奋乃静-gaba的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法

专利名称：奋乃静-gaba的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法
奋乃静-GABA的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法相关申请的參考本申请要求均于2010年2月24日提交的美国临时申请序列号61/307，481和61/307, 482的优先权，各自的全部内容以引用方式结合于本文。技术领域和
背景技术：
本发明涉及药用活性剂的新晶型，尤其是但不限于由精神药物和有机酸构成的化 学结合物(轭合物，缀合物)的新晶型，涉及其制备方法，以及涉及其在治疗CNS疾病和紊乱的应用。在国际专利申请公布WO 03/026563和WO 2005/092392以及美国专利号7，544，681 (其全部内容以引用方式结合于本文)中详细描述了精神药物和有机酸的一系列结合物以及它们在治疗精神和/或增生性疾病和紊乱中的应用。和它们各自的非共轭精神药物相比，这些结合物可以施加更大疗效和/或产生更少的和/或减小严重的副作用。在所披露的结合物中，有这样的结合物，其包含共价连接于Y-氨基丁酸(GABA)的奋乃静。在WO 2006/131923中已披露了这样的结合物的酸加成盐，其中有机酸具有自由氨基(如GABA和其它GABA激动剂)。在所披露的盐中，有奋乃静-GABA结合物的甲磺酸加成盐，其是通过使N-受保护的奋乃静-GABA结合物的溶液与甲磺酸反应加以制备，以在过滤以后提供甲磺酸盐，按照HPLC測量结果其具有约98%的纯度。晶型,其包括多晶型物(polymorph)和假多晶型物(pseudopolymorph),是共享相同的结构式但具有不同物理性能(由于分子在晶体的晶胞中不同的构象和/或取向)的不同固体。不同晶型的物理特性(如溶解度和稳定性)经常是不同的，因而在药理领域是特别有关的。关于晶型(S卩，多晶型物和假多晶型物)和晶型的医药应用的一般评述參见WallPharm. Manuf. 1986, 3, 33 ; Haleblian et al. J. Pharm. Sci. 1969, 58, 911 和 HaleblianJ. Pharm. Sci.，1975，64，1269。药学有用的化合物的不同晶型提供了机会来改善药物产品的性能特性。不同晶型可以扩大配方科学家可使用的材料清单(repertoire of materials),以设计,例如,具有所期望的释放分布(release profile,释放谱)、溶解特性或其它所期望的特性的药物的药物剂型。众所周知的是，已知有用化合物的新晶型是有用的。

发明内容
本发明的发明人现已发现，取决于用于制备奋乃静-GABA结合物(4-氨基-丁酸2-{4-[3-2-氯-吩噻嗪-10-基)丙基]-哌嗪-I-基}-こ基酷)的三甲磺酸盐的反应条件，可以获得盐的各种晶型。因此，本发明的发明人已设计了方法来制备奋乃静-GABA结合物的三甲磺酸盐的晶型，和在其它条件下制备的三甲磺酸盐相比，其呈现优越的理化性能(例如，更高的稳定性、降低的吸湿性)。本发明的发明人已进ー步表征了发现的高度稳定的晶型。因此，按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐(perphenazine 4-aminobutyrate trimesylate)的晶型(晶型B),其特征在于以下至少一种(a)X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现至少5个示于图2的一个或多个中的峰；以及(b)差示扫描量热法(DSC)扫描，其呈现处于或高于约209° C的吸热峰。按照本发明的一些实施方式，吸热峰是在约214° C处。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2或图3A-3I的一个或多个所示的至少6个峰。 按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2或图3A-3I的一个或多个所示的至少7个峰。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其基本上相同于图2所示的ー个或多个XRPD图谱。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其基本上相同于图3A-3I所示的ー个或多个XRPD图谱。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少6个或至少7个峰。按照本发明的其它实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰，上述峰选自具有约4. 7,5. 4、6. 4,7. 8,9. 4,10. 9,11. 7,12. 8、14、15. 3,15. 4,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 4,17. 7,18. O、18. 4,19. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. 0,21. 2,21. 5,22. 3,23. 1,23. 4,23. 6,23. 9,24. 4,24. 8、和25. 0的2 0值(以度为単位)的组。按照本发明的其它实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰，上述峰选自具有约4. 7,5. 4、6. 4,7. 8,12. 8,14. 0,15. 3,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和21. 2的2 0值(以度为单位)的组。按照本发明的其它实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少6个峰，上述峰选自具有约4. 7,5. 4、6. 4,7. 8,9. 4,10. 9,11. 7,12. 8、14、15. 3,15. 4,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 4,17. 7,18. O、18. 4,19. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. 0,21. 2,21. 5,22. 3,23. 1,23. 4,23. 6,23. 9,24. 4,24. 8、和25. 0的2 0值(以度为単位)的组。按照本发明的其它实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少6个峰，上述峰选自具有约4. 7,5. 4、6. 4,7. 8,12. 8,14. 0,15. 3,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和21. 2的2 0值(以度为单位)的组。按照本发明的其它实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少7个峰，上述峰选自具有约4. 7,5. 4、6. 4,7. 8,9. 4,10. 9,11. 7,12. 8、14、15. 3,15. 4,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 4,17. 7,18. O、18. 4,19. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. 0,21. 2,21. 5,22. 3,23. 1,23. 4,23. 6,23. 9,24. 4,24. 8、和
25. 0的2 0值(以度为単位)的组。按照本发明的其它实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少7个峰，上述峰选自具有约4. 7,5. 4、6. 4,7. 8,12. 8,14. 0,15. 3,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和21. 2的2 0值(以度为单位)的组 。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其基本上相同于图2所示的ー个或多个XRPD图谱。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其基本上相同于图3A-3I所示的一个或多个XRTO图谱。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，特征在于差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于约209° C(例如，约214° C)的吸热峰。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型具有大于约95%的纯度，如通过HPLC面积百分比測量所确定的。在其它实施方式中，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的纯度为大于约96%，大于约97%，大于约98%，大于约99%，或大于约99. 5%，并且包括其间的所有范围和子范围。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型具有小于100微米的平均颗粒尺寸(平均粒径)(例如，小于约95微米，小于约90微米，小于约85微米，小于约80微米,小于约75微米,小于约70微米,小于约65微米,小于约60微米,小于约55微米，小于约50微米，小于约45微米，小于约40微米，小于约35微米，小于约30微米，小于约25微米，小于约20微米，小于约15微米，或小于约10微米，并且包括其间的所有范围和子范围)。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型通常成形为针和球晶碎片(spherulite fragment),其呈现伴随消光的双折射(birefringence withextinction)。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型通常成形为针(形)。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于高于2. 5m2/g的表面积。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于
4.5m2/g至5m2/g范围的表面积。按照本发明的一些实施方式，在有こ腈和こ酸丁酯的混合物作为溶剂存在的条件下，通过使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯与甲磺酸反应来制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型A)，特征在于差示扫描量热法(DSC)，其呈现在约150° C处的吸热峰。按照本发明的一些实施方式，在有こ腈作为溶剂存在的条件下，通过使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯与甲磺酸反应来制备这种奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了用于制备如本文描述的晶型B的方法，该方法包括在有こ腈和こ酸丁酯的混合物作为溶剂存在的条件下使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应，从而产生奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型。按照本发明的一些实施方式，N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯包含叔丁氧羰基作为N-保护基团。按照本发明的一些实施方式，通过以下步骤来进行反应(i)将N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯溶解于こ腈和こ酸丁酯的混合物；以及
(ii)将甲磺酸在こ腈中的溶液加入N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在こ腈和こ酸丁酯的混合物中的溶液。按照本发明的一些实施方式，将N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在こ腈和こ酸丁酯的混合物中的溶液加热至约40° C。按照本发明的一些实施方式，上述方法进ー步包括从反应混合物分离奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型。按照本发明的一些实施方式，上述方法进ー步包括纯化奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐，例如通过再结晶(例如，自こ腈和こ酸丁酯的混合物)、研磨(trituration)等。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了用于制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的方法，该方法包括在有こ腈和こ酸丁酯的混合物作为溶剂存在的条件下使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应，从而产生奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。按照本发明的一些实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐具有高于99%的纯度，如在HPLC測量中通过面积百分比所确定的。按照本发明的一些实施方式，上述方法用来制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，并提供奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，特征在于差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于209° C的吸热峰。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了纯度高于99%的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐，如在HPLC測量中通过面积百分比确定的，以及通过如本文描述的方法制备的。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了药物组合物，其包含奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B和药用载体。按照本发明的一些实施方式，将药物组合物包装在包装材料中并在包装材料之中或之上以印刷体标识(identify in print),用于治疗CNS疾病或紊乱。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B用于治疗CNS疾病或紊乱。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B用作药物。按照本发明的一些实施方式，上述药物用于治疗CNS疾病或紊乱。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B的应用，用来制备用于治疗CNS疾病或紊乱的药物。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了用于治疗CNS疾病或紊乱的方法，该方法包括给予需要其的主体治疗有效量的如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B，从而治疗CNS疾病或紊乱。按照本发明的一些实施方式，CNS疾病或紊乱是精神分裂症(Schizophrenia)。除另有限定外，本文中所使用的所有技术和/或科学术语具有如与本发明有关的技术领域中技术人员通常所理解的相同意义。虽然类似于或相当于本文描述的方法和材料可以用于实施或测试本发明的实施方式，但下文描述示例性的方法和/或材料。在发生冲突的情况下，以专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法、和实施例是说明性的而不是限制性的。


本文中仅通过示例方式并參照附图来描述本发明的一些实施方式。现具体參照附图，所需强调的是，所示的细节是通过示例方式示出的并用于本发明的实施方式的解释讨 论的目的。在这方面，说明书连同附图一起使本领域技术人员明了如何可以实施本发明的实施方式。在附图中图I示出BL-1020MSA盐的晶型B(批号06-01915-3)的示例性DSC曲线，其呈现在214. 75° C处的吸热峰；图 2 示出针对典型的批号 06-01915-3、01BIL02-01-22、01BIL02-02-22、01BIL02-03-22、01BIL02-04-22、和 01BIL02-05-26(分别对应于 BL-2010MSA 盐的晶型 B 的文件(file)280718、280714、280729、280734、280739 和 280746)所获得的 XRPD 图谱的叠加!,overlay)；图3A-3I示出针对BL-2010MSA盐的典型批号(图3A中的批号06-01915-3 ;图3B中的批号 01BIL02-01-22 ;图 3C 中的批号 01BIL02-02-22 ;图 3D 中的批号 01BIL02-03-22 ；图3E中的批号01BIL02-04-22 ;图3F中的批号01BIL02-05-26 ;图3G中的批号01CYS02-01-37 ;图 3H 中的批号 01BIL02-07-34 ;以及图 31 中的批号 01BIL02-06-26)所获得的XRPD图谱。图4是示例性DVS图，其示出BL-2010MSA盐(批号01BIL02-07-34)作为相对湿度(RH)的函数的重量变化(以％为单位)；以及图5A-5B示出通过光学显微镜术获得的BL-1020MSA盐的晶型B的示例性批号的图像(批号01BIL02-04-22在图5A中和批号01BIL02-05-26在图5B中)。图6A-6B示出BL-2010MSA盐的晶型B (批号CYS02-01-37)和參比样品06-01890MC4-2 的 FT-IR 谱。
具体实施例方式本发明，在其一些实施方式中，涉及药用活性剂的新晶型，尤其是但不限于包含精神药物和有机酸的化学結合物的新晶型，涉及其制备方法，以及涉及其在治疗CNS疾病和紊乱中的应用。在详细解释本发明的至少ー种实施方式以前，应该理解的是，本发明的应用不一定限于在以下说明中陈述的或通过实施例说明的细节。本发明能够具有其它实施方式或以各种方式加以实施或进行。先前的出版物教导，奋乃静和Y -氨基丁酸(GABA)的结合物(轭合物，缀合物)呈现有益的治疗效果，因而是有前途的药用活性剤。当进ー步表征奋乃静-GABA结合物的三甲磺酸盐，奋乃静Y-氨基丁酸三甲磺酸盐，在本文中和在现有技术中还称作奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐或BL-1020MSA盐或奋乃静4-氨基丁酸酯的三甲磺酸盐时，本发明的发明人已发现，取决于用于制备奋乃静-GABA结合物的三甲磺酸盐的反应条件，可以获得盐的各种晶型。因此本发明的发明人已设计了方法来制备奋乃静-GABA结合物的三甲磺酸盐的晶型，和在其它条件下制备的三甲磺酸盐相比，其呈现更高的纯度和稳定性。本发明的发明人已进ー步表征了所发现的高度稳定的晶型。在有こ腈作为溶剂存在的条件下，通过使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲 磺酸反应来制备奋乃静4-氨基丁酸酯的三甲磺酸盐(例如，利用WO 2006/131923的方法)。差示扫描量热法(DSC)分析已表明，在约150° C处呈现尖鋭的吸热峰，这提示产物是晶体。此产物在本文中称为奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型A。当探讨反应条件对所形成的三甲磺酸盐的影响时，本发明的发明人已发现，通过使用こ腈和こ酸丁酯的混合物作为反应溶剂，可以形成呈现更高纯度、更高熔解(熔融)温度和更高稳定性的产物。进ー步表征了通过本文描述的方法获得的产物，并发现是单晶，并因而呈现独特的XRD图谱和其它特征。此产物在本文中称为奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B。用于化合物的结晶的一般技术是本领域技术人员已知的。这样的技术包括，例如，结晶自溶剤、热处理和升华。不可先验地和在没有大量试验的情况下知道，何种程序、方法或方式将提供给定化合物的良好結晶。另外，不知道给定化合物可以具有多少不同的晶型。通常，在单步合成中，在溶剂或溶剂的混合物中，通过使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯(其中氨基受到N-保护基团的保护)和甲磺酸(MSA)反应来原位制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其中基本上同时进行N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯的去保护和成盐作用(MSA加成盐的形成)。在反应中所使用的溶剂或溶剂的混合物可以影响所产生的晶型的类型。因而，按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，其特征在于以下至少ー种(a)X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰；(b)X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰，上述峰选自具有约 4. 7,5. 4,6. 4,7. 8,9. 4,10. 9,11. 7,12. 8、14、15. 3,15. 4,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 4、
17.7,18. 0,18. 4,19. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. 0,21. 2,21. 5,22. 3,23. 1,23. 4,23. 6,23. 9、24. 4,24. 8、和25. 0的2 0值(以度为单位)的峰。(c)差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于约209° C的吸热峰。在一些实施方式中，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，特征在于差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于约209° C的吸热峰。在一些实施方式中，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰。
在一些实施方式中，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰，上述峰选自具有约4. 7、5. 4,6. 4,7. 8,9. 4,10. 9,11. 7,12. 8、14、15. 3,15. 4,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 4,17. 7、18. 0,18. 4,19. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. 0,21. 2,21. 5,22. 3,23. 1,23. 4,23. 6,23. 9,24. 4、24. 8、和25. 0的2 0值(以度为单位)的峰。在一些实施方式中，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰，上述峰选自具有约4. 7、5. 4,6. 4,7. 8,12. 8,14. 0,15. 3,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和21. 2的2 0值(以度为単位)的峰。在一些实施方式中，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰，上述峰选自具有约4. 7、5. 4,6. 4,7. 8,9. 4,10. 9,11. 7,12. 8、14、15. 3,15. 4,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,1 7. 4,17. 7、
18.0,18. 4,19. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. 0,21. 2,21. 5,22. 3,23. 1,23. 4,23. 6,23. 9,24. 4、24. 8、和25. 0的2 0值(以度为単位)的峰；以及差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于约209° C的吸热峰。在一些实施方式中，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰，上述峰选自具有约4. 7、
5.4,6. 4,7. 8,12. 8,14. 0,15. 3,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和21. 2的2 0值(以度为単位)的峰；以及差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于约209° C的吸热峰。在一些实施方式中，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)，特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5个峰；以及差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于约209° C的吸热峰。在一些实施方式中，吸热峰是在约214° C处。如在本文中在“吸热峰”的范围内所使用的，术语“约”是指土 10%或±5%。要注意的是，在DSC測量中获得的数据部分地取决于所使用的仪器和进行测量时的环境条件(例如，湿度)。还要注意到，本文描述的吸热峰的值是指观测到的最大值，而实际上，峰开始可以是在10至低于20。C (between 10 and 20。C below)。因而，晶型B的吸热峰可以是，例如，190° C至230° C的任何值，因而可以是，例如，195。C、200。C、205。C、206。C、207。C、208。C、209。C、210。C、211。C、212。C、213° C、214° C、215° C、216° C、217° C、218° C、219° C 或 220° C。还设想在本文所指数值范围内的其它数值，以及在任何这些数值之间的范围和子范围。如在以下实施例部分中所描述的，对在相同合成条件下制备的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的各种样品进行XRPD測量，并且均呈现类似的XRPD图谱，因而其被定义为单晶型的特性。如本领域中已知的，物质的每种晶型具有特征性XRPD图谱，因而如果物质呈现XRPD图谱，其具有至少ー些位置峰和相应的相对强度大致相同，则可以确定等效性。如本文描述的晶型B的代表性的XRPD图谱示于图2和图3A-3I。在一些实施方式中，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其呈现图2所示的至少5、6、7个或更多峰，例如5、6、7或更多的具有约 4. 7,5. 4,6. 4,7. 8,9. 4,10. 9,11. 7,12. 8、14、15. 3,15. 4,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 4、17. 7,18. 0,18. 4,19. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. 0,21. 2,21. 5,22. 3,23. 1,23. 4,23. 6,23. 9、24. 4,24. 8、和25. 0的2 0值(以度为单位)的峰。參照图2所示峰的峰位置，即，在其下所观测到峰的折射角(20)。可选地，还參照在折射角下观测到的峰的相对强度。在一些实施方式中，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其基本上相同于图2所示的ー个或多个XRPD图谱。在一些实施方式中，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其基本上相同于图3A-3F所示的ー个或多个XRPD图谱。在一些实施方式中，在这些实施方式的范围内描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺 酸盐的晶型(例如，晶型B)具有至少约95%的纯度，或大于约96%、大于约97%、大于约98%、大于约99%、大于约99. 1%、大于约99. 2%、大于约99. 3%、大于约99. 4%、大于约99. 5%、大于99. 6%、大于约99. 7%、大于约99. 8%、或大于约99. 9%、或约100%，如通过HPLC面积百分比测量所确定的。“HPLC面积百分比測量”是指确定为对应于奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的峰的面积百分比。此术语一定是指当利用HPLC测量进行数量分析时获得的数值。如在以下实施例部分详细描述的，还已分析了在这些实施方式中描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的若干样品的吸湿/解吸(DVS)、BET表面积、颗粒大小，并通过光学显微镜术加以表征。发现大多数的测试样品呈现类似的物理化学表征特点。在一些实施方式中，在这些实施方式中描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的平均颗粒尺寸为小于100微米，并且可以可选地为小于50微米、小于40微米、小于30微米、小于20微米和小于10微米。在特定的实施方式中，平均颗粒大小为约I微米至约100微米。在其它实施方式中，颗粒大小分布的模式(mode)为约I微米至约50微米,例如约I微米，约5微米，约10微米，约15微米，约20微米，约25微米，约30微米，约35微米，约40微米，约45微米，或约50微米，并且包括其间的所有范围和子范围。在一些实施方式中，在这些实施方式中描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的平均颗粒尺寸为4至10微米。在一些实施方式中，颗粒大小分布基本上是单峰(unimodal)(分布)。在一些实施方式中，如在以下实施例部分中所描述的来确定颗粒大小和颗粒大小分布。在一些实施方式中，在这些实施方式中描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型通常成形为针和球晶碎片，如通过光学显微镜确定的。在一些实施方式中，这些球晶碎片呈现伴随消光的双折射。在一些实施方式中，在这些实施方式中描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型通常成形为针。在一些实施方式中，在这些实施方式中描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的表面积为闻于约2. 5m2/g。在一些实施方式中，表面积为4. 5m2/g至5m2/g。在其它实施方式中，表面积为约2.5m2/g 至 5m2/g。在一些实施方式中，通过BET测量，如，例如，那些在以下实施例部分中描述的BET測量，来确定表面积。在一些实施方式中，在这些实施方式中描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型的密度为约0. I至约0. 2g/mL(堆积(bulk))或约0. 2至约0. 3g/mL(振实(tapped))。可以通过本领域中众所周知的方法来測量密度。按照ー些实施方式，在有こ腈和こ酸丁酯的混合物作为溶剂存在的条件下，通过使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应来制备如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B，如本文进ー步详细描述的。如本文中提到的，已发现，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐是多晶型的，因而可以呈现两种或更多种晶型(同晶型体(isomorph))。
按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型A)，它的特征在于差示扫描量热法(DSC)，其呈现在约150° C处的吸热峰。因而，和如本文描述的晶型B相比，晶型A的特征在于具有更低吸热峰的DSC。按照本发明的其它实施方式，奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(晶型B)的特征在于如图6A所示的FT-IR光谱。通过将少量的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B施加于ATR晶体并借助于施加足够的压力来保持样品和ATR晶体之间的接触，来获得光谱。通过常规方法获得FT-IR光谱，从而提供图6所示的光谱。光谱显示在约1209CHT1、1151cm丨、和1036cm 1处的强吸收；在1736cm \ 1459cm \802cm \和771cm 1处的中等吸收；以及在 3012cm \2696_2492cm 1 (宽)、1590cm \ 1564cm \ 1541cm \969cm \945cm \918cm \906cm \和 851cm 1 处的弱吸收。在一些实施方式中，在有こ腈作为溶剂存在的条件下，通过使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应来制备晶型A。本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，在本文中称为晶型A和B，在构成上述化合物的ー种或多种原子处可以可选地包含非自然比例的原子同位素。例如，本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型可以放射标记有放射性同位素，如例如氚(3H)或碳-14 (14C)。本发明的化合物的所有同位素变化，不管是否是放射性的，均包括在本发明的范围内。在一些实施方式中，晶型B，除了和晶型A相比呈现具有更高温度的吸热峰的DSC以外，还发现呈现更高的稳定性和降低的吸湿性。另外，用于获得如本文描述的晶型B的方法导致奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的纯度高于在用于获得晶型A的方法中获得的纯度。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了用于制备如本文描述的奋乃静4_氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B的方法。该方法通过以下实现在有溶剂存在的条件下使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应，其中溶剂是こ腈和こ酸丁酯的混合物。“N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酷”是指，源自GABA的自由氨基受到N-保护基团(例如，氨基保护基团)的保护。考虑到方法所涉及的合成步骤、所使用的试剂和反应条件，来选择适宜的N-保护基团，并且上述选择是在本领域技术人员的知识范围内。在一些实施方式中，N-保护基团是叔丁氧羰基(t-BOC)，以致N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯包含叔丁氧羰基作为N-保护基团。
在有偶联剂如ニ环己基碳ニ亚胺(DCC)存在的条件下并在促进酯化的条件下，可以通过使奋乃静和N-受保护的GABA反应来容易地制备N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯。在以下实施例部分中详细描述了ー种示例性过程。在一些实施方式中，使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应包括以下步骤(i)将N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯溶解于こ腈和こ酸丁酯的混合物；以及(ii)将甲磺酸在こ腈中的溶液加入N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在こ腈和こ酸丁酯的混合物中的溶液。在一些实施方式中，こ腈和こ酸丁酯的混合物按体积计包含40%至60%こ腈，例如约40体积％こ腈，约45体积％こ腈，约50体积％こ腈，约55体积％こ腈，或约60体积％こ腈，并且包括其间的所有范围和子范围。在一些实施方式中，混合物是I: Iこ腈こ酸丁 酯混合物(按体积计)。在一些实施方式中，在添加MSA在こ腈中的溶液以后获得1:1こ腈こ酸丁酯混合物(按体积计)。在一些实施方式中，通过在こ酸丁酯中混合N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酷，然后添加こ腈，可选地同时加热混合物(例如，至约40° C)，来将N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯溶解于こ腈和こ酸丁酯的混合物。在一些实施方式中，在添加MSA期间，加热N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在乙腈和こ酸丁酯的混合物中的溶液至约40° C。可选地，在约40° C下进ー步加热在添加MSA以后获得的反应混合物数小时(例如，10至30小时)。如本文中提到的，在所描述的条件下使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和MSA反应导致N-保护基团的去保护以产生奋乃静4-氨基丁酸酯的游离碱形式，以及成盐作用，即，三甲磺酸盐酸加成盐产物的形成。 在一些实施方式中，在完成反应以后，从反应混合物分离形成的奋乃静4-氨基丁
酸三甲磺酸盐。在一些实施方式中，通过冷却反应混合物和过滤固体产物来进行分离。可选地，其后对固体产物进行干燥过程。在一些实施方式中，通过如本文描述的方法，来获得如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B，其纯度高于约99%，如通过HPLC測量中的面积百分比所确定的(如本文所定义的)。因而上文描述的方法可以用于制备高纯度的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了用于制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的方法，该方法包括在有こ腈和こ酸丁酯的混合物作为溶剂(如本文描述的)存在的条件下，使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应(如本文描述的)。在一些实施方式中，按照本发明的此方面的实施方式的方法用于制备高纯度奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。在一些实施方式中，上述方法用于制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，它的特征在于差示扫描量热法(DSC)，其呈现处于或高于约209° C的吸热峰(例如，为奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B，如本文描述的)。
在一些实施方式中，进ー步对获得的固体产物进行纯化。在一些实施方式中，通过在こ腈和こ酸丁酯的混合物中再结晶固体产物来进行纯化，上述混合物基本上相同于当使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐和MSA反应时所使用的混合物。在一些实施方式中，通过本文描述的任何方法获得的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐具有高于约99%的纯度，如通过HPLC测量中的面积百分比确定的。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了通过上文描述的方法制备的高纯度奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。在一些实施方式中，可以通过这种方法获得的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐具有高于约99%的纯度，如通过HPLC测量中的面积百分比确定的。 本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B的理化性质使它能够高度适用于用作药物活性剤。在一些实施方式中，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B被确定为用作药物。在一些实施方式中，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B被确定为用于治疗CNS (中枢神经系统)疾病或紊乱(如本文中进ー步详述的)。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B的应用，用于制造药物。一些实施方式中，上述药物用于治疗CNS疾病或紊乱(如本文中进ー步详述的)。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了用于在需要其的主体中治疗CNS疾病或紊乱的方法，该方法包括给予主体治疗有效量的如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B。可以本身、或作为药物组合物的一部分，来使用如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B。按照本发明的一些实施方式的ー个方面，提供了ー种药物组合物，该药物组合物包含如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型B、和药用载体。如在本文中所使用的，“药物组合物”是指本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐(作为活性成分)和其它化学成分的制剂，上述其它化学成分包括但不限于生理上合适的载体、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(bulking agent)(例如,甘露醇)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、抗炎剂、抗病毒剂、化疗药物、抗组胺等。药物组合物的目的是便于将化合物给予主体。术语“活性成分”是指负责生物效应的化合物。可互換地使用的术语“生理上可接受的载体”和“药用载体”是指载体或稀释剂，其并不引起对生物体的显著刺激并且并不消除所给予的化合物的生物活性和性能。在本文中，术语“赋形剂”是指加入药物组合物中的惰性物质以进ー步促进药物的给予。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种类型的糖和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚こニ醇。用于配制和给予药物的技术可以參见“Remington，s PharmaceuticalSciences^Mack Publishing Co.，Easton, PA, 21st 版,其以引用方式结合于本文。因此，可以以常规方式来配制按照本发明来使用的药物组合物，其中使用ー种或多种药用载体(包括赋形剂和助剂)，其便于将化合物加工成可以药用的制剂。适当的剂型取决于所选择的给予途径。剂量可以变化，其取决于使用的剂型和采用的给予途径。鉴于患者的条件，个别医师可以选择具体(精确)剂型、给予途径和剂量(參见例如，Fingl etal. , 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics，，, Ch. Ip. I)。可以将药物组合物配制成用于以ー种或多种途径来给予，这取决于选择局部或全身治疗或给予、以及取决于待治疗的区域。可以通过吸入、或胃肠道外方式来ロ服给予，例如通过静脉滴注或腹腔内、皮下、肌内或静脉注射，或局部给予(包括眼部给予、阴道给予、直肠给予、鼻内给予)。用于局部给予的剂型可以包括但不限于洗剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂、滴齐U、液体制剂(liquid)、喷雾剂和散剂(粉末)。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必要或适宜的。用于ロ服的组合物包括散剂或颗粒剂、在水或非水介质中的混悬剂(悬浮剂)或溶液、香囊(sachet)、丸剂、囊片、胶囊剂或片剂。增稠剂、稀释剂、增香剂、分散助剂、乳化剂或 粘合剂可以是所期望的。用于胃肠道外给予的剂型可以包括但不限于无菌溶液，其还可以包含缓冲剂、稀释剂和其它适宜的添加剤。设想用于治疗的缓释组合物。待给予的组合物的量当然将取决于待治疗的主体、痛苦的严重性、给予方式、开处方医生的判断等。药物组合物可以进一歩包括另外的药用活性或非活性剤，如但不限于抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、填充剂、表面活性剤、抗炎剂、抗病毒剂、化疗药物和抗组胺kanti_histamine)o按照本发明的一种实施方式，将上文描述的药物组合物包装在包装材料中并在包装材料之中或之上以印刷体标识，用于治疗CNS疾病或紊乱(如本文描述的)。如果需要的话，可以将本发明的组合物提供在包装(pack)或分配装置中，如FDA批准的试剂盒，其可以包括包含活性成分的ー个或多个单位剂型。上述包装可以，例如，包括金属或塑料箔，如泡罩包装(blister pack)。上述包装或分配装置可以伴随有用于给予的用法说明。上述包装或分配器还可以包括伴随容器的以由监管药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告(notice)，该通告反映了机构对组合物或人或兽医给予的形式的认可。上述通告，例如，可以是由美国食物和药物管理局认可的处方药或经批准的产品说明书的标签。如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型可以用于治疗通过奋乃静4-氨基丁酸酯或其盐可治疗的任何CNS疾病或紊乱。上述疾病和紊乱包括但不限于在WO 03/026563、WO 2005/092392、WO2006/131923和美国专利号7，544，681中描述的那些疾病和紊乱，上述专利的全部内容以
引用方式结合于本文。在一些实施方式中，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型可以用于治疗精神分裂症。在一些实施方式中，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型可以在需要其的主体中用于改善认知功能，如，例如，在PCT/1L2010/001041和美国专利申请序列号12/963959 (其全部内容以引用方式结合于本文)中所描述的。在一些实施方式中，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型可以用于治疗患有认知缺损或功能障碍的主体。在一些示例性实施方式中，主体患有疾病或紊舌L，其选自由双相型障碍(bipolar disorder)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、痴呆、与年龄有关的认知衰退、轻度认知损害、多发性硬化、帕金森病、卒中、癫痫、脑损伤、慢性疲乏综合征、纤维肌痛综合征、记忆丧失、记忆缺失、与脑损伤或卒中后事件有关的记忆缺失、学习不足(learning deficiency)、与精神分裂症有关的认知缺损、精神病、注意力缺乏症(ADHD)、情绪和情感障碍、肌萎缩侧索硬化、边缘型人格障碍、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、艾滋病痴呆复合征、与唐氏综合征有关的痴呆、 与卢伊体有关的痴呆、抑郁症、广泛性焦虑症、图雷特综合征、TNF-a相关性病症、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、肌肉变性、佩吉特病、痛风性关节炎、炎性肠病、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、克罗恩病、鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏反应、哮喘、莱特尔综合征、组织和精神发育迟滞组成的组。在一些其它示例性实施方式中，主体患有疾病或紊乱，其选自由与年龄有关的认知衰退、轻度认知损害、多发性硬化、卒中(中风)、脑损伤、慢性疲乏综合征、纤维肌痛综合征、记忆丧失、记忆缺失、与脑损伤或卒中后事件有关的记忆缺失、和学习不足(学习能力缺失，learning deficiency)组成的组。在ー些其它实施方式中，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型可以用来治疗这样的主体，其用中枢神经系统作用药物加以治疗并在用所述中枢神经系统作用药物(CNS-acting drug)治疗以后被确定为具有认知缺损或功能障碍。在ー些其它实施方式中，如本文描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型可以用来预防认知缺损或功能障碍的发作或抑制其进展，例如，可以将上述晶型给予这样的主体，其具有发展认知缺损或功能障碍的患病体质(predisposition)或已发展某些症状，例如，认知缺损或功能障碍的早期征兆。本发明的实施方式进ー步涉及本文描述的任何奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型(例如，晶型A和晶型B)作为药物的用途。本发明的实施方式进ー步涉及本文描述的任何奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐用于治疗增生性疾病或病症的用途，如在WO 03/026563、WO 2005/092392、WO 2006/131923和美国专利号7，544，681中所描述的。如在本文中所使用的，连同数值或范围一起，术语“约”是指±10%。术语“包含”、“包括”、“具有”和它们的变化形式是指“包括但不限干”。术语“由……构成，，是指“包括并限干”。术语“基本上由……构成”是指组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/或部分，但仅当另外的成分、步骤和/或部分并不实质改变所要求的组合物、方法或结构的基本的和新颖的特征是这样。词语“示例性的”在本文中用来指“作为实例、事例或说明”。描述为“示例性的”任何实施方式不一定被解释为优选的或优于其它实施方式和/或排除加入来自其它实施方式的特征。词语“可选地”在本文中用来指“提供在一些实施方式中，并且并不提供在其它实施方式中”。本发明的任何具体实施方式
可以包括多个“可选的”特征，除非这样的特征发生冲突。如在本文中所使用的，除非上下文另外明确指出，単数形式“ー个”、“ー种”和“该”包括复数指代。例如，术语“ー种化合物”或“至少ー种化合物”可以包括多种化合物(包括它们的混合物)。在整个本申请中，可以以范围形式来介绍本发明的各种实施方式。应该理解的是，以范围形式进行的说明仅是为了方便和简洁而不应当被解释为对本发明的范围的硬性限制。因此，范围的说明应被认为已具体披露了所有可能的子范围以及在上述范围内的个别数值。例如，范围如I至6的说明应被视为已具体披露了子范围如I至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在上述范围内的个别数值，例如，1、2、3、4、5、和6。这是适用的，而不管范围的宽度。 每当在本文中指出数值范围时，它是指包括在指定范围内的任何列举数字(分数或整数)。短语第一指示数目和第二指示数目“之间的范围”和第一指示数目“至”第二指示数目的“范围”在本文中可互換地使用，并且是指包括第一和第二指定数目以及其间的所有分数和整数。如在本文中所使用的，术语“方法”是指为完成给定任务所使用的方式、方法、技术和程序，其包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或容易开发自已知的方式、方法、技术和程序的那些方式、方法、技术和程序。如在本文中所使用的，术语“治疗”、和其任何语法转换形式，包括消除，基本上抑制、减缓或逆转病症的进展，基本上改善病症的临床或美学症状(aesthetical symptom)或基本上预防病症的临床或美学症状的出现。应该理解的是，为清楚起见在分开的实施方式中描述的某些特征也可以联合提供在单个实施方式中。反过来，为简便起见描述在单个实施方式中的本发明的各种特征还可以分开地或以任何适宜的子组合或当合适时在本发明的任何其它描述的实施方式中加以提供。在各种实施方式中描述的某些特征并不被认为是那些实施方式的基本特征，除非在没有那些要素的情况下实施方式是不能实行的。如上文描述的和如在以下权利要求部分中要求的本发明的各种实施方式和方面在以下实施例中获得实验支持。实施例现參照以下实施例，连同以上描述一起，其以非限制性方式说明本发明的ー些实施方式。实施例I奋乃静-Y-丁酸酯的三甲磺酸盐的合成，其中使用こ腈作为溶剂如在WO 2006/131923中描述的，制备奋乃静4-氨基丁酸酯的三甲磺酸盐。DSC测量结果显示在150. 2° C处的吸热峰，这提示此产物是晶体。该产物呈现97. 91%的纯度，如通过HPLC面积百分比测量所确定的。该产物在本文中互换地称作BL1020MSA盐晶型A和奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型A。实施例2奋乃静-Y-丁酸酯的三甲磺酸盐的合成，其中使用こ腈和こ酸丁酯的混合物作为溶剂
以下反应图解(方案，scheme) I示出按照本发明的一些实施方式用来产生奋乃静4_氨基丁酸酯的三甲磺酸盐(BL-1020)的合成途径。反应图解I
权利要求
1.一种奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于以下至少一种 (a)X射线粉末衍射(XRPD)图谱，呈现至少5个图2所示的峰；以及 (b)差示扫描量热法(DSC)，呈现处于或高于约209°C的吸热峰。
2.根据权利要求I所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其中，所述吸热峰是在约214° C处。
3.根据权利要求I和2中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少6个图2所示的峰。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少7个图2所示的峰。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱与图2所示的一个或多个XRPD图谱基本上相同。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱与图3A-3F所示的一个或多个XRPD图谱基本上相同。
7.一种奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少5个图2所示的峰。
8.根据权利要求7所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少6个图2所示的峰。
9.根据权利要求7所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少7个图2所示的峰。
10.根据权利要求7所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱与图2所示的一个或多个XRPD图谱基本上相同。
11.一种奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少 5 个峰，所述峰选自约 4. 7,5. 4,6. 4,7. 8,12. 8,14. 0,15. 3,15. 7,16. 0,16. I、16.9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和 21. 2 的 2 Θ 值(以度为单位)的组。
12.根据权利要求11所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少6个峰，所述峰选自约4. 7,5. 4,6. 4,7. 8,12. 8,14. O、15.3,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和 21. 2 的 2 Θ 值(以度为单位)的组。
13.根据权利要求11所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱呈现至少7个峰，所述峰选自约4. 7,5. 4,6. 4,7. 8,12. 8,14. O、15. 3,15. 7,16. 0,16. 1,16. 9,17. 7,18. 0,19. 7,20. 0,20. 6,21. O、和 21. 2 的 2 Θ 值(以度为单位)的组。
14.一种奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱与图3A-3I所示的一个或多个XRPD图谱基本上相同。
15.一种奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于，差示扫描量热法(DSC)呈现处于或高于约209° C的吸热峰。
16.根据权利要求15所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其中，所述吸热峰是在约214° C处。
17.根据权利要求I至16中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，具有大于99%的纯度，如通过HPLC面积百分比测量所确定的。
18.根据权利要求I至16中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，具有小于100微米的平均颗粒尺寸。
19.根据权利要求18所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其中，所述平均颗粒尺寸小于10微米。
20.根据权利要求I至16中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，通常被成形为针和球晶碎片，其呈现伴随消光的双折射。
21.根据权利要求I至16中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，通常被成形为针。
22.根据权利要求I至16中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于高于2. 5m2/g的表面积。
23.根据权利要求22所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其特征在于4.5m2/g至5m2/g范围的表面积。
24.根据权利要求I至23中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其是通过在有乙腈和乙酸丁酯的混合物作为溶剂存在的条件下，使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯与甲磺酸反应而制备。
25.一种制备根据权利要求I至23中任一项所述的晶型的方法，所述方法包括在有乙腈和乙酸丁酯的混合物作为溶剂存在的条件下使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应，从而产生奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯包括叔丁氧羰基作为N-保护基团。
27.根据权利要求25和26中任一项所述的方法，其中，所述反应是通过以下进行的 (i)将所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯溶解于所述乙腈和乙酸丁酯的混合物中；以及 (ii)将甲磺酸在乙腈中的溶液加入所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在所述乙腈和乙酸丁酯的混合物中的溶液中。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，将所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在所述乙腈和乙酸丁酯的混合物中的溶液加热至约40° C。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，进一步包括从所述反应混合物中分离所述奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，进一步包括纯化所述奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。
31.一种制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的方法，所述方法包括在有乙腈和乙酸丁酯的混合物作为溶剂存在的条件下使N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯和甲磺酸反应，从而产生奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯包含叔丁氧羰基作为N-保护基团。
33.根据权利要求31和32中任一项所述的方法，其中，所述反应是通过以下进行的 (i)将所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯溶解于所述乙腈和乙酸丁酯的混合物中；以及 (ii)将甲磺酸在乙腈中的溶液加入所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在所述乙腈和乙酸丁酯的混合物中的溶液中。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，将所述N-受保护的奋乃静4-氨基丁酸酯在所述乙腈和乙酸丁酯的混合物中的溶液加热至约40° C。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，进一步包括从所述反应混合物中分离所述奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，进一步包括纯化所述奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中，所述奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐具有高于99%的纯度，如通过HPLC测量中的面积百分比所确定的。
38.根据权利要求31-36中任一项所述的方法，是用于制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，所述晶型的特征在于，差示扫描量热法(DSC)呈现处于或高于209° C的吸热峰。
39.一种奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐，具有高于99%的纯度，如通过HPLC测量中的面积百分比确定的，其通过根据权利要求31至35中任一项所述的方法制备。
40.一种药物组合物，包含根据权利要求I至24中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型和至少一种药用载体。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，被包装在包装材料中并在所述包装材料之中或之上以印刷体标识，用于治疗CNS疾病或紊乱。
42.根据权利要求I至24中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，用于治疗CNS疾病或紊乱。
43.根据权利要求I至24中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，用作药物。
44.根据权利要求43所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，其中，所述药物用于治疗CNS疾病或紊乱。
45.权利要求I至24中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型在制备用于治疗CNS疾病或紊乱的药物中的应用。
46.一种治疗CNS疾病或紊乱的方法，所述方法包括给予需要其的主体治疗有效量的权利要求I至24中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，从而治疗所述CNS疾病或紊乱。
47.根据权利要求44和46中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型、根据权利要求43所述的药物组合物、根据权利要求47所述的应用或根据权利要求48所述的方法，其中所述CNS疾病或紊乱是精神分裂症。
48.权利要求I至24中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型在制备用于改善认知功能的药物中的应用。
49.一种改善认知功能的方法，所述方法包括给予需要其的主体治疗有效量的权利要求i至24中任一项所述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的晶型，从而改善认知功能。
全文摘要
披露了奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的新晶型以及其制备方法。新晶型的特征在于独特的XRPD图谱和DSC，其呈现在相对较高温度(例如，高于209°C)下的吸热峰。还披露了在一步合成中通过原位去保护和成盐作用来制备奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的方法，以及由此获得的高纯度奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐。还披露了任何所描述的奋乃静4-氨基丁酸三甲磺酸盐的应用。
文档编号A61K31/54GK102858345SQ201180020723
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月24日 优先权日2010年2月24日
发明者亚伯拉罕·努德尔曼, 阿达·雷帕埃利, 埃利特·吉尔-阿德, 亚伯拉罕·魏茨曼, 马扎尔·肖尔, 埃弗拉特·哈尔布芬格尔 申请人:雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司, 宜兰巴大学, 拜欧利纳斯有限公司