专利名称：孕激素作为糖皮质激素增敏剂的使用的制作方法
技术领域：
因为缺乏有效的治疗手段，糖皮质激素不敏感性是用糖皮质激素治疗的疾病/病症中很难控制的问题。本发明提供应用孕激素作为糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的方法和试剂盒来恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性以便治疗一种或多种与糖皮质激素不敏感性相关的疾病或症状，例如，这些方法包括逆转受试者中糖皮质激素不敏感性的方法，而所述受试者没有月经周期相关病情恶化或对自身激素，特别是黄体酮，过敏的病史。例如，月经前的特应性皮炎恶化或月经前的哮喘加重，并且受试者显示出对糖皮质激素治疗相对或完全难控制的反应。如糖皮质激素耐受性。本 发明所述方法和试剂盒提供了对于皮质类固醇依赖或肾上腺皮质激素耐受或对皮质类固醇不反应或不耐受的受试者使用性激素的方法。
背景技术：
糖皮质激素是各种免疫炎症和变应性疾病的一线治疗药物。例如，自身免疫疾病包括影响约5%美国人群的70种慢性病症，并且包括最主要在女性(>80%)中出现的那些，比如舍格伦综合征、SLE、自身免疫性甲状腺病(桥本氏甲状腺炎及格雷夫斯病)和硬皮病，或在女性中相对常见￠0-75%)的那些，如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)和重症肌无力；或男性女性比例相近似出现的那些，比如肉瘤和炎性肠疾病。糖皮质激素不敏感性是用类固醇治疗的那些疾病/病症中很难控制的问题，20%至40%的患者可能不能获得疾病控制。糖皮质激素不敏感性可以作为如下情形存在对糖皮质激素治疗的相对或完全难控制(refractory)的反应；对皮质类固醇无反应或不耐受；对足够诱导剂量的皮质类固醇无反应；对皮质类固醇最初反应，但当停药或药量逐渐减少(皮质类固醇依赖性)后迅速复发；肾上腺皮质激素抗药性，例如需要非常高剂量的治疗；或“难于治疗”或病症恶化。例如，20%-30%患有重度和类固醇-抗药性克罗恩氏病的患者不会对类固醇治疗有反应(Michetti P, Mottet C, Juillerat P, Felley C，Vader J-P, Burnand B, GonversJ-J, Froehlich F: Severe and Steroid-Resistant Crohn ' s Disease.Digestion2005;71:19-25)。与糖皮质激素不敏感性有关的疾病/症状可能包括难控制的炎症性肠病，比如难控制的溃疡性结肠炎，和患有严重克罗恩氏病的儿童，皮质类固醇难控制的哮喘或糖皮质激素耐受性哮喘或有症状的皮质类固醇依赖性哮喘、皮质类固醇难控制的脱屑性间质性肺炎、难控制的炎症性肌病、难控制的重症肌无力、难控制的寻常天疱疮、甲氨蝶呤难控制的RA患者、成年人中难控制的肾病综合征、皮质类固醇依赖性系统性红斑狼疮(SLE)、原发性舍格伦综合征(primary Sjogren’s syndrome)、全身性血管炎和多发性肌炎、慢性移植物抗宿主反应疾病、皮质类固醇依赖性或难控制的多发性硬化症、难控制的口炎性腹泻样疾病、类固醇-耐受性结节病、难控制的寻常天疱疮的难控制的粘膜损伤、难控制的Schnitzler综合征、头颈的耐受性皮炎、重度难控制的特应性皮炎、难控制的特发性血小板减少症紫癜、难控制的眼眶肌炎、难控制的或复发性的淋巴瘤、患有脓毒症或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或相对肾上腺机能不全的垂危患者、皮质类固醇依赖性病症(例如酒渣鼻、多肌痛风湿病、巨细胞性动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、Kawasaki综合征、传染性神经元炎(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎症脱髓鞘多神经病、多病灶运动神经病、全身肌强直综合征等)。糖皮质激素不敏感性具有严重的健康、社会和经济成本。例如，小部分患有哮喘的患者(5-10%)具有严重的皮质类固醇-难控制的病症，其通常对皮质类固醇无反应，但这些患者占全部哮喘健康护理成本的50%以上。糖皮质激素抑制炎症主要通过抗炎基因的活化和促炎症基因的抑制。抗炎基因表达的活化开始呈现为糖皮质激素结合胞质糖皮质激素受体(GR)，其被活化并且易位到细胞核。一旦在细胞核中，其结合糖皮质激素效应元件(GREs)和转录辅激活因子的分子，引起核组蛋白乙酰化，导致抗炎基因表达。炎症刺激物经由促炎症反应转录因子，比如核因子K β (NF K B)和激活蛋白1，以及辅抑制物分子的募集，开启了多个编码细胞因子、趋化因子、粘附分子、炎症酶和受体的炎症基因。活化的糖皮质激素受体结合细胞核中的共活化 齐U，以直接抑制组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性和募集组蛋白脱乙酰酶2(HDAC2)，引起活化的炎症基因的抑制。几种糖皮质激素耐药性的可能的分子机理是公知的，其中包括遗传易感性、结合GR的缺乏或缺陷和易位、GR表达减少、缺乏辅抑制物活性、或炎症途径的活化增加。例如，糖皮质激素受体可以被一些激酶(例如P38促分裂原活化蛋白激酶、c Jun N-末端激酶和胞外信号调节激酶)磷酸化，其导致有缺陷的结合、改变其稳定性、易位至细胞核、结合DNA和与其它蛋白质相互作用。转录因子激活蛋白I的过度活化可防止GRs结合糖皮质激素效应元件(GREs)或抑制核因子κΒ; —氧化氮(NO)可以硝基化GRs上的酪氨酸残存；GRs也可以被泛素化(Ub)，其通过蛋白酶体引起GR降解；减少组蛋白脱乙酰酶-2(HDAC2)表达，升高巨噬细胞移动抑制因子和增加P-糖蛋白-介导的药物流出(PeterJ Barnes, Ian M Adcock. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases.Lancet 2009;373:1905-17)。与决定类固醇耐受性的那些机理相比，类固醇依赖性的临床和生物学机理还未被充分理解。类固醇依赖性和类固醇耐受性可能共享某些常见的内在机理，而其它机理仅仅是临床或药理学的。人们已经进行了许多尝试来改善糖皮质激素不敏感性的作用。一种常用方法是使用广谱抗炎治疗，比如免疫抑制剂或免疫调节剂(例如环胞菌素、甲氨蝶呤、金、6-巯基嘌呤、生物产品比如静脉内免疫球蛋白和美泊利单抗)，和钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢素、他克莫司)。人们已经提出或研究了多种方法来逆转糖皮质激素耐受性，比如P38MAP激酶抑制剂、JNK抑制剂(减少API)、在类固醇-耐受性哮喘中的维生素D (增加调节T细胞)、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰_2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-δ抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。孕激素用于逆转糖皮质激素-不敏感性的用途还没有被讨论或在任何地方展示，本发明代表了该领域的显著的、令人惊奇的和出人意料的进步。用于控制糖皮质激素不敏感性的不同方法取得了一定的成功。一些试剂可以对一种病症起作用，但是对其它病症不起作用。甲氨蝶呤用于类风湿性关节炎是有效的，但在由于P-糖蛋白表达增加引起的糖皮质激素-耐受性炎症性肠病的情况下可能是无效的。类似地，钙调神经磷酸酶抑制剂在患有糖皮质激素-耐受性炎症性肠病的一些患者中是有用的，但是它们在糖皮质激素-耐受性哮喘中没有显示出有效。更有甚者，那些试剂的使用通常与大量的负面事故有关。因为副作用，高比例的患者(60-70%)采用甲氨蝶呤治疗可能会失败。用于CCffD和炎症病症的磷酸二酯酶-4抑制剂具有剂量-限制性副作用恶心、腹泻和头痛。显著的毒性和副作用阻碍了 P38MAP-激酶抑制剂和选择性抑制剂阻止NFKB激酶(IKKP)/NFKB 抑制的药物开发计划(Peter J Barnes, Ian M Adcock. Glucocorticoidresistance in inflammatory diseases. Lancet 2009;373:1905-17)。鉴于相当大比例的患有自身免疫、过敏和淋巴组织增生疾病的患者是糖皮质激素治疗剂难控制的，并且许多不同的炎症疾病共享与糖皮质激素不敏感性类似的分子机理，因此迄今为止本领域对开发逆转类固醇-不敏感性的常用治疗策略的方法存在着难于满足的需求。根据本发明，发现使用孕激素提供了一种令人惊奇的、出人意料的并切实可行的方法来帮助患有对皮质类固醇无反应或不耐受或皮质类固醇依赖性和耐受性的疾病/病 症的患者。孕激素产品已经广泛地用于生殖疾病/病症超过60年，它的抗炎效果已为人们所知。涉及炎症反应的大部分研究是在妊娠-相关模型中进行的。Progesterone/PRMaintains Uterine Quiescence via Antiinflammatory Actions(Carole R. Mendelson.Minireview:Fetal-Maternal Hormonal Signaling in Pregnancy and Labor MolecularEndocrinology 23:947-954,2009)。Gellersen(2009)提供了一种非基因组黄体丽作用的全面综述，概述了黄体酮抗炎作用的可能的机理，包括黄体酮抗妊娠子宫内前列腺素生成，部分地抑制环氧合酶(C0X-2)表达；经由G蛋白活化和K+通道抑制的人T-淋巴细胞的免疫调节功能；黄体酮-诱导的阻断因子(PIBF)作用于磷脂酶A2酶，干扰花生四烯酸代谢，诱导Th2偏向性(biased)免疫应答，和通过控制NK活性发挥抗流产的效果(Gellersen B等人，Non-genomic progesterone actions in female reproduction Human ReproductionUpdate, Vol. 15, No. I pp. 119-138，2009)。Challies 的另一个综述(2009)提出了其它可能的机理黄体酮阻断促细胞分裂剂-刺激的淋巴细胞增殖、调节抗体生成、降低单核细胞的氧化爆发、减少巨噬细胞响应细菌产物产生促炎细胞因子、和改变T细胞克隆的细胞因子分泌以有利于IL-10生成、下调Toll-样受体4(TLR-4)表达和抑制引起子宫内组织感染的TLR-2反应、产生防止早产的保护作用、抑制在证实提供防止早产保护的培养蜕膜细胞中的基质(basal)和细胞因子-增强的基质金属蛋白酶(MMP)-I和MMP-3表达(Challis JR等人，Inflammation and Pregnancy Reproductive Sciences 2009; 16; 206)。因为使用孕激素类逆转糖皮质激素-不敏感性的概念还没有被公开、教导、提出、讨论或在任何地方展示，本发明的发现展现了该领域有深远意义的和出人意料的进步。常见医学病症的月经周期相关病情恶化是共知的现象，其可包括偏头痛、癫痫、哮喘、肠易激综合征、自身免疫黄体酮皮炎和口腔炎、及糖尿病。病情恶化受到的激素变化的影响。大部分这些作用是在周期的黄体期和月经期出现的。例如，月经前哮喘是月经之前不久和/或月经期间哮喘症状恶化的征兆。对月经日历(menstrual calendar)的症状的精确记录能够鉴定处于疾病活性的周期变化的女性。女性性留体激素起重要作用，但是精确机理仍然未知。有一些解释这些月经周期-相关作用的理论。这些包括性类固醇水平的波动、免疫系统的周期变化、气道高反应性增加、月经前情绪变化引起的疾病严重性的感觉改变(如在月经前期综合征中所见)，和对自身激素特别是黄体酮的过敏反应。月经周期-相关病情恶化可以通过补充黄体酮加以改善[Allison M.Case和Robert L. Reid. Menstrual cycle effects on common medical conditions. JournalComprehensive Therapy Issue Volume27, Number 1/March, 2001;Beynon HL. Severepremenstrual exacerbations of asthma:effect ofintramuscular progesterone.Lancet-13-AUG-1988;2(8607):370-2;Roby, Russell R 等人，Sublingual progesteronedilutions as bronchodilator in asthmatic females. World Allergy OrganizationJournal: November 2007-VoIume-Issue-p S148]。糖皮质激素不敏感性通常与被认为有助于糖皮质激素治疗剂的相对或全部难控制的反应的其它因素相关。这些包括上述提出的各种危险因素，比如遗传敏感性、糖皮质激素受体基因异常、病毒感染和氧化应激。例如，已知氧化性DNA损伤是突变进程的主要原因和衰老、癌症及其它疾病的首要原因，这是因为鸟嘌呤，组成DNA和形成生命遗传密码的四 个碱基核苷酸之一，对于氧化性损伤特别敏感，并且占优势数量的遗传突变与鸟嘌呤有关。因此本领域需要减少与这样的危险因素相关的糖皮质激素不敏感性相关病症(例如难控制的哮喘、难控制的类风湿性关节炎、难控制的炎症性肠病、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)发生的方法。已经证实了月经节律引起哮喘病情恶化，其可能对于患有严重哮喘的患者具有重要的临床关联性。Beynon等人(1988)报道了 3例采用肌注黄体酮治疗导致严重的月经前哮喘病情恶化的病例。所述患者对包括高剂量皮质类固醇的常规治疗没有响应。在所有情况下，都存在峰流速的经前下降(fall premenstrual)。向所述方案中加大肌注黄体酮(在两个病例中为每日lOOmg，在一个病例中为600mg，每周两次)消除了峰流量的经前下降(premenstrual dips),在所述三名患者中，减少泼尼松龙的每日剂量。上述研究和结果在 Beynon 等人的(Severe premenstrual exacerbations of asthma:effect ofintramuscular progesterone. Lancet-13-AUG-1988; 2 (8607) :370-2.)文章中都有描述。在另一个研究中，Russell R等人(2007)通过使用舌下黄体酮稀释剂作为支气管扩张药试验了月经前哮喘与对于自身激素特别是黄体酮的反应相关的假设。选择十六名之前诊断患有严重哮喘且对喷雾有依赖性的女性进行研究。对这些受试者进行肺量测定研究。研究显示在三个时间测量的第一秒呼气肺活量(FEVl)、最大肺活量(FVC)和最大呼气流量(PEF)随时间变化(I)治疗前，(2)舌下生理盐水处理之后，(3)舌下黄体酮处理之后。在用舌下黄体酮处理处理之后，十六名患者的十二名(75%)经受到FEVl或FVC的支气管扩张效果(增加大于12%)。八名(50%)感受到FEVl和FVC的增加。八名(50%)的PEF增加27%以上。上述研究和结果描述在Russell R等人的(Sublingual progesteronedilutions as bronchodilator in asthmatic females. World Allergy OrganizationJournal:November 2007-VoIume-Issue-p S 148.)中。促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的活化是丝裂信号转导的关键步骤。RuzyckyAL(1996)测定了 17β-雌二醇和黄体酮对促分裂原活化蛋白激酶表达和活性的作用。在来自用单独的雌二醇-17 β或雌二醇-17 β和黄体酮预处理的大鼠的子宫平滑肌中检查MAPK表达和活性。通过使用erkl/2抗体的免疫印迹测定MAPK表达。通过测量髓磷脂碱性蛋白的MAPK-特异性肽序列的磷酸化检测MAPK活性。类固醇处理引起erkl和2在膜和胞质成分中的表达中适度(20%)降低。雌激素和黄体酮都提高了 MAPK酪氨酸磷酸化和膜相关的MAPK活性。类固醇处理增加了胞质MAPK酪氨酸磷酸化，但没有提高酶活性。上述研究和结果在Ruzycky AL文章(17 β -雌二醇和黄体酮对大鼠子宫平滑肌中促分裂原活化蛋白-激酶表达和活性的影响。Eur J Pharmacol. 1996Apr 11; 300 (3) :247-54)中有描述。发明简述本发明的某些实施方案涉及用于恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增加糖皮质激素敏感性的方法。本发明的其它实施方案涉及向没有月经周期相关病情恶化病史和患有一种或多种糖皮质激素不敏感相关病症的受试者使用包含类固醇激素的药物成分的方法。糖皮质激素不敏感性相关病症包括例如肾上腺皮质激素耐受性疾病，和当治疗剂无效或不耐受或依赖或对皮质类固醇无反应或难控制时用类固醇治疗的病症，及其组合。
在一个实施方案中，本发明的一个方法包括向没有月经周期相关病情恶化病史的受试者使用包含类固醇激素的药物成分，其中所述受试者由于暴露于氧化应激而处于发展为糖皮质激素不敏感性的危险中。本发明的还一个其它实施方案涉及用于恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性和治疗一种或多种选自下述病症的方法肾上腺皮质激素耐受性疾病、皮质类固醇难控制的、皮质类固醇-依赖性免疫炎症病症、及其组合。某些示例性的糖皮质激素耐受性病症包括，但不仅只限于，糖皮质激素耐受性哮喘、难控制的类风湿性关节炎、难控制的炎症性肠病、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征、间质性肺纤维化和囊性纤维化病。示例性的糖皮质激素难控制的病症包括，但不仅只限于，难控制的溃疡性结肠炎、患有严重克隆病的儿童、皮质类固醇难控制的哮喘、皮质类固醇难控制的脱屑性间质性肺炎、难控制的炎性肌病、难控制的重症肌无力、难控制的寻常天疱疮、甲氨蝶呤-难控制的RA患者、难控制的肾病综合征、难控制的多发性硬化症、难控制的口炎性腹湾样疾病、类固醇-耐受性结节病、难控制的寻常天疱疮的粘膜损伤、难控制的Schnitzler综合征、头颈的耐受性皮炎、重度难控制的特应性皮炎、难控制的特发性血小板减少症紫癜、难控制的眼眶肌炎、难控制的和复发性的淋巴瘤、患有脓毒症或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肾上腺相对不足的危重患者。某些示例性的糖皮质激素依赖性症状包括，但不仅只限于，酒糟鼻、多肌痛风湿病、巨细胞性动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、Kawasaki综合征、传染性神经元炎、慢性炎症脱髓鞘多神经病、多病灶运动神经病、全身肌强直综合征、皮质类固醇依赖性系统性红斑狼疮、皮质类固醇依赖性多发性硬化症、有症状的皮质类固醇依赖性哮喘、原发性舍格伦综合征、全身性血管炎和多发性肌炎、器官移植、移植物抗宿主反应疾病和糖皮质激素依赖性癌症。本发明的其它实施方案涉及试剂盒，其包括(i)药物成分，其包含类固醇激素和一种或多种可药用辅剂；和(ii)向首选没有月经周期相关病情恶化病史，并患有一种或多种糖皮质激素不敏感相关病症的受试者提供药物成分的使用说明。糖皮质激素不敏感性相关病症包括例如肾上腺皮质激素耐受性疾病，和当治疗剂无效或不耐受或依赖或对皮质类固醇无反应或难控制时用类固醇治疗的病症，及其组合。
在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包括(i)药物成分，其包含类固醇激素和一种或多种可药用辅剂；和(ii)向高危糖皮质激素不敏感性受试者提供所述药物成分的使用说明，但首选没有月经周期相关病情恶化病史，且因氧化应激处于发展为一种或多种糖皮质激素不敏感相关症状危险中的受试者。本发明的其它的实施方案涉及试剂盒，其包括(i)药物成分，其包含类固醇激素和一种或多种可药用辅剂；和(ii)向受试者(优选没有月经周期相关病情恶化病史的受试者)提供所述药物成分的使用说明，其中所述受试者患有一种或多种糖皮质激素不敏感性相关病症，以便在皮质类固醇-依赖性患者中获得节制类固醇(steroid-sparing)的糖皮质激素-增敏剂(sensitizer)效果、对皮质类固醇较好的响应或耐受性,使用低剂量的皮质类固醇获得功效、防止个体因回应抗原暴露、感染、使用或刺激物而处于发展为皮质类固醇难控制的反应或耐受性或病情恶化的危险，获得最佳免疫功能，当类固醇减量或停药，或皮质类固醇延长使用时，受试者或病人较易响应，降低发展为皮质类固醇相关负面情况比如机会感染和骨丢失的危险，及其组合。应当理解提供上述实施方案作为本发明的代表性实施方案，但绝不能看作是限制 本发明的范围。
图1-12为阐述本发明的一些实施方案但不以任何方式限制本发明范围的一些实施例的结果的图解描述。图I描述了在基准、PHA刺激和用地塞米松剂量依赖性抑制IL-2之后的IL_2水平。图2描述了加入IL-2和IL-4诱导类固醇耐受性。图3描述了孕激素在逆转类固醇耐受性中的作用(%Imax):比较在低剂量地塞米松(下文“地塞米松” )(IO^10M)下的17HPC、P4和MPA。图4描述了孕激素在逆转类固醇耐受性中的效果(%Imax)比较在高剂量地塞米松(10-6M)下的 17HPC、P4 和 MPA。图5描述了 17HPC恢复皮质类固醇敏感性。图6描述了 17HPC逆转类固醇耐药性和个体反应模式。在图7中描述的结果表明11名受试者的9名在接受一次剂量17HPC之后最大地塞米松抑制改善超过10%，这与图6中列出的结果一致。在图8中描述的结果表明8名受试者的6名在接受一次剂量的天然黄体酮之后最大地塞米松抑制(maximal Dexamethasone inhibition)改善超过10%,这与17HPC类似。在图9中的结果表明MPA处理导致完全不同的反应模式“分化”反应。一个亚组具有很大的提闻，多达58%,而另个亚组出现皮质类固醇敏感性的恶化，降低多达88%。表I和图10显示了 17HPC对IL_2测量的地塞米松敏感性的影响。图10显示17HPC的附加(add-on)效果改善了类固醇敏感性。地塞米松的最大抗炎效果为在10_6M下抑制PHA-诱导的IL-2生成的78%。17HPC的“附加”治疗产生了显著更好的响应，并引起PHA诱导的IL-2的抑制接近100%(图11)。因而图11描述了由于17HPC附加而产生的更好治疗响应。
17HPC与地塞米松的组合一贯地增加地塞米松的抗炎效果，且比分别使用它们效果更好。图12显示所述组合产生协同作用，提高地塞米松功效25-37%。图12因此描述了17HPC与地塞米松组合的协同作用。优选的实施方案的详细说明本文描述了根据本发明的优选的方法、成分和试剂盒，其适用于恢复受试者中皮质类固醇敏感性、提高糖皮质激素敏感性和/或逆转糖皮质激素不敏感，所述受试者存在皮质类固醇依赖性或肾上腺皮质激素耐受性或对皮质类固醇无反应或不耐受。糖皮质激素不敏感性相关病症包括，如当用类固醇治疗没能获得疾病控制或无效或对皮质类固醇不耐受或依赖或有抗性时出现的大量免疫炎症病症/疾病。更特别地，本发明的方法、成分和试剂盒可有效地获得在皮质类固醇依赖患者中的糖皮质激素-增敏剂(sensitizer)效果、对皮质类固醇较好的回应或耐受性、通过使用较低剂量的皮质类固醇获得功效、防止个体因回应抗原暴露、感染、使用或刺激物而发展为皮质类固醇难控制的反应或耐受性或病情恶 化的危险中，当类固醇使用量逐渐减少或停止或延长使用皮质类固醇时受试者或患者较易于反应，降低发展为皮质类固醇相关不利情况比如机会感染和骨丢失的危险，及其组合。更特别地，糖皮质激素不敏感性相关病症包括与糖皮质激素耐受性、糖皮质激素难控制的反应、皮质类固醇依赖性和皮质类固醇不耐受相关和/或应归于其的各种疾病/病症。在发展为糖皮质激素不敏感性中的主要危险因素是氧化应激。尽管糖皮质激素不敏感性的严重后果，但是在治疗患有与糖皮质激素耐受性、糖皮质激素难控制的反应、皮质类固醇依赖性和皮质类固醇不耐受相关各种疾病/病症的受试者方面仍取得了一定的成功。钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤可以用于一些选择的病症，但是它们在大多数糖皮质激素不敏感性相关病症中并没有证实有效。更有甚者大量的负面事故与它们的使用有关。显著的毒性和副作用也阻碍了 P38MAP-激酶抑制剂和选择性抑制剂阻止NF K B激酶和磷酸二酯酶_4抑制剂的药物开发计划。大多数糖皮质激素不敏感性失调与月经周期没有任何相关性，并且大多数患有糖皮质激素不敏感性病症的受试者没有月经周期-相关病情恶化的经历，包括对黄体酮的过敏反应。有利地是依照本发明，本文描述的方法被认为显著地恢复了优选地没有月经周期相关病情恶化病史的受试者的皮质类固醇敏感性。本发明的治疗和方法已经令人惊奇地确定逆转受试者的糖皮质激素不敏感性和/或增加糖皮质激素敏感性，所述受试者患有至少一种与糖皮质激素耐受性、糖皮质激素难控制的反应、皮质类固醇依赖性和皮质类固醇不耐受相关和/或应归于其的疾病/病症。因此，本发明的方法适用于获得在皮质类固醇依赖患者中的糖皮质激素-增敏剂(sensitizer)作用、对皮质类固醇较好的响应或耐受性、通过使用较低剂量的皮质类固醇获得功效、防止个体处于因响应抗原暴露、感染、使用或刺激物而发展为皮质类固醇难控制的反应或耐受性或病情恶化的危险中，当类固醇使用量逐渐减少或停止或延长皮质类固醇使用时较易于反应，降低发展为皮质类固醇相关不利情况比如机会感染和骨丢失的危险。优选地，本发明的方法适于显著地消除(negating)至少一种与糖皮质激素不敏感性相关的危险因素的效果或潜在机理。因此，本发明的多种方案涉及用于逆转受试者中的糖皮质激素不敏感性的方法，所述受试者优选地没有月经周期相关病情恶化病史，且患有一种或多种糖皮质激素不敏感相关病症。在这些和多种其它实施方案中，待治疗的受试者为男性或女性，任何年龄。多种其它实施方案涉及治疗的受试者已有过一次或已经经受多次疾病发作，而没有月经周期-相关病情恶化的情况。。尽管黄体酮具有抗炎性质，但是黄体酮用于炎症病症比如类风湿性关节炎的试验从症状控制或临床结果都不是一种行之有效并且有好的重现性的方法。显示出糖皮质激素-耐受性或难控制的反应的受试者是一个亚群的疾病人群，但是定义明确的“难于治疗的”亚群。例如，患有严重类固醇-耐受性克罗恩氏病的20-30%患者不会回应类固醇治疗。本发明的一个优选的目的是使用黄体酮治疗皮质类固醇-依赖性患者中节制类固醇证实的糖皮质激素-耐受性或难控制的病症，对皮质类固醇较好的响应或耐受，通过使用较低剂量的皮质类固醇获得功效，防止个体处于因回应抗原暴露、感染、锻炼或刺激物而发展为难控制的反应或耐受性或病情恶化的危险中，当类固醇使用量逐渐减少或停止或在延长使用皮质类固醇中或之后时受试者较易于反应，降低发展为皮质类固醇-相关不利情况比如机会感染和骨丢失的危险，及其组合。而且，MAPK活化是一个导致皮质类固醇-不敏感性的关键事件。已经报道黄体酮增加MAPK活性(Ruzycky AL. Effects of 17beta_estradioland progesterone on mitogen-activated protein kinase expression and activity inrat uterine smooth muscle. Eur J Pharmacol. 1996Apr 11; 300 (3) : 247-54)。不受特定理论的束缚，目前认为本领域技术人员能够预期MAPK活化诱导GR核转运与功能的丧失，导 致发展为皮质类固醇-不敏感性相关病症。，同样不受特定理论的限制，目前进一步认为本领域技术人员能够预期黄体酮增加MAPK将加重皮质类固醇-不敏感性。然而，根据本发明，已经令人惊奇且出人意料地发现黄体酮增加MAPK的分子效应不会干扰黄体酮在治疗糖皮质激素-耐受性或难控制的病症中的功效。人们惊奇地和意外地发现向患有糖皮质激素-耐受性或难控制的或皮质类固醇-依赖性病症的受试者提供黄体酮比如17 α 12己酸羟孕酮(17-HPC)可获得糖皮质激素-增敏剂(sensitizer)的效果，如节制类固醇。因此，根据本发明，目前认为使用黄体酮(例如，17-HPC)可显著地恢复皮质类固醇敏感性、增加糖皮质激素敏感性和/或逆转糖皮质激素不敏感性。与使用黄体酮用于抗炎效果相比，本发明的发现令人惊奇地鉴定了孕激素的新功能及其用途，即逆转皮质类固醇不敏感性，并清楚地鉴定了受益于此治疗的定义明确的患者群，即显示出皮质类固醇耐受性、皮质类固醇依赖性、皮质类固醇难控制的反应和/或皮质类固醇不耐受的患者。因为大多数糖皮质激素不敏感性相关病症出现在没有月经周期-相关病情恶化病史的受试者中，本发明的发现还代表该领域的显著进步。定义如所述的，糖皮质激素一直是用于大量免疫/炎症和变应性疾病的一线治疗剂。然而，30%的患者在可耐受的全身剂量下不能获得疾病控制，且具有继续增加的较差的临床结果的免疫响应，。糖皮质激素不敏感性是许多疾病的发病机理和预后诊断的一个重要因素。其对健康服务业存在相当大的管理问题和费用负担。如本文使用的术语“糖皮质激素不敏感性“意味着包括，但不仅只限于，皮质类固醇耐受性、皮质类固醇依赖性、皮质类固醇难控制的反应、皮质类固醇不耐受及其它类型的皮质类固醇无效。人们已经认识到一些清晰的有助于降低糖皮质激素的抗炎作用的分子机理。不同的炎症疾病可以享有类似的分子机理，并且单个疾病可以具有多项的机理。对皮质类固醇抗炎效果的皮质类固醇耐受性定义为在用高剂量糖皮质激素治疗之后没有任何临床改善。
皮质类固醇依赖性定义为最初对皮质类固醇有响应，但是当停药或剂量逐渐减少时很快复发。皮质类固醇难控制的反应定义为对足够诱导剂量的皮质类固醇没有反应的病症。其包括对糖皮质激素治疗的相对或完全难控制的反应，且通常需要附加治疗来控制。其它类型的皮质类固醇无效包括需要非常高剂量的治疗，“难于治疗”和“没有良好的响应”或更严重的情形，和体外和体内响应受损。皮质类固醇不耐受定义为该治疗有毒性和/或有发展为 皮质类固醇相关的不利情况的危险如机会感染和骨丢失。糖皮质激素增敏剂(sensitizer)定义为在具有下述方面功能的药物试剂和产品恢复皮质类固醇敏感性、增加糖皮质激素敏感性、逆转糖皮质激素不敏感性和保护以抗糖皮质激素敏感性丧失，其用于治疗、预防或改善与糖皮质激素不敏感性相关的疾病或病症的一种或多种症状(例如，皮质类固醇依赖性或肾上腺皮质激素耐受性或对皮质类固醇无反应或不耐受)。使用糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的治疗效果包括任一个,但不仅只限于，在皮质类固醇依赖性患者中的节制类固醇、对皮质类固醇较好的响应或耐受性、通过使用较低剂量的皮质类固醇获得功效、防止个体处于因回应抗原暴露、感染、使用或刺激物而发展为皮质类固醇难控制的反应或耐受性或病情恶化的危险中，当类固醇使用逐渐减少或停止时或在延长皮质类固醇使用之后受试者或患者较易于反应，降低发展为皮质类固醇相关不利事情比如机会感染、骨丢失、病理性骨折、糖尿病、白内障的危险，及其组合。如本文使用的术语“诊治” “治疗”涵盖响应和预防措施，例如旨在抑制或延迟所述疾病或失调的发生，获得症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈所述疾病或失调和/或其症状。治疗还涵盖本发明组合物的任何药物用途，比如用于治疗糖皮质激素不敏感性相关疾病或失调或症状。使用本发明特定化合物或药物成分引起的特定病症的症状的改善涉及可能归于或与用药成分有关的任何减轻，无论是持久的或暂时的、延续的或瞬时的。受试者在本文定义为动物，通常为哺乳动物，包括人类。如本文使用的术语“患者”包括人和动物受试者。在实施本发明的方法中，有效量的黄体酮化合物或成分，其包含治疗有效浓度的化合物，配制用于全身递送，包括肠胃外、口服或静脉内或肺部递送，或用于局部或局部施用。可用于治疗糖皮质激素-不敏感性相关疾病或失调或症状，包括，但不仅只限于，糖皮质激素耐受性病症(例如糖皮质激素耐受性哮喘、难控制的类风湿性关节炎、难控制的炎症性肠病、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征、间质性肺纤维化和囊性纤维化病)；糖皮质激素难控制的病症(例如，难控制的溃疡性结肠炎、患有严重克隆病的儿童、皮质类固醇难控制的哮喘、皮质类固醇难控制的脱屑性间质性肺炎、难控制的炎症肌病、难控制的重症肌无力、难控制的寻常天疱疮、甲氨蝶呤-难控制的RA患者、难控制的肾病综合征、难控制的多发性硬化症、难控制的口炎性腹泻样疾病、类固醇-耐受性结节病、难控制的寻常天疱疮的难控制的粘膜损伤、难控制的Schnitzler综合征、头颈的耐受性皮炎、重度难控制的特应性皮炎、难控制的特发性血小板减少症紫癜、难控制的眼眶肌炎、难控制的或复发性的淋巴瘤、患有脓毒病或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和相对肾上腺机能不全的垂危患者)；糖皮质激素依赖性病症(例如，但不限于酒渣鼻、多肌痛风湿病、巨细胞性动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、Kawasaki综合征、传染性神经元炎、慢性炎症脱髓鞘多神经病、多病灶运动神经病、全身肌强直综合征、皮质类固醇依赖性系统性红斑狼疮、皮质类固醇依赖性多发性硬化症、有症状的皮质类固醇依赖性哮喘、原发性舍格伦综合征、全身性血管炎和多发性肌炎、器官移植和移植物抗宿主反应疾病)；及其它炎症疾病、自身免疫疾病、过度增殖性疾病、及当涉及糖皮质激素-不敏感性时的其它这样的疾病。这些疾病的示例为狼疮、骨关节炎、鼻-鼻窦炎(rhinosinusitis)、多发性结节性动脉炎、眶坏死性肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、变应性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管性水肿、腱炎、滑囊炎、自身免疫慢性活动性肝炎、肝硬化、移植排斥反应、银屑病、皮炎(dermatitus)、恶性肿瘤(例如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、风湿热、肉芽肿病、免疫增殖/细胞凋亡(apotosis)、下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴抑制和调节、皮质醇增多症、Thl/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、脊髓损伤、脑水肿、血小板减少症、Little' s综合征、阿狄森病、自身免疫性溶血性贫血、葡萄膜炎、寻常天疱疮、鼻息肉、脓毒病、感染(例如细菌、病毒、立克次体、寄生虫)、II型糖尿病、肥胖症、代谢性综合征、抑郁、精神分裂症、情感障碍、柯兴综合征、焦虑、睡眠障碍、记忆和学习增强、或糖皮质激素-诱导的青光眼、特应性皮炎、药物过敏性反应、血清病、疱疫样大疱性皮炎(bullous dermatitis herpetiformis)、接触性皮炎、剥脱性红皮 病、蕈样肉芽肿病、天疱疮、非化脓性甲状腺炎、交感性眼炎、葡萄膜炎和对局部类固醇无反应的的眼部炎症病症、过敏性支气管肺曲霉病、当同时使用合适的化疗暴发性或散布性肺结核、超敏感性肺炎、具有组织性肺炎(organizing pneumonia)的特发性闭塞性细支气管炎、特发性嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化、在也正在用合适的抗-PCP抗生素治疗的HIV(+)个体中出现的与低氧相关的卡氏肺囊虫病(PCP)、肾脏综合征中利尿或蛋白尿的症状缓解、没有特发型或由于红斑狼疮引起的尿毒症、强直性脊柱炎、多肌痛风湿病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、与神经或与心肌相关的旋毛虫病、及结核性脑膜炎。通常，根据本发明，本文描述用于治疗糖皮质激素-不敏感性相关疾病或失调或症状的方法包括使用包含类固醇激素的药物成分。典型地，所述亲脂性生殖腺类固醇激素为孕激素。所述孕激素可以是天然存在的孕激素或合成孕激素(如孕酮)。根据本发明可以使用属于下述种类孕激素黄体酮、反孕酮、黄体酮衍生物、17CI-0H黄体酮衍生物(孕烷类和孕诺烷类(n0rpregnaneS))、19-去甲孕酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物(雌留烷类(estranges)和留烷类)、及螺内酯衍生物。通常，根据本发明使用的孕激素选自黄体酮类及其衍生物或活性代谢产物。在本发明的方法和试剂盒中可以使用的孕激素的具体实例包括，但不仅只限于，17 a-HPC羟孕酮、天然黄体酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、己酸孕诺酮、醋酸诺美孕酮、地美孕酮、普美孕酮、nestorone,曲美孕酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、利奈孕酮、双醋炔诺醇、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯(3-酮基地索高诺酮)、孕二烯酮、诺孕酯、诺孕曲明(norelgestiOmin，17-脱乙酰基诺孕酯)、地诺孕素、屈螺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、19-去甲睾酮、地诺孕素、异炔诺酮、醋酸环丙孕酮、替勃龙、19-去甲孕酮和屈螺酮。根据本发明的方法和试剂盒可以使用的其它试剂包括，例如任何可药用孕激素衍生物，即17 a -HPC羟孕酮、天然黄体酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、己酸孕诺酮、醋酸诺美孕酮、地美孕酮、普美孕酮、nestorone、曲美孕酮、炔诺酮、炔诺酮、利奈孕酮、双醋炔诺醇、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯(3-酮基地索高诺酮)、孕二烯酮、诺孕酯、诺孕曲明(norelgestrom, 17-脱乙酰基诺孕酯)、地诺孕素、屈螺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、19-去甲睾酮、地诺孕素、异炔诺酮、环丙孕酮、替勃龙、19-去甲孕酮和屈螺酮的衍生物。每种孕激素可以为衍生化的，如相应的盐、酯、烯醇醚或烯醇酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或配制前的前药，如本文描述的。代表性的可药用盐包括，但不限于胺盐，比如但不限于氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺及其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡胺、普鲁卡因、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，比如但不限于锂盐、钾盐和钠盐；碱土金属盐，比如但不限于钡盐、钙盐和镁盐；过渡金属盐，比如，但不仅只限于，锌盐、铝盐，及其它金属盐，比如，但不仅只限于，磷酸氢二钠和磷酸二钠；以及包括，但不仅只限于，无机酸盐，比如，但不仅只限于，盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐，比如，但不仅只限于，醋酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。例如，通常使用有机酸醋酸盐，如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、己酸孕诺酮、醋酸诺美孕酮和醋酸环丙孕酮。根据本发明的方法和试剂盒可以使用的另外的代表性试剂包括，例如任何孕激 素活性代谢产物，包括，但不仅只限于，17 a -HPC羟孕酮、天然黄体酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、己酸孕诺酮、醋酸诺美孕酮、地美孕酮、普美孕酮、nestorone,曲美孕酮、炔诺酮、炔诺酮、利奈孕酮、双醋炔诺醇、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯(3-酮基地索高诺酮)、孕二烯酮、诺孕酯、诺孕曲明(norelgestrom, 17-脱乙酰基诺孕酯)、地诺孕素、屈螺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、19-去甲睾酮、地诺孕素、异炔诺酮、醋酸环丙孕酮、替勃龙、19-去甲孕酮和屈螺酮的活性代谢产物。例如，黄体酮的活性代谢产物包括别孕烯醇酮(alIopregnanolone)和5- α孕留烷-3，20- 二酮活性代谢产物。17-HPC的活性代谢产物包括Μ13- —羟基-;Μ12，一羟基-;Μ19，一羟基-;Μ7，二羟基-;和Μ16，一羟基_。在多个实施方案中，根据本发明使用的另一组类固醇激素糖皮质激素优选地选自天然生成的留体激素，或抑制炎症过程的合成化合物。糖皮质激素的具体实例包括，但不仅只限于，选氢化可的松(皮质醇)、醋酸可的松、地塞米松(在下文中称为“地塞米松(Dexamethasone) ”)、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、帕拉米松、氟替卡松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、氟泼尼龙、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松、氟尼缩松和曲安奈德。 在实施本发明的方法中，有效量的化合物或包含治疗有效浓度所述化合物成分优选地配制用于全身递送，包括肠胃外、口服或静脉内递送、或局部给药。例如，药物组合物可以通过如下方式给药皮下、静脉内、腹膜内、动脉内或肌肉注射；直肠；透皮递送；阴道内递送；含服；或口服递送。当通过或肌肉注射给药时，类固醇激素合适地配制成贮库制剂，使之可以在延长的时间内缓慢释放类固醇激素。当局部给药(包括阴道内递送)施用时，递送可以合适地为例如经由溶液、混悬剂、乳剂等，且优选地配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、洗剂、喷雾剂、栓剂、绑带、皮肤贴剂或适于所述途径的任何其它制剂。当使用吸入给药途径时，递送可以优选地为例如经由喷雾剂或在密封包装或喷雾器或吸入器中的粉末混合物。关于给药频率，可以使用任何能够获得期望结果的频率(即，在皮质类固醇依赖性患者中的节制类固醇、对皮质类固醇较好的响应或耐受性、通过使用较低剂量的皮质类固醇获得功效、防止个体处于因回应抗原暴露、感染、锻炼或刺激物而发展为皮质类固醇难控制的反应或耐受性或病情恶化的危险中，当类固醇使用逐渐减少或停止时或在延长皮质类固醇使用之后受试者或患者较易于反应，降低发展为皮质类固醇相关不利情况比如机会感染和骨丢失的危险)。给药频率优选地至少部分是由选择的类固醇激素和/或剂型决定的。在多个实施方案中，所述药物组合物优选地以超过每天一次或每周一次的间隔给药。例如，药物组合物可以每隔一周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次给药。在多个其它实施方案中，药物组合物每周一次给药，或以少于一周的间隔(例如，每天或每隔一天)给药。例如，当类固醇激素为17 α-己酸羟孕酮(17-HPC)时，可以合适地经由每天、每周一次或每两周一次、或每月一次或每3个月一次注射给药。本领域技术人员应当理解在本发明的方法和试剂盒中使用的所述药物成分的给药途径和给药频率将取决于多种因素，包括例如使用的具体类固醇激素、递送制剂的剂型、待治疗的组织、治疗个体的年龄和性另O、体内或体外试验数据以及特殊患者需求的专业判断。本文列出的剂量频率范围仅仅为示例性的，而不意味着限制本文提供的制剂的范围或实施。本领域技术人员也应当理解类固醇激素的合适剂量将取决于选择的类固醇激素、给药途径和剂型、给药频率、待治疗的疾病、化合物的代谢稳定性和作用时间长短、受试者 的种类、年龄、体重、一般健康状态和饮食、排泄速率、药物组合和具体病症的严重性。本文提供的类固醇激素的有效量可以由本领域普通技术人员确定，包括用于哺乳动物的示例性剂量量为约O. 001至100mg/kg体重的活性化合物，每日口服给药。例如，为了获得子宫内膜和抗促性腺激素作用(即，用于排卵抑制的剂量)，对于左炔诺孕酮或去氧孕烯而言，口服O. 15mg/天是优选期望的，虽然需要量比这高得多，对于醋酸甲羟孕酮为5-10mg/天，或者对于黄体酮为200-300mg/天。本领域技术人员还应当理解类固醇激素的合适剂量将取决于性别，因为孕激素是性激素。黄体酮主要由卵巢中的粒层细胞和黄体分泌。在妊娠期间，黄体酮的主要来源也来自胎盘。男性在肾上腺和睾丸内生成黄体酮，因为其是睾酮的前体。在女性中，在月经周期的排卵前期期间，黄体酮水平相对低，在排卵之后上升，且在黄体期间升高。黄体酮水平在排卵之前趋向于< 2ng/mL，在排卵之后> 5ng/mL。如果出现妊娠，则黄体酮水平最初保持在黄体水平。随着黄体酮支持的妊娠中的黄体-胎盘转移的发生，黄体酮水平开始进一步升高，在末期可以达到100-200ng/mL。在成年男性中，黄体酮水平的参考范围为O. 13-0. 97ng/mL。成年男性具有的水平与处于月经周期的卵泡期间的女性的水平以及绝经后女性中的水平类似。显然，在月经周期期间，女性通常经受血清黄体酮浓度的17倍变化，或者在妊娠期间高于100倍的增加。因而，在女性中的孕激素治疗的耐受性或最大剂量或最低有效剂量高于男性例如，当类固醇激素为17 α -己酸羟孕酮(17-HPC)且使用的常见剂量为150-500mg时，每周注射用于女性健康相关适应症。假设黄体酮对修复皮质类固醇敏感性的一些重要影响被认为是通过不同分子生物学作用方式(即，不涉及妊娠前活动的功能)非基因介导的，这可引起一些药效变化。对于男性受试者，可以选择低得多的或较高剂量的黄体酮(例如17-HPC)，以及不同的剂量水平。本文列出的剂量范围仅仅为示例性的，而不意味着限制本文提供的制剂的范围或实施。优选地，本发明的药物成分包含i)生理学可接受的载体、稀释剂、或辅剂，或其组合；和ii) 一种或多种如本文描述的类固醇激素。所述成分可以配制用于单剂量给药或多剂量给药。可以制备包含类固醇激素范围为O. 005%至100%的剂型或组合物，可以使用无毒的载体保持剂量平衡。。例如，所述药物成分可以包含一种或多种稀释剂、一种或多种载体、一种或多种粘合剂、一种或多种包衣、一种或多种润滑剂、一种或多种溶剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种防腐剂、一种或多种调味剂、一种或多种染料和/或一种或多种吸收促进剂、和/或一种或多种可生物降解的聚合物。所述药物成分中包括的具体辅剂将取决于选择的具体类固醇激素和剂型，并且一旦已经选择了类固醇激素和剂型，则本领域技术人员将容易地选择合适的辅剂。例如，对于口服给药，可药用的无毒的成分可以通过结合任何通常使用的辅剂来形成，所述辅剂为例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲纤维素纳、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这样的组合物优选地包括溶液、混悬剂、片剂、胶囊、粉剂和缓释释放制剂，比如，但不仅只限于，植入物和微囊化递送系统，和可生物降解的、生物相容的聚合物，比如胶原、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。另一个实例，可以以常用形式制备常用注射剂，如液体溶液或混悬剂，适于在注射前在溶液中形成溶液或混悬剂的固体形式，或者如乳剂。合适的辅剂包括，例如水、盐水、葡萄糖、甘油、甘露醇、I，3- 丁二醇、林格溶液、等渗氯化钠溶液或乙醇。对 于另一个实例，使用合适的液体载体、助悬剂等制备可注射的混悬剂。一些用于注射的药物组合物以单位剂型存在，例如存在于安瓿或多剂量容器中。某些用于注射的药物组合物是在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂，并且可以包含配制试剂比如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。一些适用于注射用药物成分的溶剂包括，但不仅只限于，亲脂性溶剂和脂肪油，如芝麻油、合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，和脂质体。.除了使用孕酮激素之外，本发明的方法可以进一步包括一种或多种另外的旨在治疗如本文讨论的糖皮质激素不敏感性相关疾病或失调或症状的治疗。所述一种或多种另外的治疗可能包括，例如糖皮质激素(例如氢化可的松、醋酸可的松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、帕拉米松、氟替卡松、醋酸氟氢可的松、乙酸去氧皮质酮、氟泼尼龙、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松、氟尼缩松和曲安奈德、雄激素(例如脱氢表雄酮(DHEA))、雌激素(例如雌二醇)、免疫抑制的或免疫调节剂(例如环胞菌素、甲氨蝶呤、金、6-巯基嘌呤、生物产品比如英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗、静脉内免疫球蛋白和美泊利单抗)、和钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、p38MAP激酶抑制剂、INK抑制剂(减少API)、维生素D、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰_2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-5抑制剂、白细胞三烯调节剂、长效β激动剂、抗氧剂、iNOS抑制剂和P-糖蛋白抑制剂、及其组合。当与本文描述的试剂组合应用时，可以使用上述其它药物试剂，例如用量为在医生案头指南(TOR)中指示的那些量或由本领域普通技术人员另外测定的。非口服途径使用的试剂的量优选地是基于口服剂量的相应血清浓度水平测定的，或者包含大量足够缓解受治疗受试者的症状的量的活性化合物的量。在本文提供的方法中，其它药物试剂的使用可以在本文提供的化合物之前、同时或之后给药。使用糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的治疗效果包括下述任一个，但不仅只限于上述同时治疗药物的节制剂量(dosing-sparing)、对同时治疗药物的较好响应或耐受、通过使用较低剂量的同时治疗药物获得功效、防止个体处于发展为对同时治疗药物的难控制的反应或耐受性的风险中、获得最佳免疫功能、在逐渐减少或停止同时治疗药物或延长给药同时治疗药物之后较容易反应、减少由于同时治疗药物而发展为药物-相关不良事件的危险、及其组合。实施例1-2展示了评价类固醇敏感性和类固醇耐受性的研究模型的建立，例如在健康男性吸烟者中的人外周血单核细胞PHA-诱导的IL-2生成和IL-2/4诱导的类固醇耐受性。。实施例1-2展示了评价类固醇敏感性和类固醇耐受性的研究模型的建立，例如在健康男性吸烟者中的人外周血单核细胞PHA-诱导的IL-2生成和IL-2/4诱导的类固醇耐受性。实施例3、4和5证实在类固醇-耐受性条件(即，IL-2/4诱导的)下孕激素逆转皮质类固醇耐受性和提高皮质类固醇敏感性。实施例6、7和8证实在非类固醇耐受性条件(即，在没有加入IL-2/4下，PHA-诱导的IL-2生成)下孕激素提高皮质类固醇敏感性。令人惊奇地发现，根据本发明，使用糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的治疗效果包括，但不仅只限于，在皮质类固醇依赖性患者中的节制类固醇、对皮质类固醇较好的响应 或耐受性、通过使用较低剂量的皮质类固醇获得功效、防止个体处于响应抗原暴露、感染、锻炼或刺激物而发展为皮质类固醇难控制的反应或耐受性或病情恶化的危险中，当类固醇使用逐渐减少或停止时或在延长皮质类固醇使用之后患者的易应性，降低发展为皮质类固醇相关的不利情况的危险比如机会感染、骨丢失、病理性骨折、糖尿病、白内障，及其组
口 ο体外筛选材料和方法概述IL-2/4在人外周血单核细胞(PBMC)中诱导的类固醇耐受性是用于评价类固醇耐受性和敏感性的可能调节剂的公知研究模型(Kam, J, C. etc. CombinationIL_2and IL_4reduces glucocorticoid receptor-binding affnity and T cellresponse to glucocorticoids. J Immunol 1993. 151:3460-3466. Irusen，E. etc.p38mitogen-activated protein kinase-induced glucocorticoid receptorphosphorylation reduces its activity:role in steroid-insensitive asthma.J. Allergy Clin. Immunol 2002. 109:649-657. Creed TJ etc. The Efects of Cytokineson Suppression of Lymphocyte Proliferation by Dexamethasone.J Immunol2009; 183; 164-171)。淋巴细胞增殖和细胞因子测定的地塞米松抑制与患有炎症疾病的患者中类固醇治疗的结果有很好的关联。健康志愿者中地塞米松(也在本申请中称为“Dexamethasone ”)抑制细胞因子释放被用来测量类固醇敏感性和类固醇耐受性的变化。在用促细胞分裂剂植物凝集素(PHA)刺激PBMC之后，细胞因子分泌水平和类固醇耐受性以及体外类固醇敏感性之间存在强关联。IL-2、IL-4和TNF的加入降低了类固醇的敏感性。一个研究的目的是评价化合物对逆转皮质类固醇耐受性的作用，通过在IL-2和IL-4诱导的类固醇耐受性模型中，地塞米松抑制PHA-诱导的IL-2释放的能力提高来测定。评价所述化合物提高皮质类固醇敏感性的作用，通过IC50提高、节制类固醇、使用较低剂量的皮质类固醇获得类似的抗炎功效、较好的响应和在PBMC中PHA-诱导的IL-2释放的协同作用的组合来测定。材料PBMC(外周血单核细胞；PBMC)分离系统Accuspin系统-Histopaque,来自GEHealthcare Bio-Sciences AB(美国)；RPMI 1640 培养基，来自 HyClone,中国北京，二甲亚砜(DMSO)来自 Sigma (美国)，17 α -己酸羟孕酮(17HPC) (CAS No. 630-56-8)，醋酸甲羟孕酮(MPA) (CAS No. 71-58-9)，天然黄体酮(Ρ4) (CAS No. 57-83-0)，地塞米松(CASNo:50-02-2)和 PHA 来自 Sigma Ltd(美国);重组 IL-2 和 IL-4 来自 PeproTech, IL-2 免疫吸附剂测定试剂盒(ELISA，用于IL-2)来自ExCell Biology，中国上海；抗人抗-CD3和抗-CD28，来自 R&D Systems (美国)。PBMC 的分离PBMC是从由局部血液中心提供的人血液血沉棕黄层分离的。来自男性供体的任意血沉棕黄层是处理用于临床应用的血液的副产物，且除了使用烟草之外没有提供更详细内容(即，人员识别和背景资料)。几乎所有的男性血液供体都是吸烟者。使用多孔高密度聚乙烯屏障(HIST0PAQUE,来自 GEHealthcare Bio-Sciences AB(US))分离 PBMC。在离心每管中的血液样品(在室温下，以800xg转速离心35分钟)之后，收集PBMC，并用Hank' s缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤两次。将PBMC再悬浮在包含10%胎牛血清(FCS)和15mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中，计数细胞并铺板。 细胞的培养在包含10%FCS和2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中，在有或者没有IL_2(13ng/mL)和 IL-4 (6. 5ng/mL)下，将 PBMC (2 X IO6)培养 48 小时。计数 PBMC，并以 IO7 细胞 /ml 再次铺板，之后在有或者没有17 α-己酸羟孕酮(17HPC)、黄体酮(Ρ4)和醋酸甲羟孕酮(MPΑ)下刺激12小时，之后用地塞米松处理。也将IL-2和IL-4刺激的PBMC以IO6细胞/ml的浓度铺板在96-孔板中，准备用于细胞因子释放的PHA (15 μ g/ml，24小时)刺激，并通过ELISA检测。Sandwich-ELISA (酶联免疫吸附测定)将PBMC细胞(IO6细胞/ml)铺板在96-孔板中，并在有或者没有地塞米松(10_12M至10_5M)下刺激I小时，之后在371、5%0)2下，将细胞转移到有或者没有PHA(15yg/ml) 96-孔板中24小时。通过酶联免疫吸附测量系列稀释的标准品和PBMC的上清液，以测定基准IL-2及在17HPC、P4和MAP处理之后的其水平。在450nm测量光密度，并用550nm校正。使用标准曲线并考虑使用的上清液稀释度来计算IL-2的浓度。IL-2的检出限为4. Opg/ml ο统计分析数据可以表示为平均值土标准偏差SD。利用对配对T检验分析药物治疗的功效。使用单向方差分析比较三个以上的匹配组，95%CI表明存在组差异。所有的图都表示PHA-刺激的IL-2的结果或抑制％的平均值。通过使用S形曲线模型(Sigmoidal model)(BioDataFit)计算IC50值。p值< 0. 05被认为是统计学显著的。结果在PBMCdO5细胞/ml)中同时测量类固醇敏感件为了同时测量糖皮质激素敏感性，将PBMCdO6细胞/ml)铺板在96-孔板中，并在37°〇、5%0)2下，在有或者没有地塞米松的系列稀释液(10_12至10_5M)下刺激I小时，接着用PHA(15 μ g/rnL)刺激24小时。使用ELISA定量IL-2水平。图I的结果在基准、PHA刺激后和用地塞米松剂量依赖性抑制IL-2之后的IL-2水平。健康男性吸烟者(n=ll)中，在基准 PBMC 时，IL-2 的水平为 19±25pg/ml，PHA 刺激 PHA(n=20)后，其为 677±447pg/ml，在地塞米松 IO-12M(Ii=Il)，其为 371±447pg/ml，在地塞米松 10_1QM(n=14)，其为 287±313pg/ml,在地塞米松KT8M(n=17)下，其为293±338pg/ml，且在地塞米松1(Γ6Μ(η=17)，其为144±157pg/ml。地塞米松和17HPC处理对于基准IL-2水平没有显著的影响(数据没有显示)。因此，图I显示在基准时、在PHA刺激之后的IL-2水平(平均值)和地塞米松对PHA-诱导的IL-2生成的作用(n=20) (p < O. 001)。地塞米松显示了对IL-2生成显著的、剂量响应的抑制(图I)。实施例I.加入IL-2和IL-4降低了男性吸烟者的类固醇敏感性或诱导类固醇耐受性IL-2/4在PBMC中诱导的类固醇耐受性，一种公知的研究模型，被用来评价类固醇耐受性和敏感性的潜在调节剂。PBMC的收集来自健康吸烟者。在来自健康男性吸烟者(n=ll)的外周血单核细胞(PBMC)中，通过加入IL-2和IL-4诱导皮质类固醇不敏感性或耐受性。将在有或者没有IL-2(13ng/ml)和IL_4(6. 5ng/ml)下刺激的PBMCs (IO6细胞/ml) 培养在96-孔板中48小时，接着暴露于地塞米松的系列稀释液(ΙΟ,Μ'ΙΟ 至10_6M)中I小时，然后在37°C、5%C02下用ΡΗΑ(15μ g/ml)刺激24小时。使用ELISA定量IL-2水平。计算对PHA-诱导的IL-2生成的抑制百分数，抑制％=1_(有地塞米松下的IL-2/没有地塞米松下的IL-2)。图2中的结果表明在男性吸烟者中，加入IL-2和IL-4显著地降低了地塞米松对PHA-诱导的IL-2生成的抑制能力。例如，低剂量地塞米松ΙΟ,Μ的抑制％完全丧失52%对比没有抑制，较高剂量的地塞米松10_6Μ:87%对比21%，显著降低。加入IL-2和IL-4降低了男性吸烟者的类固醇敏感性或诱导类固醇耐受性，是一种有效的类固醇-耐受性模型/条件。实施例2.孕激素提高男性吸烟者的皮质类固醇敏感性或逆转皮质类固醇耐受性在药理学上皮质类固醇不敏感性或耐受性可以逆转。我们研究了目前在逆转类固醇耐受性方面的功能未知的孕激素类药物的作用，并测试在来自健康男性吸烟者的外周血单核细胞(PBMC)中，孕激素药物17 α -己酸羟孕酮(17HPC)、醋酸甲羟孕酮(MPA)和天然黄体酮(Ρ4)对其提高糖皮质激素敏感性的作用。将用IL-2(13ng/ml)和 IL_4(6. 5ng/ml)刺激的 PBMC (IO6 细胞/ml)培养在 96-孔板中 48 小时，接着用 17HPC (IO-10MUO-7MiP KT5M 或 P4 或 MPA (1(T1CIM、KT8M 和 I(T5M)刺激12小时，之后在371、5%0)2下，在有或者没有低剂量和高剂量地塞米松(KTkiM和I(T6M)下暴露I小时，之后接着在PHA (15 μ g/ml)下暴露24小时(对于17HPC+地塞米松组的组合，n=ll)。使用ELISA定量IL-2水平。在类固醇耐受性条件下，最大地塞米松抑制(Imax)增加10%代表临床上有意义的进步(Creed TJ etc. The Effects of Cytokines on Suppressionof Lymphocyte Proliferation by Dexamethasone. J Tmmunol 2009;183;164-171)。图3-4中描述的结果表明当使用低剂量地塞米松时，所有三种孕激素试剂(17HPC、P4和MPA)都一致地提高皮质类固醇不敏感性。Imax从9%提高到33%。图3描述了孕激素在逆转类固醇耐受性中的作用(%Imax)比较在低剂量地塞米松(10_6M)下的17HPC、P3和MPA。图4描述了孕激素在逆转类固醇耐受性中的作用(%Imax)比较在高剂量地塞米松(I(T6M)下的17HPC、P4和MPA。
当使用高剂量的地塞米松时观察到它在逆转皮质类固醇耐受性中的作用(图4)。每种孕激素试剂具有其自身剂量-反应类型。在三种试验药物中，17HPC具有最好的治疗效果，即最高的提高率(18%)和在所有计量水平下得一致性(16%-18%)。因此，孕激素(例如17HPC、P4和MPA)具有令人惊奇的出人意料的逆转吸烟者的糖皮质激素耐受性和提高糖皮质激素敏感性的作用。因而孕激素可用于治疗吸烟诱导的糖皮质激素耐受性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。实施例3. 17HPC逆转男性吸烟者中的皮质类固醇耐受性将用IL-2(13ng/ml)和 IL_4(6. 5ng/ml)刺激的 PBMC (IO6 细胞/ml)培养在 96-孔板中48小时，接着用17HPC (10,M、I(T7M和I(T5M刺激12小时，之后在37 °C、5%C02下，在有或者没有三种剂量的地塞米松(IO-kiMUO-8M和I(T6M)下暴露I小时，之后接着在PHA (15 μ g/ml)下暴露24小时。使用ELISA定量IL-2水平。
图5显示了在所有三种地塞米松浓度下，加入IL-2和IL-4显著降低了类固醇敏感性。通过加入17HPC获得的PHA-诱导的IL-2释放的地塞米松抑制的提高。在剂量-反应图中，17HPC逆转糖皮质激素不敏感性。因而，17HPC恢复了皮质类固醇敏感性。例如，在有地塞米松KTiqM但没有17HPC下PHA诱导的IL-2水平为2364pg/ml，vs.在分别加入ΙΟ,Μ、IO-7M和KT5M之后，显著地提高了细胞因子抑制2119、1805和1595pg/ml (在17HPC1(T7M和KT5M 组中，ρ〈0· 05)。图6显示当给予高剂量的地塞米松10_6Μ时，在17HPC处理前后个体的反应。11名受试者中的10名在17HPC处理之后提高超过10%(最大地塞米松抑制％)，仅有I名受试者(#6)没有提高(在所有三个17HPC剂量组的卡方检验中P < O. 05)。因此，17HPC逆转了类固醇耐受性和个体反应模式。实施例4.采用三种孕激素试剂17HPC、P4和MPA的个体反应模式上述实施例3表明孕激素逆转了男性吸烟者的皮质类固醇耐受性。图7-9比较了采用三种孕激素试剂17HPC、P4和MPA与相同地塞米松剂量ΙΟ,Μ的个体反应模式在图7中描述的结果表明11名受试者的9名在接受一次剂量17HPC之后最大地塞米松抑制提高超过10%，这与图6中显示的结果一致。在图8中描述的结果表明8名受试者的6名在接受一次剂量的天然黄体酮之后最大地塞米松抑制提高超过10%，这与17HPC类似。在图9中的结果表明MPA处理导致完全不同的反应模式“分化”反应。一个亚组具有很大的提高，多至58%，而另一个亚组出现皮质类固醇敏感性的恶化，降低多至88%。实施例5.在非类固醇耐受性条件下，孕激素(例如17HPC)提高皮质类固醇敏感性为了同时测定17HPC对糖皮质激素敏感性的附加治疗作用，将PBMCsdO6细胞/ml)铺板在96-孔板中，用17HPC (KTiqM至I(T5M)刺激12小时，之后在37°C、5%C02下，在有或者没有地塞米松的系列稀释液(10_12M至10_6M)下暴露I小时，之后接着在PHA(15yg/ml)下暴露24小时。使用ELISA定量IL-2水平。通过使用S形曲线模型(BioDataFit)计算IC5tl值。当计算地塞米松-IC5tl和17HPC-IC5Q (N=14)时，将来自阴性对照(即细胞+PHA，没有地塞米松或17HPC)的值(IL-2=734)人工设定为Dex_18M或17HPC_1TM(即假定药物浓度 O)，以拟合S形曲线模型。
将在吸烟者中通过IL-2抑制测定的17HPC对地塞米松敏感性的作用显示在表I和图10中。图10显示17HPC的附加作用提高了类固醇敏感性。17HPC，特别是在较低浓度下，显著地提高了地塞米松-IC5tl测量的类固醇敏感性，其为从IC5(i=7. 5 (仅含地塞米松)提高至Ij 10. 2-12. O (地塞米松 +17HPC)(在 ANOVA 中 ρ=0· 0052)。较高剂量的 17HPC (在 17HPC10_5Μ)具有最小作用或无效。表I. 17HPC在改善皮质类固醇敏感性方面的作用(IL-2pg/ml和IC5tl平均值)
权利要求
1.一种用于治疗受试者中糖皮质激素不敏感性、恢复皮质类固醇敏感性、增强糖皮质激素敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性的方法，所述受试者患有皮质类固醇依赖或肾上腺皮质激素耐受性或对皮质类固醇无反应或不耐受，所述方法包括向显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关病症的受试者使用包含作为糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的类固醇激素(孕激素)的药物组成成分，其中受试者没有月经周期相关病情恶化的病史，并且其中所述糖皮质激素不敏感性相关病症包括当类固醇治疗不能获得疾病控制或不能有效或不耐受或对皮质类固醇有依赖性及其组合时所出现的一系列的免疫炎症病症/失调。
2.一种用于治疗糖皮质激素不敏感性相关疾病、或失调、或症状的方法，所述方法包括向显示出糖皮质激素不敏感性的受试者提供包含作为糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的类固醇激素(孕激素)的药物成分，其中所述糖皮质激素不敏感性包括皮质类固醇依赖性或肾上腺皮质激素耐受性或对皮质类固醇无反应或不耐受，其中所述受试者没有月经周期相关病情恶化的病史。
3.权利要求2的方法,其中使用糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的作用包括,但不仅只限于，皮质类固醇依赖性的节制类固醇疗法的患者，对皮质类固醇的较好回应或耐受性，使用较低剂量的皮质类固醇获得功效，防止个体因回应抗原暴露、感染、使用或刺激物而发展为难控制的或耐受的或病情恶化的危险中，获得最佳免疫功效，类固醇减量或停药变得容易操作，或降低长期使用皮质类固醇的不耐受性，降低发展为皮质类固醇相关不利情况比如机会感染和骨丢失的危险，及其组合。
4.一种用于恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性来治疗一种或多种糖皮质激素不敏感相关病症的方法，所述病症选自当治疗变得无效或不耐受或对皮质类固醇有依赖性或无反应或难控制及其组合时采用类固醇治疗的大量肾上腺皮质激素耐受性疾病和免疫炎症病症，所述方法包括向没有月经周期相关病情恶化病史的受试者使用包含类固醇激素的药物成分，其中所述受试者显示出一种或多种下述的糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或状况糖皮质激素耐受性哮喘、难控制的类风湿性关节炎、难控制的炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺纤维化、囊性纤维化病、难控制的溃疡性结肠炎、患有严重克隆病的儿童、皮质类固醇难控制的哮喘、皮质类固醇难控制的脱屑性间质性肺炎、难控制的炎症肌病、难控制的重症肌无力、难控制的寻常天疱疮、甲氨蝶呤-难控制的RA患者、难控制的肾病综合征、难控制的多发性硬化症、难控制的口炎性腹泻样病、类固醇-耐受性结节病、难控制的寻常天疱疮的粘膜损伤、难控制的Schnitzler综合征、头颈的耐受性皮炎、重度难控制的特应性皮炎、难控制的特发性血小板减少症紫癜、难控制的眼眶肌炎、难控制的或复发性的淋巴瘤、患有脓毒病或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和相对肾上腺机能不全的垂危患者、酒渣鼻；多肌痛风湿病、巨细胞性动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、Kawasaki综合征、传染性神经元炎、慢性炎症脱髓鞘多神经病、多病灶运动神经病、全身肌强直综合征、皮质类固醇依赖性系统性红斑狼疮、皮质类固醇依赖性多发性硬化症、有症状的皮质类固醇依赖性哮喘、原发性舍格伦综合征、全身性血管炎、多发性肌炎、器官移植、移植物抗宿主反应疾病、炎症疾病、自身免疫疾病、过度增殖性疾病、狼疮、骨关节炎、鼻-鼻窦炎、多发性结节性动脉炎、眶坏死性肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、变应性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管性水肿、腱炎、滑囊炎、自身免疫慢性活动性肝炎、肝硬化、移植排斥反应、银屑病、皮炎、恶性肿瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、风湿热、肉芽肿病、免疫增殖/细胞凋亡、下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴抑制和调节、皮质醇增多症、Thl/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、脊髓损伤、脑水肿、血小板减少症、Little' s综合征、阿狄森病、自身免疫性溶血性贫血、葡萄膜炎、寻常天疱疮、鼻息肉、脓毒病、细菌感染、病毒感染、立克次氏体感染、寄生虫感染、II型糖尿病、肥胖症、代谢性综合征、抑郁、精神分裂症、情感障碍、柯兴综合征、焦虑、睡眠障碍、记忆和学习增强、糖皮质激素-诱导的青光眼、特应性皮炎、药物过敏性反应、血清病、疱疹样大疱性皮炎、接触性皮炎、剥脱性红皮病、蕈样肉芽肿病、天疱疮、非化脓性甲状腺炎、交感性眼炎、葡萄膜炎、对局部类固醇无反应的眼部炎症病症、过敏性支气管肺曲霉病、当同时使用合适的化疗时暴发性或散布性肺结核、超敏感性肺炎、具有组织性肺炎的特发性闭塞性细支气管炎、特发性嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化、在也正在用合适的抗-PCP抗生素治疗的HIV (+)个体中出现的与低氧相关的卡氏肺囊虫病(PCP)、肾脏综合征中利尿或蛋白尿的症状缓解、没有特发型或由于红斑狼疮引起的尿毒症、强直性脊柱炎、多肌痛风湿病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、涉及神经系统或与心肌相关的旋毛虫病、及结核性脑膜炎。
5.权利要求I的方法，进一步包括评价受试者是否显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或状况。
6.权利要求I的方法，其中所述类固醇激素为孕激素。
7.权利要求I的方法，其中所述药物成分旨在用于抑制或延迟疾病或失调的发生，降低复发的风险，完全或部分减少症状或疾病状态，缓解、改善并减轻或治愈疾病、失调或症状。
8.权利要求I的方法，其中所述受试者为任何年龄的男性或女性，并且显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或症状。
9.权利要求I的方法，其中药物成分为每日给药。
10.权利要求I的方法，其中给药间隔选自少于一周、每周一次或每周多于一次的剂量给药方案使用所述药物成分。
11.权利要求10的方法，其中所述间隔选自每天一次、每天两次、每天三次、每天至多24次和连续输注。
12.权利要求10的方法，其中所述间隔选自每隔一周一次、每月一次、每两个月一次和每三个月一次。
13.权利要求I的方法，其中所述药物成分为每月给药。
14.权利要求I的方法，其中所述药物成分是通过选自下述的方法之一系统地或局部地给药肠胃外、静脉内、肺部、口服、直肠、口腔、透皮、阴道内递送、局部应用、局部施用、贮库注射、皮下、腹膜内、动脉内和肌肉注射。
15.权利要求14的方法，其中透皮递送给药选自贴剂、乳膏剂、凝胶和喷雾剂的制剂。
16.权利要求14的方法，其中阴道内递送给药选自栓剂、凝胶和乳膏剂的制剂。
17.权利要求14的方法，其中肺部药物递送是给药选自医用气雾剂和吸入剂递送装置的制剂。
18.权利要求I的方法，其中所述孕激素为孕酮。
19.权利要求I的方法，其中所述孕激素选自黄体酮、反孕酮、黄体酮衍生物、.17 a-OH-黄体酮衍生物(孕烧和孕诺烧(norpregnanes))、19_去甲孕酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物(雌留烷(estranges)和留烷(gonanes))、螺留内酯衍生物、及其组合。
20.权利要求I的方法，其中所述孕激素选自17a-羟孕酮或其衍生物、天然黄体酮、地屈孕酮或其衍生物或代谢产物、美罗孕酮或其衍生物或代谢产物、甲羟孕酮或其衍生物或代谢产物、甲地孕酮或其衍生物或代谢产物、氯地孕酮或其衍生物或代谢产物、环丙孕酮或其衍生物或代谢产物、孕诺酮或其衍生物或代谢产物、诺美孕酮或其衍生物或代谢产物、地美孕酮或其衍生物或代谢产物、普美孕酮或其衍生物或代谢产物、nestorone或其衍生物或代谢产物、曲美孕酮或其衍生物或代谢产物、炔诺酮、炔诺酮或其衍生物或代谢产物、利奈孕酮或其衍生物或代谢产物、炔诺醇或其衍生物或代谢产物、双乙酸盐、炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、左炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、去氧孕烯或其衍生物或代谢产物；依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)或其衍生物或代谢产物、孕二烯酮或其衍生物或代谢产物、诺孕酯或其衍生物或代谢产物、诺孕曲明(norelgestromin, 17-脱乙酰基诺孕酯)或其衍生物或代谢产物；地诺孕素或其衍生物或代谢产物、屈螺酮或其衍生物或代谢产物、炔诺酮或其衍生物或代谢产物；异炔诺酮或其衍生物或代谢产物、炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、屈螺酮或其衍生物或代谢产物或其衍生物、依托孕烯或其衍生物或代谢产物、19-去甲睾酮或其衍生物或代谢产物、地诺孕素或其衍生物或代谢产物、异炔诺酮或其衍生物或代谢产物、环丙孕酮或其衍生物或代谢产物、替勃龙或其衍生物或代谢产物、19-去甲孕酮或其衍生物或代谢产物，及其组合。
21.权利要求20的方法，其中所述孕激素的衍生物选自胺盐、碱金属盐、过渡金属盐、其它金属盐、无机酸盐、有机酸盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或成药制剂的前药。
22.权利要求21方法，其中所述17a -羟孕酮的衍生物为17 a -羟孕酮的羧酸酯。
23.权利要求21的方法，其中甲羟孕酮的衍生物为醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮的衍生物为醋酸甲地孕酮，氯地孕酮的衍生物为醋酸氯地孕酮，环丙孕酮的衍生物为醋酸环丙孕酮，孕诺酮的衍生物为己酸孕诺酮，诺美孕酮的衍生物为醋酸诺美孕酮，炔诺酮的衍生物为醋酸炔诺酮，炔诺醇的衍生物为双醋炔诺醇。
24.权利要求I的方法，其中所述孕激素是在使用糖皮质激素之前、同时或之后给药。
25.权利要求I的方法，其中所述糖皮质激素选自氢化可的松(皮质醇)、醋酸可的松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、帕拉米松、氟替卡松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、氟泼尼龙、丙酸氟替卡松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松和醋酸曲安奈德。
26.权利要求I的方法，其进一步包含一种或多种额外的治疗，用于恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性以治疗一种或多种糖皮质激素不敏感性相关病症。
27.权利要求26的方法，其中一种或多种额外的治疗选自雄激素、雌激素、免疫抑制剂或免疫调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、P38MAP激酶抑制剂、JNK抑制剂、维生素D、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰-2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-8抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、及其组合。
28.权利要求26的方法，其中所述孕激素的使用是在选自下述试剂之前、同时或之后给药脱氢表雄酮(DHEA)、雌二醇、环胞菌素、甲氨蝶呤、金、6-巯基嘌呤、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、静脉内免疫球蛋白、美泊利单抗、环孢素、他克莫司、P38MAP激酶抑制齐IJ、JNK抑制剂、维生素D、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰-2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-S抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、及其组合。
29.权利要求I的方法，其中所述药物成分是受试者经由口服摄取的，其中所述成分包含每日口服给予的约0. 001至100mg/kg体重的孕激素。
30.包含药物成分的试剂盒，其中所述药物成分包含类固醇激素、一种或多种可药用辅齐U、和向受试者提供使用所述药物成分的说明，所述受试者没有月经周期相关病情恶化的病史，其中所述受试者显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关病症。
31.包含药物成分的试剂盒，其中所述药物成分包含类固醇激素、一种或多种可药用辅齐U、和作为糖皮质激素增敏剂(sensitizer)药物成分的使用说明，所述受试者显示出糖皮质激素不敏感性，其中所述受试者没有月经周期相关病情恶化的病史。
32.包含药物成分的试剂盒，其中所述药物成分包含类固醇激素、一种或多种可药用辅齐U、和向受试者提供作为糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的所述药物成分以获得下述作用的说明使用较低剂量的皮质类固醇获得功效，防止个体因回应抗原暴露、感染、使用或刺激物而发展为难控制的或耐受的或病情恶化的危险中，获得最佳免疫功能，使类固醇减量或停药变得容易操作，或延长使用皮质类固醇，降低发展为皮质类固醇相关不利情况比如机会感染和骨丢失的危险，及其组合。
33.包含药物组合物的试剂盒；其中所述药物成分包含类固醇激素和一种或多种可药用辅剂、和向受试者提供所述药物成分以治疗一种或多种选自下述的糖皮质激素不敏感性相关病症的使用说明；当治疗对皮质类固醇变得无效或不耐受或依赖性或无反应或难控制及其组合时用糖皮质激素治疗的肾上腺皮质激素耐受性疾病和免疫炎症病症，其中受试者没有月经周期相关病情恶化病史，且显示出一种或多种选自下述的糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或症状糖皮质激素耐受性哮喘、难控制的类风湿性关节炎、难控制的炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺纤维化、囊性纤维化病、难控制的溃疡性结肠炎、严重的克隆病、皮质类固醇难控制的哮喘、皮质类固醇难控制的脱屑性间质性肺炎、难控制的炎症肌病、难控制的重症肌无力、难控制的寻常天疱疮、甲氨蝶呤-难控制的RA患者、难控制的肾病综合征、难控制的多发性硬化症、难控制的口炎性腹泻样病、类固醇-耐受性结节病、难控制的寻常天疱疮的粘膜损伤、难控制的Schnitzler综合征、头颈的耐受性皮炎、重度难控制的特应性皮炎、难控制的特发性血小板减少症紫癜、难控制的眼眶肌炎、难控制的或复发性的淋巴瘤、脓毒病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、相对肾上腺机能不全、酒渣鼻、多肌痛风湿病、巨细胞性动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、Kawasaki综合征、传染性神经元炎、慢性炎症脱髓鞘多神经病、多病灶运动神经病、全身肌强直综合征、皮质类固醇依赖性系统性红斑狼疮、皮质类固醇依赖性多发性硬化症、有症状的皮质类固醇依赖性哮喘、原发性舍格伦综合征、全身性血管炎、多发性肌炎、器官移植、移植物抗宿主反应疾病、炎症疾病、自身免疫疾病、过度增殖性疾病、狼疮、骨关节炎、鼻-鼻窦炎、多发性结节性动脉炎、眶坏死性肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、变应性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管性水肿、腱炎、滑囊炎、自身免疫慢性活动性肝炎、肝硬化、移植排斥反应、银屑病、皮炎、恶性肿瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、风湿热、肉芽肿病、免疫增殖/细胞凋亡、下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴抑制和调节、皮质醇增多症、Thl/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、脊髓损伤、脑水肿、血小板减少症、Little' s综合征、阿狄森病、自身免疫性溶血性贫血、葡萄膜炎、寻常天疱疮、鼻息肉、脓毒病、细菌感染、病毒感染、立克次氏体感染、寄生虫感染、II型糖尿病、肥胖症、代谢性综合征、抑郁、精神分裂症、情感障碍、柯兴综合征、焦虑、睡眠障碍、记忆和学习增强、糖皮质激素-诱导的青光眼、特应性皮炎、药物过敏性反应、血清病、疱疹样大疱性皮炎、接触性皮炎、剥脱性红皮病、蕈样肉芽肿病、天疱疮、大疱性类天疱疮、非化脓性甲状腺炎、交感性眼炎、葡萄膜炎、对局部类固醇无反应的眼部炎症病症、过敏性支气管肺曲霉病、当同时使用合适的化疗时暴发性或散布性肺结核、超敏感性肺炎、具有组织性肺炎的特发性闭塞性细支气管炎、特发性嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化、在也正在用合适的抗-PCP抗生素治疗的HIV(+)个体中出现的与低氧相关的卡氏肺囊虫病(PCP)、肾脏综合征中利尿或蛋白尿的症状缓解、没有特发型或由于红斑狼疮引起的尿毒症、强直性脊柱炎、多肌痛风湿病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、与神经或心肌相关的旋毛虫病、及结核性脑膜炎。
34.权利要求30的试剂盒，其进一步包含评价受试者是否显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或症状的说明。
35.包含药物组合物的试剂盒，药物成分包含类固醇激素和一种或多种可药用辅剂；和使用所述药物成分的说明。
36.权利要求30的试剂盒，其中所述类固醇激素为孕激素。
37.权利要求30的试剂盒，其中所述药物成分旨在抑制或延迟疾病或失调的发生，降低复发的风险，获得症状和/或其疾病状态的完全或部分减少，缓解、改善、减轻或治愈疾病或失调和/或其症状。
38.权利要求30的试剂盒，其中所述受试者为任何年龄的男性或女性，并且显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或症状。
39.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括用于每日给药所述药物成分的说明。
40.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括以少于一周、每周一次或每周多于一次的间隔给药所述药物成分的说明。
41.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括以选自每天一次、每天两次、每天三次、每天至多24次的间隔或连续输注给药所述药物成分的说明。
42.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括以选自每隔周一次、每月一次、每两个月一次和每三个月一次的间隔给药所述药物成分的说明。
43.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括用于每月一次给药所述药物成分的说明。
44.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括用于通过选自下述的方法给药所述药物成分的说明肠胃外、静脉内、肺部、口服、直肠、口腔、透皮、阴道内递送、局部应用、局部施用、贮库注射、皮下、腹膜内、动脉内和肌肉注射。
45.权利要求44的试剂盒，其中所述说明包括经由选自贴剂、乳膏剂、凝胶和喷雾剂的制剂给药所述药物成分的说明。
46.权利要求44的试剂盒，其中所述说明包括经由选自栓剂、凝胶和乳膏剂的制剂阴道内给药所述药物成分的说明。
47.权利要求44的试剂盒，其中所述说明包括经由选自医学吸入气雾剂和吸入剂递送装置的制剂肺部给药所述药物成分的说明。
48.权利要求30的试剂盒，其中所述孕激素为孕酮。
49.权利要求30的试剂盒，所述孕激素选自黄体酮、反孕酮、黄体酮衍生物、17 a-OH-黄体酮衍生物(孕烷和孕诺烷)、19-去甲孕酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物(雌甾烷和留烷)、螺内酯衍生物、及其组合。
50.权利要求30的试剂盒，其中所述孕激素选自17a-羟孕酮或其衍生物、天然黄体酮、地屈孕酮或其衍生物或代谢产物、美罗孕酮或其衍生物或代谢产物、甲羟孕酮或其衍生物或代谢产物；甲地孕酮或其衍生物或代谢产物、氯地孕酮或其衍生物或代谢产物、环丙孕酮或其衍生物或代谢产物、孕诺酮或其衍生物或代谢产物、诺美孕酮或其衍生物或代谢产物、地美孕酮或其衍生物或代谢产物、普美孕酮或其衍生物或代谢产物、去甲基黄体酮或其衍生物或代谢产物、曲美孕酮或其衍生物或代谢产物、炔诺酮或其衍生物或代谢产物、利奈孕酮或其衍生物或代谢产物、炔诺醇或其衍生物或代谢产物、炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、左炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、去氧孕烯或其衍生物或代谢产物；依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)或其衍生物或代谢产物、孕二烯酮或其衍生物或代谢产物、诺孕酯或其衍生物或代谢产物、诺孕曲明(17-脱乙酰基诺孕酯)或其衍生物或代谢产物、地诺孕素或其衍生物或代谢产物、屈螺酮或其衍生物或代谢产物、炔诺酮或其衍生物或代谢产物、异炔诺酮或其衍生物或代谢产物、炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、屈螺酮或其衍生物或代谢产物或其衍生物、依托孕烯或其衍生物或代谢产物、19-去甲睾酮或其衍生物或代谢产物、地诺孕素或其衍生物或代谢产物；异炔诺酮或其衍生物或代谢产物、环丙孕酮或其衍生物或代谢产物、替勃龙或其衍生物或代谢产物、19-去甲孕酮或其衍生物或代谢产物，及其组入口 o
51.权利要求30的试剂盒，其中所述孕激素选自相应孕激素胺盐、碱金属盐、过渡金属盐、其它金属盐、无机酸盐、有机酸盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或成药制剂的前药。
52.权利要求51试剂盒，其中所述17a -羟孕酮的衍生物为17 a -羟孕酮的羧酸酯。
53.权利要求51的试剂盒，其中甲羟孕酮的衍生物为醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮的衍生物为醋酸甲地孕酮，氯地孕酮的衍生物为醋酸氯地孕酮，环丙孕酮的衍生物为醋酸环丙孕酮，孕诺酮的衍生物为己酸孕诺酮，诺美孕酮的衍生物为醋酸诺美孕酮，炔诺酮的衍生物为醋酸炔诺酮，炔诺醇的衍生物为双醋炔诺醇。
54.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括用于在给药糖皮质激素之前、同时或之后使用孕激素的说明。
55.权利要求54的试剂盒，其中所述糖皮质激素的衍生物选自氢化可的松(皮质醇)、醋酸可的松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、帕拉米松、氟替卡松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、氟泼尼龙、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松、氟尼缩松和曲安奈德。
56.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括用于提供一种或多种额外的治疗的说明，所述治疗用于恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性以治疗一种或多种糖皮质激素不敏感性相关病症。
57.权利要求56的试剂盒，其中一种或多种额外的治疗选自雄激素、雌激素、免疫抑制剂或免疫调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、P38MAP激酶抑制剂、JNK抑制剂、维生素D、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰-2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-8抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、及其组合。
58.权利要求30的试剂盒，其中所述说明包括用于在在给药选自下述试剂之前、同时或之后给药所述孕激素的说明脱氢表雄酮(DHEA)、雌二醇、环胞菌素、甲氨蝶呤、金、6-巯基嘌呤、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、静脉内免疫球蛋白、美泊利单抗、环孢素、他克莫司、p38MAP激酶抑制剂、JNK抑制剂、维生素D、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰_2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-S抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、及其组合。
59.权利要求30的试剂盒，其药物成分包括包含类固醇激素和一种或多种药用许可的辅剂和向受试者提供口服摄取该药物成分的使用说明，其中所述成分包含每日口服给予的约0. 001至100mg/kg体重的孕激素，且进一步地其中采用非口服途径使用的量是基于口服剂量的相应血清浓度水平测定的，或包含数量足够减缓治疗受试者的症状的量的活性化合物。
60.一种治疗吸烟诱导的糖皮质激素耐受性疾病的方法，其包括至少使用一种孕激素。
61.权利要求60的方法，其中所述孕激素选自17HPC、P4和MPA。
62.权利要求60的方法，其中所述疾病为慢性梗阻性肺病(COPD)。
全文摘要
本发明提供应用孕激素作为糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的方法和试剂盒来恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性以便治疗一种或多种与糖皮质激素不敏感性相关的疾病或症状，例如，这些方法包括逆转受试者中糖皮质激素不敏感性的方法，而所述受试者没有月经周期相关病情恶化或对自身激素，特别是黄体酮，过敏的病史。例如，月经前的特应性皮炎恶化或月经前的哮喘加重，并且受试者显示出对糖皮质激素治疗相对或完全难控制的反应。如糖皮质激素耐受性。本发明所述方法和试剂盒提供了对于皮质类固醇依赖或肾上腺皮质激素耐受或对皮质类固醇不反应或不耐受的受试者使用性激素的方法。
文档编号A61P11/06GK102811730SQ201180005214
公开日2012年12月5日 申请日期2011年2月7日 优先权日2010年2月8日
发明者杜涛 申请人:杜涛, 美国普瑞德制药有限公司