至今为止没有成功开发出能有效提高舒马曲坦生物利用度的口服制剂。目前国内外尚未有将舒马曲坦制备成磷脂复合物的报道，但有报道葛根素磷脂复合物、水飞蓟素磷脂复合物能有效改善其溶解性能。但是，舒马曲坦的磷脂复合物是否会改善舒马曲坦的溶解性能并提高生物利用度进而增加疗效还有待证明。经研究发现，舒马曲坦磷脂复合物易受潮，结块，流动性差，直接装入胶囊可能导致溶出度低。舒马曲坦磷脂复合物作为舒马曲坦口服制剂的中间体，其配方组成和工艺条件均对生物利用度有较大影响。
发明内容
本发明的目的之一在于提供自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂配方及其制剂的配方，其为制备生物利用度高的制剂提供了最佳方案。为实现上述目的，本发明的技术方案为
自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂配方，按重量份计由以下组分组成 所述自乳化冻干舒马曲坦的磷脂乳剂65-175份； 乳糖200-400份；
微晶纤维素200-600份所述舒马曲坦盐为舒马曲坦盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、 甲磷酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐中的一种或多种。 含有所述自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂配方的制剂配方，按照重量份计算由以下组分组成
所述自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐的磷脂乳剂65-175份； 乳糖200-400份； 微晶纤维素200-600份。优选的，所述的制剂配方，按照重量份计算由以下组分组成 所述自乳化舒马曲坦磷脂乳剂120份；
乳糖300份； 微晶纤维素400份。本发明的目的之二在于提供一种舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂的制备方法，该方法操作简单，适用于大规模生产。为实现上述目的，本发明的技术方案为
基于所述制剂配方的自乳化冻干舒马曲坦制剂的制备方法，具体包括以下步骤 A舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳的制备
取配方量的蛋黄卵磷脂制备成蛋黄卵磷脂的乙醇溶液，并加入配方量的马曲坦或/和舒马曲坦盐充分反应，得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳； B含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂的制备
将配方量的乳糖加入磷酸缓冲液中充分溶解，得乳糖磷酸缓冲溶液；将所述乳糖磷酸缓冲溶液加入步骤A所得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳中充分混合，得含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂；本步骤反应的PH值为3. 03-7. 03 ； C舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂的制备
将步骤B所得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂干燥成固体物，在所述固体物中加入配方量的微晶纤维素，并充分混合，得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂。优选的，所述的制备方法，在步骤B中，将含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳均质处理压力为30-50psi，30-50个循环。优选的，所述制备方法在步骤B中，将含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳均质处理压力为40psi，40个循环，并过滤。优选的所述的制备方法在步骤C中，将步骤B所得含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂干燥成固体物，所述干燥的方式为冻干处理，冻干处理的步骤为 1) -5(T-35°C预冻60分钟；2)在真空条件下-5(T-3(TC条件下冷冻150-240分钟；接着在-35 -20°C条件下冷冻180-360分钟；接着在-3(T_15°C条件下冷冻150-240分钟；接着在-5-5°C条件下150-240分钟，接着在5_15°C条件下150-240分钟；接着在15°C条件下 60-150分钟；接着在30°C条件下30-90分钟。优选的所述的制备方法在步骤A中，取配方量的蛋黄卵磷脂在60°C条件下制备成蛋黄卵磷脂的乙醇溶液。优选的所述的制备方法在步骤B中，反应的pH值为4. 7。本发明的目的之三在于提供一种舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂，其生物利用度
尚ο为实现上述目的，本发明的技术方案为
所述制备方法制得的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂。本发明的有益效果在于本制剂为口服制剂，克服了因首过效应等因素影响生物利用度低的缺陷，同商品名为“丹同静”的两种舒马曲坦片相比，相对生物利用度为 126. 6-154. 3%。本制剂工艺制备的舒马曲坦磷脂复合物，克服了其易受潮，结块，流动性差， 直接装入胶囊可能导致溶出度低等缺陷。适用于大规模生产。
具体实施例方式本实验选用的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐，具体为3-[2-( 二甲胺基)乙基]-N-甲基-IH-吲哚-5-甲基磺酰胺，其分子式为C14H21N302S。实施例1配方筛选
1自乳化舒马曲坦磷脂乳剂配方配方1)按重量份计由以下组分组成舒马曲坦150份；蛋黄卵磷脂500份。配方2、按重量份计由以下组分组成舒马曲坦250份；蛋黄卵磷脂1500份。配方幻按重量份计由以下组分组成舒马曲坦200份；蛋黄卵磷脂1000份。上述配方中，舒马曲坦也可以用舒马曲坦盐替代，包括舒马曲坦盐酸盐、硝酸盐、 磷酸盐、甲酸盐、甲磷酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐中的一种或多种。自乳化舒马曲坦磷脂乳剂的目的在于药物可以在磷脂自乳化过程中增加溶解度，提高生物利用度，从而减少药物用量，减轻毒副作用。所以，上述舒马曲坦也可以用其盐类替代。2制剂配方
制剂配方1)按照重量份计算由以下组分组成舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂65 份；乳糖200份；微晶纤维素200份。制剂配方2)按照重量份计算由以下组分组成舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂175份；乳糖400份；微晶纤维素600份。制剂配方3)按照重量份计算由以下组分组成舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂120份；乳糖300份；微晶纤维素400份。
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将上述配方按附件冻干工艺流程制备舒马曲坦琥珀酸盐冻干制剂。实施例2自乳化冻干舒马曲坦的制备方法 1工艺的具体步骤为
A舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳的制备
取配方量的蛋黄卵磷脂制备成蛋黄卵磷脂的乙醇溶液，并加入配方量的马曲坦或/和舒马曲坦盐充分反应，得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳； B舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳的制备
将配方量的乳糖加入磷酸缓冲液中充分溶解，得乳糖磷酸缓冲溶液；将所述乳糖磷酸缓冲溶液加入步骤A所得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂预乳中充分混合，得含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳；本步骤反应的pH值为3. 03-7. 03 ； C舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂的制备
将步骤B所得含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳干燥成固体物，在所述固体物中加入配方量的微晶纤维素，并充分混合，得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂。上述舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂可按《中国药典2010》制备成胶囊。运用上述工艺将实施例1的制剂配方1)、制剂配方2)和制剂配方3)制成胶囊制剂。2优选工艺筛选
舒马曲坦盐-蛋黄卵磷脂比例、乳化缓冲液pH、乳糖比例为制备冻干预乳的关键因素， 同时乳化分散温度及时间对于制剂的质量有显著影响，因此在实施例1配方的基础上，进一步设计配方比例，以进一步优化配方
权利要求
1.自乳化舒马曲坦磷脂乳剂配方，其特征在于按重量份计由以下组分组成 舒马曲坦或/和舒马曲坦盐150-250份；蛋黄卵磷脂500-1500份；所述舒马曲坦盐为舒马曲坦盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磷酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐中的一种或多种。
2.含有权利要求1所述自乳化舒马曲坦磷脂乳剂配方的制剂配方，其特征在于按照重量份计算由以下组分组成所述自乳化冻干舒马曲坦的磷脂乳剂65-175份； 乳糖200-400份； 微晶纤维素200-600份。
3.根据权利要求2所述的制剂配方，其特征在于按照重量份计算由以下组分组成 所述自乳化舒马曲坦磷脂乳剂120份；乳糖300份； 微晶纤维素400份。
4.基于权利要求2或3所述制剂配方的自乳化舒马曲坦制剂的制备方法，其特征在于， 具体包括以下步骤A舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳的制备取配方量的蛋黄卵磷脂制备成蛋黄卵磷脂的乙醇溶液，并加入配方量的马曲坦或/和舒马曲坦盐充分反应，得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳； B含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂的制备将配方量的乳糖加入磷酸缓冲液中充分溶解，得乳糖磷酸缓冲溶液；将所述乳糖磷酸缓冲溶液加入步骤A所得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳中充分混合，得含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂；本步骤反应的PH值为3. 03-7. 03 ； C舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂的制备将步骤B所得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂干燥成固体物，在所述固体物中加入配方量的微晶纤维素，并充分混合，得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤B中，将含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳均质处理压力为30-50psi，30-50个循环。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤B中，将含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳均质处理压力为40psi，40个循环，并过滤。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤C中，将步骤B所得含有乳糖的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂干燥成固体物，所述干燥的方式为冻干处理， 冻干处理的步骤为1) -5(T-35°C预冻60分钟；2)在真空条件下-5(T-3(TC条件下冷冻 150-240分钟；接着在-35 -20°C条件下冷冻180-360分钟；接着在-3(T_15°C条件下冷冻 150-240分钟；接着在-5-5°C条件下150-240分钟，接着在5_15°C条件下150-240分钟；接着在15°C条件下60-150分钟；接着在30°C条件下30-90分钟。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤A中，取配方量的蛋黄卵磷脂在60°C条件下制备成蛋黄卵磷脂的乙醇溶液。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤B中，反应的pH值为4.7。
10.权利要求1-9任一项所述制备方法制得的舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂。
全文摘要
发明涉及舒马曲坦磷脂复合物口服制剂及其制备方法，该制剂按重量份计由以下组分组成自乳化舒马曲坦磷脂乳剂65-175份，乳糖200-400份，微晶纤维素200-600份；其制备方法为取蛋黄卵磷脂制备成蛋黄卵磷脂的乙醇溶液，并加入马曲坦或/和舒马曲坦盐充分反应，得自乳化舒马曲坦磷脂乳剂；将乳糖加入磷酸缓冲液中充分溶解，将所述乳糖磷酸缓冲溶液加入自乳化舒马曲坦磷脂乳剂中充分反应，并干燥成固体物，在所述固体物中加入配方量的微晶纤维素充分混合，得舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂；由本工艺制备的制剂稳定性高，生物利用度高。
文档编号A61K47/38GK102440956SQ201110432649
公开日2012年5月9日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者张敬如, 王昆, 赵凯, 黄复生 申请人:中国人民解放军第三军医大学