专利名称：氟醚(Fluran)复合物的制作方法
氟醚(FIuran)复合物本发明涉及氟醚复合物及其作为麻醉剂的制剂。氟醚是在麻醉学中用于维持或导入麻醉(Anasthetesie )的药物，并且在现有技术中通过吸入被吸收。吸入麻醉剂作为气体或借助于汽化器气化的液体经呼吸面罩、喉罩或气管内导管来施加。氟醚具有低沸点和高蒸气压。它是多卤代醚。氟醚是亲脂性物质，其麻醉效果尤其被解释为来源于与细胞膜的组成部分的亲脂性的非特异性相互作用。本发明的目的在于提供氟醚制剂，所述氟醚制剂允许以不同于通过吸入的途径来施加。本发明的主题是α -环糊精和氟醚的复合物，其中氟醚含量至少为复合物总质量
的3重量％。本发明已认识到，可以令人吃惊地制备氟醚与α-环糊精的复合物，所述复合物能够形成用于口服给药或静脉内给药的麻醉剂制剂的基础，且能够具有3或更高重量％的高的氟含量。环糊精通常具有圆环形状，并有相应成形的空腔。氟醚作为客体分子进入所述空腔，由此得到可在水溶液中配制的极度亲酯的氟醚的复合物，该复合物能够将氟醚提供到预先设定的药物作用位置。α -环糊精有6个吡喃葡糖单位，其中每个吡喃葡糖单位拥有三个OH基团，它们可以任选被取代(例如甲基化)。根据本发明的复合物的氟醚含量优选为至少5重量％，更优选至少7重量％，更优选至少8重量％，更优选8-12重量％。可将所述值任意组合成为根据本发明的范围。氟醚是多氟化醚，且优选选自七氟醚、安氟醚、异氟醚、地氟醚和甲氧氟烷。七氟醚为特别优选的。根据本发明，该复合物可以具有5-15重量优选7-13重量％的水含量(残余水含量)。此外，本发明的主题是用作药品应用的根据本发明的复合物。本发明的另一主题是用于口服或静脉内给药的配制的麻醉剂，所述麻醉剂包含根据本发明的复合物。此外，本发明的主题是用于制备根据本发明的复合物的方法，其具有以下步骤a)制备α -环糊精的水溶液，b)将氟醚加入该水溶液中，c)分离析出的复合物。根据本发明，在第一步中制备α-环糊精的水溶液。优选在悬浮液中没有未溶解的环糊精残留的完全溶解。优选的在水溶液中的α-环糊精的浓度是5-30重量％，优选5-20重量％，更优选5-15重量％。如果使用未取代的α-环糊精，其上限为14. 5重量％(未取代的α-环糊精在水中的溶解度)。取代的，特别是(部分)甲基化的α-甲基环糊精在水中能够具有更高的溶解度。
α -环糊精在水中的溶解优选在室温下进行。将氟醚添加到溶解的α -环糊精中。形成复合物，可将该复合物从水溶液中结晶析出并分离。在本发明范围内，如果氟醚以I : 0.5-1 2，优选I : 0.8-1 I. 2的与α-环糊精的摩尔比加入，则是优选的。尤其可以将氟醚与α-环糊精等摩尔加入。在析出的复合物中，发现氟醚与环糊精的摩尔比约在I : 1.5-1 6的范围。优选I : 1.5-1 : 2的范围。与析出的复合物中的氟醚与环糊精的摩尔比相比较，在制备时则优选使用一摩尔过量的氟醚。根据本发明，优选在加入氟醚后冷却到例如5-10°C的温度，以促进复合物的析出，并从而提闻广率。以下将说明实施例和比较例。I.使用的材料-纯净水(MilliporQ品质的水)- α -环糊精_β_环糊精~2~轻基丙基_ β _环糊精-甲基-β-环糊精(RAMEB)-七氟醚所有的环糊精米购于Cyclo Lab Cyclodextrin Research&Deve IopmentLaborotory Ltd.,匈牙利。七氟醚米购于Abbott GmbH, Wiesbaden,威斯巴登。2.测定所制备的复合物的七氟醚含量通过气相色谱法确定复合物中七氟醚的含量。气相色谱的条件如下气相色谱ShimadzuGC-17A检测器注射器火焰离子化检测器(FID)Shimadzu AoC-5000 auto injector软件ShimadzuClass-VP 7. 4 版气体:载体氦气(99.999% )其他气体氮气(99. 999% )合成空气(99.999% )氢气(Whatman氢气发生器)柱子Rtx624(30mx0. 32mmxl. 8mm) (Restek)温度程序
权利要求
1.α -环糊精和一种氟醚的复合物，其特征在于，占复合物总重量最少3重量％的氟醚含量。
2.根据权利要求I的复合物，其特征在于，氟醚含量为至少5重量％，优选至少7重量％，更优选至少8重量％,更优选8-12重量％。
3.根据权利要求I或2的复合物，其特征在于，所述氟醚选自七氟醚、安氟醚、异氟醚、地氟醚和甲氧氟烷。
4.根据权利要求I至3之一的复合物，其特征在于，所述复合物具有5-15重量％，优选7-13重量％的水含量。
5.根据权利要求I至4之一的作为药物使用的复合物。
6.用于口服或静脉内给药的配制的麻醉剂，其特征在于，所述麻醉剂具有根据权利要求I至4之一的复合物。
7.用于制备根据权利要求I至4之一的复合物的方法，其特征在于下述步骤 b.制备α-环糊精的水溶液， c.将氟醚加到该水溶液中， d.分离析出的复合物。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，在a)步骤中制得的水溶液中α-环糊精的浓度为5-30重量％，优选5-20重量％，更优选5-15重量％。
9.根据权利要求7或8的方法，其特征在于，在b)步骤中以I: 0.5-1 2，优选I O. 8-1 I. 2的与α -环糊精的比例加入氟醚。
10.根据权利要求7至9之一的方法，其特征在于，在b)步骤中的氟醚的加入在室温下进行。
11.根据权利要求7至10之一的方法，其特征在于，在加入氟醚后冷却，优选冷却到5-1 (TC之间的温度。
全文摘要
本发明的主题是α-环糊精和一种氟醚的复合物，其特征在于复合物总重量的至少3重量％的氟醚含量。
文档编号A61K31/08GK102933235SQ201180006184
公开日2013年2月13日 申请日期2011年1月14日 优先权日2010年1月14日
发明者N·罗维, J·布罗沙特 申请人:沙皮奥泰克有限责任公司