抗血管生成剂和使用方法

专利名称：：抗血管生成剂和使用方法
技术领域：
：本揭示内容一般来说涉及通过向患者投与已发现可抑制或实质上降低血管生成的某些化合物来治疗或防止与血管生成相关的疾病。根据本揭示内容采用的化合物表现良好的抗血管生成活性并且表现防止并实质上降低血管生成的预防性效应。所述化合物的实例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、奋乃静(Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。
背景技术：
：血管生成是指自预存毛细血管形成新血管并且是在许多生理和病理过程中具有关键重要作用的一系列事件。正常组织生长(例如在胚胎发育、伤口愈合和月经周期中)的特征在于依赖新血管生成以供应氧和营养并去除废产物。大量不同并且无关的疾病也与新血管系统的形成相关。某些病状是血管生成偏低的病况，并且应加以提高以改良疾病状况。涉及血管形成不足的病状包括外周和冠状动脉缺血和梗塞、慢性伤口愈合失败、和溃疡。然而，更通常地，过度血管生成是各种病状的重要特征，包括特征在于异常或不受控细胞增殖或与之相关的病状。涉及过度血管生成的病状包括(例如)癌症(实体肿瘤和血液肿瘤二者)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄)、慢性炎症(类风湿性关节炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease))、糖尿病(糖尿病性视网膜病)、银屑病、子宫内膜异位症、新生血管性青光眼及肥胖。参见格里安芬(GrifTioen)和默尔玛(Molema)，血管生成在癌症、心血管疾病和慢性炎症治疗中药理性干预的可能性(AngiogenesispotentialsforPharmacologicInterventionintheTreatmentofCancer,CardiovascularDiseases,andChronicinflammation)，药理学评论(PHARMACOL.REV.),52,237-268(2000)。一般来说，血管生成过程需要正常休眠内皮的增殖和迁移、细胞外周基质的受控蛋白酶解、和通过形成毛细血管来合成新细胞外基质组份。新细胞内和细胞间接触的形成以及内皮细胞形态分化为毛细血管样管状网络可为其随后的成熟、分枝、改造和选择性复原提供支持，以形成高度有序的功能性微血管网络。通常同时在空间和时间上紧密调节血管内皮与其周围间质组份、以及与协调生理性血管生成的促血管生成和抑血管生成细胞因子和生长因子的自分泌、旁分泌和双重分泌交互作用。参见加斯帕里尼(Gasparini)，血管生成抑制剂在瘤形成中的原理和未来的潜力(TheRationaleandFuturePotentialofAngiogenesisInhibitorsinNeoplasia)，药物(DRUGS)，58(1):17-38(1999)。靶向内皮细胞增殖的已知最佳抗血管生成剂是血管内皮生长因子(“VEGF”)抑制齐U。VEGF是有效的血管生成生长因子，其在大多数人类实体肿瘤和视网膜相关眼疾中过度表达。在许多病理性血管生成病况中，VEGF受体主要在转导VEGF信号的内皮细胞中富集。生长刺激性内皮细胞也对靶向VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂敏感，例如FDA最近批准的抗癌药物舒尼替尼(Sunitinib)(SUl1248)和索拉菲尼(Sorafenib)(BAY43-9006)。抗VEGF和VEGF受体试剂能阻止内皮细胞增殖并防止新血管生长。除VEGF外，诸如成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等许多其它生长因子在内皮活化中也具有重要作用。最近，出现了针对仅靶向VEGF信号转导的抗血管生成剂的抗性，这大概是由于其它生长因子介导的替代性信号转导途径所致。血管生成在瘤形成组织生长中具有关键作用。100余年来，已观察到肿瘤比正常组织具有更多血管。若干实验性研究已阐明，原发性肿瘤生长和转移二者都需要新生血管形成。与上文针对正常组织生长所述经良好协调的过程相反，活性肿瘤生长所需的病理性血管生成一般是持续并且持久的，其中首先获得血管生成表型是产生各种实体和血液肿瘤类型的共同机制。参见福克曼(Folkman，J.)，癌症医学(CANCERMEDICINE)，132-152(第5版，B.C.贝克尔(B.C.Decker)公司)(2000)。不能补充并维持血管网络的肿瘤通常以原位无症状损伤形式保持休眠。转移也具有血管生成依赖性-肿瘤细胞为了成功转移，其一般必须进入原发性肿瘤中的血管系统，在循环中存活，停止于靶器官的微血管系统中，离开此血管系统，在靶器官中生长，并在靶位点诱导血管生成。因此，在转移级联开始以及完成时似乎需要血管生成。因此血管生成对肿瘤生长和转移的关键性为化学治疗工作提供了最佳可能靶。适宜抗血管生成剂可通过延迟肿瘤相关血管生成的发作(即阻断“血管生成开关”)或通过阻断持续的局灶性新生血管形成(此为多个肿瘤类型的特征)而直接或间接用于影响肿瘤相关血管生成。在多个临床试验中主动评估抵抗肿瘤相关内皮和持续病理性血管生成中所涉及多个分子和细胞过程和靶的抗血管生成疗法的安全性和效能。参见戴尔普兰奎(Delplanque)和哈里斯(Harris)，抗血管生成药剂发展中的临床试验设计和疗法(Anti-angiogenicAgents:ClinicalTrialDesignandTherapiesinDevelopment),欧洲癌症期刊(EUR.J.CANCER)，361713-1724(2000)。然而，迄今为止成功发现和/或确定的安全和/或有效的抗血管生成剂数量有限。
发明内容本揭示内容一般来说涉及治疗或防止与血管生成相关的疾病。在一实施例中提供用式(I)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式(I)其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)=C(R3)_组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中RJPR5各自独立地选自由以下组成的群组氧、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基。或者，Alk是1，2-乙烷二基。在一实施例中，式(I)化合物是利坦色林。在另一实施例中提供用式(II)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘。或者，Y和Y1相同并且选自氢、氟、溴、氯和碘。在一实施例中，式(II)化合物是胺碘酮。在另一实施例中提供用式(III)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1—起在载有R和R1的碳原子之间形成第二键；η是自1至3的正整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中经取代苯基上的取代基可连接在经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环Ν-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、或N-(低碳)烷基N-哌嗪基。在一实施例中，式(III)化合物是特非那定。在另一实施例中提供用式(IV)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2、OC(0)R、OC(0)OR、C(0)OH、C(0)OR、C(0)NR1R2、OC(0)NR1R2、NHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经一至四个(CH2)nA取代基取代；η是介于0至5之间并包括0和5的数字。在另一实施例中提供用式(IV-a)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式(IV-a)其中X代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2、OC(0)R、OC(0)OR、C(0)OH、C(0)OR、C(0)NR1R2、OC(0)NR1R2、NHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环；η是介于0至5之间并包括0和5的数字。在一实施例中，式(IV)或式(IV-a)化合物是奋乃静。在另一实施例中提供用式(V)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式(V)其中，Y代表0、S或S=0；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于0至5之间并包括0和5的整数。也提供用式(V_a)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式(V-a)其中Y代表0、S或S=0；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于0至5之间并包括0和5的整数。在一实施例中，式(V)或式(V-a)化合物是硫氯酚。在另一实施例中提供用式(VI)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式(VI)其中X代表选自由亚乙基-CH2CH2-和亚乙烯基-CH=CH-组成的群组的成员；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基。在一实施例中，式(VI)化合物是氯米帕明。也提供用本发明化合物抑制血管生成依赖性肿瘤的生长或转移的方法。另一实施例涉及用本发明化合物治疗与血管生成相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如瘤形成疾病、再狭窄、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、糖尿病性视网膜病、银屑病、子宫内膜异位症、黄斑变性、新生血管性青光眼、和肥胖。图1展示针对浓度绘制的使用利坦色林实施的细胞增殖分析的剂量反应曲线。图2展示使用利坦色林实施的内皮细胞迁移分析的结果，并且绘制迁移细胞相对于对照的百分比。图3展示使用利坦色林实施的内皮管形成分析的结果，并且绘制小管形成相对于对照的百分比。图4展示使用利坦色林实施的活体外血管生成CAM分析的结果，并且绘制血管密度指数。图5绘制使用利坦色林实施的小鼠体内基质胶塞分析中微血管密度的结果。图6展示使用利坦色林实施的异种移植小鼠模型分析的结果，并且绘制肿瘤体积随时间而发生的改变。图7展示针对浓度绘制的使用盐酸胺碘酮实施的细胞增殖分析的剂量反应曲线。图8展示使用盐酸胺碘酮实施的内皮细胞迁移分析的结果，并且绘制迁移细胞相对于对照的百分比。图9展示使用盐酸胺碘酮实施的内皮管形成分析的结果，并且绘制小管形成相对于对照的百分比。图10展示使用胺碘酮实施的活体外血管生成CAM分析的结果，并且绘制血管密度指数。图11展示针对浓度绘制的使用特非那定实施的细胞增殖分析的剂量反应曲线。图12展示使用特非那定实施的内皮细胞迁移分析的结果，并且绘制迁移细胞相对于对照的百分比。图13展示使用特非那定实施的内皮管形成分析的结果，并且绘制小管形成相对于对照的百分比。图14展示使用特非那定实施的活体外血管生成CAM分析的结果，并且绘制血管密度指数。图15展示针对浓度绘制的使用奋乃静实施的细胞增殖分析的剂量反应曲线。图16展示使用奋乃静实施的内皮细胞迁移分析的结果，并且绘制迁移细胞相对于对照的百分比。图17展示使用奋乃静实施的内皮管形成分析的结果，并且绘制小管形成相对于对照的百分比。图18展示针对浓度绘制的使用硫氯酚实施的细胞增殖分析的剂量反应曲线。图19展示使用硫氯酚实施的内皮细胞迁移分析的结果，并且绘制迁移细胞相对于对照的百分比。图20展示使用硫氯酚实施的内皮管形成分析的结果，并且绘制小管形成相对于对照的百分比。图21展示使用硫氯酚实施的活体外血管生成CAM分析的结果，并且绘制血管密度指数。图22展示针对浓度绘制的使用氯米帕明实施的细胞增殖分析的剂量反应曲线。图23展示使用氯米帕明实施的内皮细胞迁移分析的结果，并且绘制迁移细胞相对于对照的百分比。图24展示使用氯米帕明实施的内皮管形成分析的结果，并且绘制小管形成相对于对照的百分比。图25展示使用氯米帕明实施的活体外血管生成CAM分析的结果，并且绘制血管密度指数。具体实施例方式本揭示内容一般来说涉及通过向有需要的患者投与已发现可抑制或实质上降低血管生成的某些化合物来治疗或防止患者的与血管生成相关的疾病。除非另有说明，否则上文及本揭示内容通篇所用的以下术语应理解为具有以下含义。“烷基”是指链中具有1至约10个碳原子的直链、具支链或环状脂肪族烃基，以及其中各范围的所有组合与子组合。“具支链”是指烷基中有诸如甲基、乙基或丙基等低碳烷基连接至直链烷基链上。在某些实施例中，烷基是C1-C4烷基，即具有1至约4个碳的具支链或直链烷基。在其它实施例中，烷基是C1-C3烷基，即具有1至约3个碳的具支链或直链烷基。实例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“芳基”是指含有约6至约10个碳的芳香族碳环基团，以及其中各范围的所有组合与子组合。芳基可任选地经一个或两个或更多个取代基取代。实例性芳基包括诸如苯基等单环基团和诸如萘基等二环基团。“杂芳基”是指含有约4至约10个原子的芳香族碳环基团，以及其中各范围的所有组合与子组合，其中一或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。实例性杂芳基包括诸如吡啶基等单环基团和诸如吲哚基等二环基团。“芳基烷基”是指经芳基取代的烷基。例如，"C1-C4芳基烷基”具有经芳基取代的C1-C2烷基。“杂芳基烷基”是指经杂芳基取代的烷基。例如，"C1-C4杂芳基烷基”具有经杂芳基取代WC1-C4烷基。单独使用或用作较大部分的一部分的术语“环烷基”应包括完全饱和或含有一或多个不饱和单元的非芳香族环状C3-Cltl烃。环脂族基团通常为C3-Cltl，更通常为c3-c7。单独使用或用作较大部分的一部分(如在“杂环烷基”中)的术语“非芳香族杂环”是指通常具有5至14个原子、优选地具有5至10个原子的非芳香族环系统，其中一或多个环碳、优选地1至4个环碳各自经诸如N、0或S等杂原子替代。“有效量”是指本文所述化合物可在治疗上有效治疗与血管生成相关的疾病或病症的量。这些化合物的准确需要量可随以下因素而变所用具体化合物、欲治疗个体的年龄和病况、以及所述病况的性质和严重度。然而，所属领域技术人员仅用常规实验即可确定有效量。“医药上可接受的”是指那些在合理药学判断范围内的化合物、材料、组合物和/或剂型，其适合与人类和动物组织接触而无过高毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并且具有相称的合理得益/风险比率。“医药上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸式或碱式盐来对其进行修饰。本发明化合物与众多种有机和无机酸和碱形成酸和碱加成盐，并且包括医药化学中常用的生理上可接受的盐。所述盐也是本发明的一部分。用于形成所述盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸和类似物。也可使用衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、经苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述医药上可接受的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、cabrate、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯_磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐、和诸如此类。常用于形成盐的碱包括氢氧化铵和碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、以及脂肪族胺和伯胺、仲胺和叔铵、脂肪族二胺。尤其可用于制备加成盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、和乙二胺。“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选为人类。“代谢产物”是指自活有机体生长和修复过程(包括合成代谢过程和分解代谢过程)中所涉及的化学变化产生的任何物质。“前药”在体内转化为具有医学效应的活性形式的化合物。当活性药物可能毒性过大而不能全身性投与、消化道对活性药物吸收很弱、或机体在活性药物到达靶之前将其分解时，可使用前药。制备前药的方法揭示于汉斯班德格(HansBimdgaard)，药物设计(DESIGNOFPRODRUGS)(埃尔塞维尔科学出版社(ElsevierSciencePublishersB.V.),1985)中，其全文以引用方式并入本文中。“溶剂合物”是指通过溶剂与溶质的交互作用形成的化合物并且包括水合物。溶剂合物通常是在晶体结构内以化学计量比例或非化学计量比例含有溶剂分子的结晶固体加合物。本文所用的术语“包含”(及其语法变体)是以“具有”或“包括”的包括性含义来使用，而不是以“仅由……组成”的排他性含义来使用。本文所用的术语“基本上由……组成”意欲包括明确列述的内容以及对所列述或指定内容的基本和新颖特征无重大影响者。除非上下文明确阐述其它含义，否则本文所用术语“一(a、an)”和“所述”应理解为涵盖复数形式和单数形式。本发明的某些酸性或碱性化合物可以两性离子形式存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都意欲涵盖在本发明范围内。在本文所述和主张的化学式中，当任一符号在特定化学式或取代基中出现不止一次时，其每次出现时的含义意欲彼此独立。在一实施例中提供用式(I)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式(I)其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)=C(R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基。或者，Alk是1，2-乙烷二基。在一实施例中，式(I)化合物是利坦色林。合成式(I)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予肯尼斯(Kermis)等人的美国专利第4，533，665号和颁予肯尼斯等人的美国专利第4，485，107号中，所述两个文献都是全文以引用方式并入本文中。在另一实施例中提供用式(II)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氧、氟、溴、氯和碘。或者，Y和Y1相同并且选自氢、氟、溴、氯和碘。在某些实施例中，NR3选自由以下组成的群组二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、和N-吗啉基；Y和Y1相同或不同并且选自由以下组成的群组氢、碘、和溴。在一实施例中，式(II)化合物是胺碘酮。合成式(II)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予汤迪尔(Tondeur)等人的美国专利第3，248，401号中，并且所述专利是全文以引用方式并入本文中。在另一实施例中提供用式(III)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1—起在载有R和R1的碳原子之间形成第二键；η是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在所述经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环Ν-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、或N-(低碳)烷基N-哌嗪基。在一实施例中，式(III)化合物是特非那定。合成式(III)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予卡尔(Carr)等人的美国专利第3，878’217号和颁予卡尔等人的美国专利第4，254，129号中，所述两个文献都是全文以引用方式并入本文中。在另一实施例中提供用式(IV)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法χ_τγδγνχι"(H2C)、Α式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2,0C(0)R、OC(O)OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NR1R2,OC(0)NR1R2,NHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经一至四个(CH2)nA取代基取代；η是介于0至5之间并包括0和5的数字。合成式(IV)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予舒瓦希勒鲁瓦(Choisy-Ie-Roi)的美国专利第2，645，640号中，并且所述专利全文以引用方式并入本文中。在另一实施例中提供用式(IV-a)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(IV-a)其中X代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2,0C(0)R、OC(O)OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NR1R2、OC(O)NR1R2、NHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环；η是介于O至5之间并包括O和5的数字。在一实施例中，式(IV)或式(IV-a)化合物是奋乃静。合成式(IV-a)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予夏洛克(Sherlock)等人的美国专利第2，860，138号中，并且所述专利全文以引用方式并入本文中。在另一实施例中提供用式(V)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(V)其中，Y代表0、S或S=O;X在每次出现时独立地代表卤素或0H;并且η是介于O至5之间并包括O和5的整数。在一实施例中，式(V)或式(V_a)化合物是硫氯酚。也提供用式(V_a)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(V-a)其中Y代表0、S或S=O;X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于0至5之间并包括0和5的整数。合成式(V)和式(V_a)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予巴塞尔(Basel)等人的美国专利第3，506，720号和颁予库柏(Cooper)等人的美国专利第2，849，494号中，并且所述两个专利是全文以引用方式并入本文中。在另一实施例中提供用式(VI)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制血管生成的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式(VI)其中X代表选自由亚乙基-CH2CH2-和亚乙烯基-CH=CH-组成的群组的成员；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基。在一实施例中，式(VI)化合物是氯米帕明。合成式(VI)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予里恩(Riehen)等人的美国专利第3，467，650号中，并且所述专利是全文以引用方式并入本文中。在另一实施例中提供用选自以下的化合物抑制血管生成的方法利坦色林、盐酸胺碘酮、特非那定、奋乃静、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜、盐酸氯米帕明、非索非那定(Fexofenadine)、禾口其组合。也提供用本发明化合物抑制血管生成依赖性肿瘤的生长或转移的方法。另一实施例涉及用本发明化合物治疗与血管生成相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如瘤形成疾病、再狭窄、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、糖尿病性视网膜病、银屑病、子宫内膜异位症、黄斑变性、新生血管性青光眼、和肥胖。在某些实施例中，本揭示内容涉及抑制血管生成和/或抑制肿瘤生长或转移的方法。本文所用术语“抑制”意指在已接受本文所述化合物的患者中，肿瘤生长或转移的量和/或血管生成的发生率与未接受所述化合物的患者相比可合意地降低。因此，在一种形式中，本揭示内容的抑制方法包含向患者投与有效量的抗血管生成剂。本文所用术语“抗血管生成剂”是指可抑制血管生成的化合物。在其它实施例中，本揭示内容涉及治疗与血管生成相关的疾病或病症的方法。这些方法可包括确定患有此一疾病的患者的步骤，包括可受益于本文所述治疗方法的患者。与血管生成相关的疾病或病症包括(例如)以下病况其中在所述病况的病理或进展中血管生成具有一定作用，从而使得在患有此一病况的患者中抑制血管生成可延迟或防止所述病况的进一步进展，或导致疾病状态缓和或复原。所述病况的特征通常在于异常细胞增殖或与之相关，并且包括(例如)瘤形成疾病。本文所用术语“治疗疾病或病症”是指投与药剂，与未进行此治疗的患者相比，其意欲限制患者中病况的程度、进展和/或严重度。本文所用术语“瘤形成疾病”是指特征在于存在异常细胞或组织的异常生长的任一病况，包括(但不限于)所有良性或恶性癌症和肿瘤。“治疗瘤形成疾病”是指投与可抑制可能存在于患者中的任一瘤形成组织进一步生长或转移和/或刺激所述肿瘤复原(包括降低所述肿瘤的大小和/或数量和/或诱导瘤形成细胞死亡)的化学治疗药剂。化合物具有各种氮官能团(氨基、羟基氨基、酰胺等)的前药形式可包括以下衍生物类型其中各R基团可单独为氢、上文所定义的经取代或未经取代烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。(a)甲酰胺，-NHC(O)R(b)氨基甲酸酯，-NHC(0)OR(c)(酰氧基)烷基氨基甲酸酯，NHC(0)OROC(0)R(d)烯胺，-NHCR(=CHCO2R)或-NHCR(=CHCONR2)(e)席夫碱(SchiffBase)，-N=CR2(f)曼尼希碱(MannichBase)(来自甲酰亚胺化合物)，RC0NHCH2NR2所述前药衍生物的制备论述于多种文献来源中(实例为亚历山大(Alexander)等人，医药化学期刊(J.Med.Chem.)，1988，31，318；阿利格斯-马丁(Aligas-Martin)等人，PCXWOpp/41531，第30页)。在制备这些衍生物时转化的氮官能团是本发明化合物中氮原子的一个(或多个)。本发明具羧基化合物的前药形式包括酯(-CO2R)，其中R基团对应于在体内通过酶解或水解过程的释放具有医药上可接受的水平的任何醇。衍生自本发明羧酸形式的另一前药可为鲍德尔(Bodor)等人，医药化学期刊，1980，23，469中所述的季盐型结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>当然应理解，本发明化合物涉及分子中各可能原子处的所有光学异构体和立体异构体。本发明化合物的医药上可接受的盐包括那些衍生自医药上可接受的无机或有机酸的盐。适宜酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自适宜碱的盐包括诸如钠等碱金属盐和铵Τττ.ο所属领域技术人员在了解本揭示内容后不经过度实验即可合成本发明化合物。可在化学文献中获得适合制备所需糖或核苷的程序。根据这些原则，参见蔡宗柳(Choi，Jong-Ryoo)；金郑民(Kim,Jeong-Min)；卢基尹(Roh，Kee-Yoon)；赵东奎(Cho，Dong-Gyu)；金宰洪(Kim,Jae-Hong)；黄宰泽(Hwang,Jae-Taeg)；赵宇勇(Cho，Woo-Young)；张铉淑(Jang,Hyun-Sook)；李章和(Lee,Chang-Ho)；蔡泰胜(Choi,Tae-Saeng)；金颂宓(Kim,Chung-Mi)；金勇祖(Kim,Yong-Zu)；金泰均(Kim,Tae-Kyun)；赵升洙(Cho,Seung-Joo)；金京元(Kim,Gyoung-ffon)，国际专利申请案(PCTInt.Appl.)(2002)，第100页，WO0257288Al20020725。郝莉，安托宁(Holy,Antonin)；沃特鲁巴，伊凡(Votruba,Ivan)；特洛斯托瓦，伊娃(Tloustova，Eva)；玛索吉可娃，米列娜(Masojidkova，Milena)，捷克斯洛伐克化学汇干丨J(CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications)(2001),66(10),1545-1592。雷伊曼，杜米尼克(Rejman，Dominik)；玛索吉可娃，米列娜；德克莱尔，埃里克(DeClercq,Eric)；罗森伯格，伊凡(Rosenberg，Ivan)，核苷、核苷酸与核酸(Nucleosides，Nucleotides&NucleicAcids)(2001)，20(8)，1497-1522；劳泽胜(Ubasawa,Masaru)；关谷孝一(Sekiya,Kouichi)，国际专利申请案(2001)，第39页，W00164693Al20010907。奥特马尔，米罗斯拉夫(Otmar，Miroslav)；玛索杰夫可瓦，米列娜(MasojfdkovhMilena)；沃特鲁巴，伊凡；郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(2001)，66(3)，500-506。米切尔(Michal)；霍采克，米切尔(Hocek,Michal)；郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(2000),65(8),1357-1373。杰弗里(Jeffery,A.L.)；金宰洪；威尔莫(Wiemer，D.F.)，四面体(Tetrahedron)(2000)，56(29)，5077-5083。郝莉，安托宁；君特，雅罗斯拉夫(Guenter，Jaroslav)；德沃夏科娃，汉娜(Dvorakova，Hana)；玛索吉可娃，米列娜；安德烈，格拉谢拉(Andrei,Graciela)；斯诺耶克，罗伯特(Snoeck,Robert)；巴萨里尼，杨(Balzarini，Jan)；德克莱尔，埃里克，医药化学期刊(JournalofMedicinalChemistry)(1999)，42(12),2064-2086。雅内巴，兹拉特克(Janeba,Zlatko)；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(2001)，66(9)，1393-1406。郝莉，安托宁；君特，雅罗斯拉夫；德沃夏科娃，汉娜；玛索吉可娃，米列娜；安德烈，格拉谢拉；斯诺耶克，罗伯特；巴萨里尼，杨；德克莱尔，埃里克，医药化学期刊(1999)，42(12),2064-2086。党，群(Dang,Qun)；埃利隆，马克D.(Erion,MarkD.)；雷迪Μ.拉米(Reddy，Μ.Rami)；罗宾逊，爱德华D.(Robinsion,EdwardD.)；卡斯赫特拉，斯尼瓦拉奥(Kasibhatla,SrinivasRao)；雷迪，K.拉贾(Reddy,K.Raja)，国际专利申请案(1998)，第126页，WO9839344Al19980911。阿里米利，默蒂N.(Arimilli，MurtyN.)；坎迪，肯尼斯C(Cundy，KennethC)；杜尔迪，约瑟夫P.(Dougherty,JosephP.)；金仲元(Kim,ChoungU.)；奥里亚，雷札(Oliyai,Reza)；斯特拉，瓦伦蒂诺J.(Stella,ValentinoJ.)，国际专利申请案(1998)，第74页，WO9804569。关谷孝一；高岛英昭(Takashima，Hideaki)；植田直子(Ueda，Naoko)；神谷直博(Kamiya,Naohiro)；汤浅聪司(Yuasa,Satoshi)；藤村善行(Fujimura,Yoshiyuki)；劳泽胜，医药化学期刊(2002)，45(14),3138-3142。劳泽胜；关谷孝一；高岛英昭；植田直子；汤浅聪司；神谷直博，欧洲专利申请案(Eur.Pat.Appl.)(1997)，第56页，EP785208A119970723。霍采克，米切尔；玛索吉可娃，米列娜；郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(1997)，62(1)，136-146。郝莉，安托宁；沃特鲁巴，伊凡；特洛斯托瓦，伊娃；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(2001)，66(10)，1545-1592。郝莉，安托宁；德克莱尔，埃里克，迪塞尔，爱丽丝(DesireAlice)，国际专利申请案(1996)，第57页，WO9633200A119961024。雷伊曼，杜米尼克；罗森伯格，伊凡，捷克斯洛伐克化学汇刊(1996)，61(规格问题(Spec.Issue)),S122-S123。郝莉，安托宁；德沃夏科娃，汉娜；金德日，金德日(JindrichJindrich)；玛索吉可娃，米列娜；布杰欣斯基，米洛斯(Budesinskyjilos)；巴萨里尼，杨；安德烈，格莱夏埃拉(Andrei，Graciella)；德克莱尔，埃里克，医药化学期刊(1996),39(20),4073-4088ο关蒂，朱塞佩(Guanti,Giuseppe)；梅罗，瓦莱里亚(Merlo,Valeria)；纳利索诺，艾瑞卡(Narisano，Enrica)，四面体(1995)，51(35)，9737-46。高岛英昭；井上直子(Inoue，Naoko)；劳泽胜；关谷孝一；薮内真吾(Yabuuchi，Shingo)，欧洲专利申请案(1995)，第88页，EP632048Al19950104。亚历山大，彼得(Alexander,Petr)；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1994)，59(8)，1853-69。亚历山大，彼得；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜；捷克斯洛伐克化学汇刊(1994)，59(8)，1853-69。金德日，金德日；郝莉，安托宁；德沃夏科娃，汉娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1993)，58(7)，1645-67。郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(1993)，58(3)，649-74。关蒂，朱塞佩；梅罗，瓦莱里亚；纳利索诺，艾瑞卡；四面体(1995)，51(35)，9737-46。埃米舍提，普鲁士瑟(Emishetti，Purushotham)；布罗德弗洛，保罗R.(Brodfuehrer,PaulR.)；豪厄尔，亨利G.(Howell,HenryG.)；萨皮诺，切斯特Jr.(Sapino，Chester，Jr.)，国际专利申请案(1992)，第43页，WO9202511Al19920220。格莱齐尔，阿诺德(Glazier,Arnold),国际专利申请案(1991)，第131页，WO9119721。金仲元；路冰宇(Luh,BingYu)；米斯科，彼得F.(Misco,PeterF.)；布朗森，乔安妮J.(Bronson，JoanneJ.)；希区克特，迈克尔J.M.(Hitchcock,MichaelJ.Μ.)；哈祖里，伊斯梅尔(Ghazzouli,Ismail)；马丁，约翰C.(Martin,JohnC)，医药化学期刊(1990)，33(4)，1207-13。罗森伯格，伊凡；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1988)，53(IlB)，2753-77。罗森伯格，伊凡；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1988)，53(IlB)，2753-77。以下非限制性实例阐释并阐述本揭示内容的各方面。所述实例仅展示并阐述有限实施例，但应理解，本揭示内容能用于各种其它组合形式、修改形式和环境中并且能在本文所述并且与所属领域中的教示和/或技术或知识相称的概念范畴内作出改变或修改。实例1细胞增殖分析根据说明书培养人类初代细胞系(动脉内皮，例如HAEC和HPAEC；静脉内皮HUVEC(得自凯姆布雷克斯生物科技罗克兰(CambrexBioScienceRockland)公司)和肺成纤维细胞LL47(得自美国模式培养物保藏所(AmericanTypeCultureCollection))并且使用其通过细胞滴定-格鲁(CellTiter-Glo)发光法细胞活力分析来评估目标化合物针对人类内皮相对于成纤维细胞的不同活性。此分析生成发光信号，其是基于细胞培养物中ATP含量的量化。细胞培养物中所产生ATP的量反映了活细胞数。因此，此分析经常用于评估细胞增殖和测试化合物的细胞毒性效应。以约5XIO3细胞/孔将细胞接种于96孔板中的生长培养基中。在24小时后，将各种剂量的目标化合物添加至培养物中，每种剂量重复四次。在处理72小时后，根据制造商说明书将细胞滴定-格鲁试剂添加至培养物中并测量发光度。对照组仅给予DMSO媒剂。基于剂量反应曲线来测定目标化合物在内皮和成纤维细胞培养基中对其增殖的IC5tl并针对浓度范围加以绘制。实例2内皮细胞迁移分析内皮细胞迁移是血管生成过程的关键步骤，其对血管形成的原位募集反应具有决定性作用。使用生物涂布(Biocoat)内皮细胞迁移血管生成系统(BD生物科技公司(BDBiosciences))的透性膜小室滤器/插入物室来进行内皮细胞迁移分析，其为含有经人类纤连蛋白涂布的3-μm孔径插入物的24-透性膜小室板。在37°C下将插入物与含有0.牛血清白蛋白的内皮细胞基础培养基一起培养1小时。用存于内皮细胞基础培养基中的0.牛血清白蛋白使内皮细胞(HUVEC)饥饿4至5小时，之后收获细胞并且随后将其接种(1X105/孔)于透性膜孔板的上室中，其中在ΙΟΟμΙ存于内皮细胞基础培养基中的0.牛血清白蛋白中进行各种处理。在下室中添加含有各种化学吸引剂的完全生长培养基。在37°C下使细胞迁移22士1小时。用Q形棉棒小心地去除插入物内侧的未迁移细胞。然后用4%低聚甲醛固定透性膜小室插入物下部的迁移细胞，用赫斯特(Hoechst)33342染色，并在荧光显微镜下拍照。在每个滤器/插入物的三个显微视野中分析迁移细胞数。对于每个测试浓度和对照取三份滤器/插入物室培养物来分析。数据表示为每个IOx放大显微视野中的平均迁移细胞数，并且基于剂量曲线来计算IC5(I。实例3内皮管形成分析在体外于细胞外基质上培养人类内皮细胞，此可刺激连接并刺激内皮细胞向小管分化。内皮管形成分析即基于此现象。将内皮细胞(HUVEC)接种(1.5X104/孔)于涂布有细胞外基质的96孔板中，并且用不同浓度的目标化合物和完全生长培养基加以处理，重复实施三次。在37°C下经约18小时使细胞形成内皮管并在倒置光学显微镜下拍照。使用图像分析软件专业图像处理(Image-ProPlus)(科学成像软件(MediaCybernetics)公司，银泉(SivlerSpring),MD)量化小管长度。数据表示为每孔三个视野中的平均管长度，并且对于每种处理条件取三个孔进行分析。基于剂量曲线来计算IC50值。实例4鸡绒毛尿囊膜(CAM)分析鸡胚绒毛尿囊膜为血管生成的生理过程提供理想的体内模型。施加在置于鸡胚绒毛尿囊膜上的甲基纤维素盘上的血管生成调节剂能改变新血管系统的发育。参见史塔顿(Staton)等人，体外和体内分析血管生成的现有方法(CurrentMethodsforAssayingAngiogenesisinvitroandinvivo),国际实验病理学杂志(INT.J.ExpPATHOL.),85:233-48(2004)，其是全文以引用方式并入本文中。使用血管生成绒毛尿囊膜分析在活体外评估合成化合物的抗血管生成潜力。在37.5°C下于具有强制空气循环的加湿卵培养箱中培养受精鸡卵。在胚胎期的第3天，卵裂开并将胚胎转移至100-mm3佩特里(Petri)板中使其在37.5°C下于细胞培养箱中继续发育。在胚胎期第5天将直径约2mm的预制甲基纤维素盘轻轻植于胚胎绒毛尿囊膜顶部，然后在甲基纤维素盘顶部施加存于溶液或对照媒剂中的测试化合物。在细胞培养箱中将胚胎再培养两天。在胚胎期第7天检测绒毛尿囊膜并定量分析新血管形成。通过测定每个CAM与活鸡胚胎的血管密度指数(VDI)来评估对血管生成的治疗效应。VDI代表通过使用专业图像处理软件获得的在甲基纤维素盘覆盖区域上血管与三个等距同心圆的交叉点数。数据表示为基于每个处理组的定量分析(N>5)获得的具有标准偏差的平均VDI。实例5小鼠中的基质胶塞分析基质胶塞分析是体内新血管形成分析，其广泛用于评估合成化合物和重组蛋白的抗血管生成活性。使用约8-10周龄的雌性C57BL/6小鼠和高浓度基质胶基质来进行基质胶塞实验。每个处理组有四或五只小鼠并且每只小鼠具有两个基质胶塞。将基质胶与50ng/mlVEGF、50ng/mlFGFb、和3ng/ml肝素混合作为血管生成刺激素。将不同剂量的目标化合物与基质胶混合或通过腹膜内或静脉内或经口方式给予。在4°C下将基质胶皮下注射(500μ1基质胶形成一个胶塞)至已刮毛的小鼠各侧。所注射基质胶可快速形成单一固体凝胶塞。在基质胶接种后约两周时收集各组的胶塞。通过吸入CO2对小鼠实施无痛致死并拉开小鼠皮肤以暴露胶塞。移出完整胶塞并在10%福尔马林(formalin)中固定以进行组织学分析。用针对CD31的特异性抗体对石蜡包埋胶塞的切片(5μπι厚)进行免疫染色并用Η&Ε进行对比染色。在每个基质胶塞的整个横截面中计数⑶31-阳性微血管。对于每组小鼠，对约六个基质胶塞进行定量分析以评价对照组与化合物处理组之间微血管密度的任何统计学显著性差异。实例6通过异种移植裸鼠模型来评估化合物的抗肿瘤效能肿瘤生长依赖于血管生成。抑制肿瘤血管生成已成为癌症的有效治疗手段。使用标准异种移植裸鼠模型来评估潜在抗血管生成剂的抗肿瘤活性。将人类肿瘤细胞或碎片植入5至7周龄裸鼠中。通过腹膜内或静脉内或经口方式将目标化合物给予各组小鼠。每周两次监测肿瘤大小和小鼠体重。用针对肿瘤生长时间(其为异种移植接种后的天数)的标准偏差来表示每个时间点的平均肿瘤体积。采用诸如上文实例中所述的程序来获得各图和下表I中所示的数据。_______<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>调配物本发明化合物可作为单独治疗药剂或以多种治疗药剂组合的形式通过任何可结合多种药物使用的习用方式来投与。其可单独投与，但通常与根据所选投与途径和标准医药实践而选择的医药载剂一起投与。所述化合物也可与诸如以下等其它治疗药剂一起投与干扰素(IFN)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素(consensusinterferon)(CIFN)、利巴韦林(ribavirin)、金刚烷胺、金刚乙胺(remantadine)、白细胞介素_12、熊去氧胆酸(UDCA)和甘草皂苷。本文所述医药上可接受的载剂(例如，媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂)已为所属领域的技术人员所熟知。通常，医药上可接受的载剂对于活性化合物来说是化学惰性的并且在使用条件下无有害副作用或毒性。医药上可接受的载剂可包括聚合物和聚合物基质。本发明化合物可作为单独治疗药剂或以多种治疗药剂组合的形式通过任何可结合多种药物使用的习用方法来投与。当然，投与剂量可根据多种已知因素而变化，例如特定药剂的药效特征和其投与方式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；以及期望效应。预期活性成份的日剂量为约0.001毫克(mg)至IOOOmg/千克(kg)体重，其中优选剂量为0.lmg/kg至约60mg/kg。剂型(适合投与的组合物)每单位含有约Img至约500mg活性成份。在这些医药组合物中，活性成份通常以占组合物总重量约0.5-95重量％的量存在。活性成份可以固体剂型(例如胶囊、片剂和粉剂)或以液体剂型(例如酏剂、糖浆和悬浮液)经口投与。其也可以无菌液体剂型非经肠投与。活性成份也可经鼻内(滴鼻液)或通过吸入药物粉雾来投与。可使用其它剂型，例如经皮投与、通过贴剂途径或软膏剂投与。适于经口投与的调配物可由以下组成(a)液体溶液，例如溶于诸如水、盐水或橙汁等稀释剂中的有效量的化合物；(b)胶囊、药囊、片剂、菱形片剂和糖锭，其各自含有预定量的呈固体或颗粒形式的活性成份；(c)粉剂；(d)存于适宜液体中的悬浮液；和(e)适宜乳液。液体调配物可包括稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇，其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为普通硬壳或软壳明胶类型，其含有(例如)表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包括以下物质中的一或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂和药理学上可相容的载剂。菱形片剂形式可包含存于矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成份，并且含片于惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成份，乳液和凝胶除活性成份外还含有业内已知的载剂。可将本发明化合物单独或与其它适宜组份组合制成通过吸入投与的气溶胶调配物。可将这些气溶胶调配物置于经加压的可接受推进剂中，例如二氟二氯甲烷、丙烷和氮气。也可将其调配成(例如)雾化器或喷雾器中的非加压制剂用药物。适合于非经肠投与的调配物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使所述调配物与既定接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。所述化合物可以存于医药载剂和生理上可接受的稀释剂中的形式投与，例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、水性右旋糖和相关糖溶液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇(例如聚(乙二醇)400)；甘油缩酮，例如2，2_二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂(例如肥皂或去污剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它医药佐剂。可用于非经肠调配物的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。适用于非经肠调配物的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适宜脂肪酸酯的实例是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适用于非经肠调配物的肥皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适宜去污剂包括(a)阳离子型去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鐺盐卤化物；(b)阴离子型去污齐，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯、烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸酯、和磺基琥珀酸酯；(C)非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。非经肠调配物的溶液中通常含有约0.5重量％至约25重量％的活性成份。所述调配物中可使用适宜防腐剂和缓冲剂。为最小化或消除对注射部位的刺激，所述组合物可含有一或多种非离子型表面活性剂，其亲水亲油平衡值(HLB)介于约12至约17之间。所述调配物中表面活性剂的量介于约5重量％至约15重量％之间。适宜表面活性剂包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如山梨醇酐单油酸酯)和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物、通过使环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的高分子量加合物。医药上可接受的赋形剂也已为所属领域的技术人员所熟知。赋形剂的选择部分取决于具体化合物并且部分取决于用于投与组合物的具体方法。因此，存在许多种本发明医药组合物的适宜调配物。以下方法和赋形剂仅为例示性并且不以任一方式对本发明加以限制。优选地，医药上可接受的赋形剂不干扰活性成份的作用并且不会引起不利副作用。适宜载剂和赋形剂包括溶剂(例如水、醇和丙二醇)、固体吸收剂和稀释剂、表面活化剂、悬浮剂、片剂粘合剂、润滑剂、矫味剂和着色剂。调配物可存在于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，其中仅需要在即将使用前添加无菌液体赋形剂(例如水)以供注射。可自无菌粉剂、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。所属领域技术人员熟知，可注射组合物需要有效医药载剂(5，6)。参见班科尔(Banker)和查莫斯(Chalmers)，药剂学与药学实践(PHARMACEUTICSANDPHARMACYPRACTICE),238-250(J.B.利平科特(J.B.Lippincott)公司，费城，PA编辑，1982)和托瑟尔(Toissel)，可注射药物的ASHP手册(ASHPHANDBOOKONINJECTABLEDRUGS)，622-630(第4版，1986)，其是全文以引用方式并入本文中。适于局部投与的调配物包括于矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成份的菱形片剂；于惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成份的含片；和于适宜液体载剂中包含活性成份的漱口剂；以及乳膏、乳液和凝胶，其除活性成份外还含有业内已知的载剂。另外，适于直肠投与的调配物可以栓剂形式存在，其是通过与诸如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合来制备。适于阴道投与的调配物可以阴道栓、棉塞、乳霜、凝胶、糊剂、发泡剂或喷雾调配物形式存在，其除活性成份外还含有业内已知的适宜载剂。适宜医药载剂阐述于此领域的标准参考文本雷明顿药物科学(Remington‘sPharmaceuticalSciences)，马克出片反公司(MackPublishingCompany)中。在本发明上下文中，投与动物(尤其人类)的剂量应足以在合理期限内在动物中达成治疗性应答。所属领域的技术人员应认识到，剂量可取决于多种因素，包括动物病况、动物体重以及所治疗病况的严重程度和阶段。适宜剂量是可在患者中产生已知可达成期望应答的活性药剂浓度的剂量。优选剂量是可对所治疗病况进行最大抑制而无难以控制副作用的量。剂量大小也可取决于投与的途径、时间安排和频率、和投与化合物可能伴随的任何不利副作用的存在、性质和程度、以及期望生理效果。可用于投与本发明化合物的医药剂型可举例如下硬壳胶囊通过用IOOmg粉末状活性成份、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两片式硬明胶胶囊的每一片来制备大量胶囊单位。软明胶胶囊制备活性成份存于可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物，并藉助正排量泵将其注入熔融明胶中，从而形成含有IOOmg活性成份的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。可使活性成份溶于聚乙二醇、甘油与山梨醇的混合物中以制备水可混溶药物混合物。片剂通过习用程序来制备大量片剂，使其剂量单位为IOOmg活性成份、0.2mg胶状二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、Ilmg淀粉和98.Smg乳糖。可施加适宜水性和非水性涂层以提高适口性、使外形美观并且稳定或延迟吸收。速释片剂/胶囊这些剂型是通过习用和新颖方法制备的固体口服剂型。不用水口服这些单位可立即溶解并递送药物。将活性成份混合于含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂等成份的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾剂组份压制在一起，从而产生意欲用于速释(无需水)的多孔基质。此外，本发明化合物可以滴鼻液、或定量剂量和鼻或口腔吸入剂形式投与。自鼻溶液以细雾形式递送药物或自粉末以气溶胶形式递送药物。上文对本发明的描述阐释并阐述了本发明。此外，本发明仅展示并阐述了优选实施例，但如上文所提及，应了解，本发明能以各种其它组合形式、修改形式来使用以及在其它环境中使用，并且能在本文所述且与上述教示和/或相关技术的技能或知识相称的概念范畴内作出改变或修改。上文所述实施例意欲进一步解释实践本发明的已知最佳方式，并且意欲使所属领域的其它技术人员能利用所述或其它实施例中的揭示内容并根据特定应用或用途的需要进行各种修改。因此，本说明并非意欲将本发明限制于本文所揭示的形式。而且，随附权利要求书意欲理解为包括替代实施例。本说明书中引用的所有公开案、专利和专利申请案都是以引用方式并入本文中，并且出于任何和所有目的，其并入程度如同明确地和单独地指出将每一个别公开案、专利和专利申请案以引用方式并入一般。权利要求一种抑制或降低有需要的患者的血管生成的方法，其包含向所述患者投与抗血管生成有效量的以下化合物式(I)化合物式(I)其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)＝C(R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；式(II)化合物式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；式(III)化合物式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1一起在载有R和R1的碳原子之间形成第二键；n是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、或N-(低碳)烷基N-哌嗪基；式(IV)化合物式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NR1R2、OC(O)NR1R2、NHC(O)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2)nA取代基取代；n是介于0至5之间并包括0和5的数字；式(V)化合物式(V)其中，Y代表O、S或S＝O；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且n在每次出现时独立地为介于0至5之间并包括0和5的整数；或式(VI)化合物式(VI)其中X代表选自由以下组成的群组的成员亚乙基-CH2-CH2-和亚乙烯基-CH＝CH-；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。F2008800167820C00011.tif,F2008800167820C00012.tif,F2008800167820C00013.tif,F2008800167820C00021.tif,F2008800167820C00022.tif,F2008800167820C00031.tif,F2008800167820C00032.tif2.如权利要求1所述的方法，其包含向所述患者投与抗血管生成有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式α)其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)=C(R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。3.如权利要求2所述的方法，其中Alk是1，2_乙烷二基。4.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物是利坦色林(Ritanserin)。5.如权利要求1所述的方法，其包含向所述患者投与抗血管生成有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。6.如权利要求5所述的方法，其中所述式(II)化合物是胺碘酮(Amiodarone)。7.如权利要求1所述的方法，其包含向所述患者投与抗血管生成有效量的式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1—起在所述载有R和R1的碳原子之间形成第二键；η是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在所述经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、或N-(低碳)烷基N-哌嗪基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。8.如权利要求7所述的方法，其中所述式(III)化合物是特非那定(Terfenadine)。9.如权利要求1所述的方法，其包含向所述患者投与抗血管生成有效量的式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2,OC(0)R、OC(0)OR、C(0)OH、C(0)OR、C(0)NR1R2、OC(0)NR1R2JHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2)nA取代基取代；η是介于0至5之间并包括0和5的数字；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。10.如权利要求9所述的方法，其中所述式(IV)化合物是奋乃静(Perphenazine)。11.如权利要求1所述的方法，其包含向所述患者投与抗血管生成有效量的式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(V)其中，Y代表0、S或S=0；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于0至5之间并包括0和5的整数；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。12.如权利要求11所述的方法，其中所述式(V)化合物是硫氯酚(Bithionol)。13.如权利要求1所述的方法，其包含向所述患者投与抗血管生成有效量的式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(VI)其中X代表选自由以下组成的群组的成员亚乙基-CH2-CH2-和亚乙烯基-CH=CH-；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其盐、溶剂合物和前药。14.如权利要求13所述的方法，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明(Clomipramine)。15.一种抑制有需要患者的血管生成依赖性肿瘤的生长或转移的方法，其包含向所述患者投与有效量的以下化合物式⑴化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式⑴其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)=C(R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1—起在载有R和R1的碳原子之间形成第二键；η是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环Ν-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、或N-(低碳)烷基N-哌嗪基；式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2,OC(0)R、OC(0)OR、C(0)OH、C(0)OR、C(0)NR1R2、OC(0)NR1R2JHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2)nA取代基取代；η是介于O至5之间并包括O和5的数字；式(V)化合物一QT々式(V)其中，Y代表O、S或S=O；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于0至5之间并包括0和5的整数；或式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式(VI)其中X代表选自由以下组成的群组的成员亚乙基-CH2-CH2-和亚乙烯基-CH=CH-；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。16.如权利要求15所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式⑴其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)=C(R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。17.如权利要求16所述的方法，其中Alk是1，2_乙烷二基。18.如权利要求16所述的方法，其中所述式(I)化合物是利坦色林。19.如权利要求15所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。20.如权利要求19所述的方法，其中所述式(II)化合物是胺碘酮。21.如权利要求15所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1—起在所述载有R和R1的碳原子之间形成第二键；η是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在所述经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、或N-(低碳)烷基N-哌嗪基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。22.如权利要求21所述的方法，其中所述式(III)化合物是特非那定。23.如权利要求15所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(IV)化合物IH(H2C)、A式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2,OC(0)R、OC(0)OR、C(0)OH、C(0)OR、C(0)NR1R2、OC(0)NR1R2JHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2)nA取代基取代；η是介于0至5之间并包括0和5的数字；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。24.如权利要求23所述的方法，其中所述式(IV)化合物是奋乃静。25.如权利要求15所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(V)化合物式(V)其中，Y代表0、S或S=0；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于O至5之间并包括O和5的整数；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。26.如权利要求25所述的方法，其中所述式(V)化合物是硫氯酚。27.如权利要求15所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(VI)化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>式(VI)其中X代表选自由亚乙基-CH2CH2-和亚乙烯基-CH=CH-组成的群组的成员；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其盐、溶剂合物和前药。28.如权利要求27所述的方法，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。29.一种治疗有需要患者的与血管生成相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自由以下组成的群组瘤形成疾病、再狭窄、类风湿性关节炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、糖尿病性视网膜病、银屑病、子宫内膜异位症、黄斑变性、新生血管性青光眼、和肥胖，所述方法包含向所述患者投与有效量的以下抗血管生成化合物式⑴化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式⑴其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)=C(R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1—起在载有R和R1的碳原子之间形成第二键；η是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环Ν-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基或N-(低碳)烷基N-哌嗪基；式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2,OC(0)R、OC(0)OR、C(0)OH、C(0)OR、C(0)NR1R2、OC(0)NR1R2JHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2)nA取代基取代；η是介于O至5之间并包括O和5的数字；式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(V)其中，Y代表O、S或S=O；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于0至5之间并包括0和5的整数；或式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(VI)其中X代表选自由以下组成的群组的成员亚乙基-CH2-CH2-和亚乙烯基-CH=CH-；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。30.如权利要求29所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(I)抗血管生成化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式⑴其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-S-、-CH2-和-C(R2)=C(R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。31.如权利要求30所述的方法，其中Alk是1，2-乙烷二基。32.如权利要求30所述的方法，其中所述式(I)化合物是利坦色林。33.如权利要求29所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(II)抗血管生成化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。34.如权利要求33所述的方法，其中所述式(II)化合物是胺碘酮。35.如权利要求29所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(III)抗血管生成化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1—起在所述载有R和R1的碳原子之间形成第二键；η是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在所述经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环Ν-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、或N-(低碳)烷基N-哌嗪基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。36.如权利要求35所述的方法，其中所述式(III)化合物是特非那定。37.如权利要求29所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(IV)抗血管生成化OOO合物IH(H2C)、Α式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2,OC(O)R、OC(0)OR、C(0)OH、C(0)OR、C(0)NR1R2、OC(0)NR1R2JHC(0)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2)nA取代基取代；η是介于O至5之间并包括O和5的数字；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。38.如权利要求37所述的方法，其中所述式(IV)化合物是奋乃静。39.如权利要求29所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(V)抗血管生成化合物式(V)其中，Y代表O、S或S=O；X在每次出现时独立地代表卤素或OH；并且η在每次出现时独立地为介于O至5之间并包括O和5的整数；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。40.如权利要求39所述的方法，其中所述式(V)化合物是硫氯酚。41.如权利要求29所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(VI)抗血管生成化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(VI)其中X代表选自由亚乙基-CH2CH2-和亚乙烯基-CH=CH-组成的群组的成员；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其盐、溶剂合物和前药。42.如权利要求41所述的方法，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。43.如权利要求29所述的方法，其包含向所述患者投与有效量的式(VI)抗血管生成化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(VI)其中X代表选自由亚乙基-CH2CH2-和亚乙烯基-CH=CH-组成的群组的成员；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其盐、溶剂合物和前药。44.如权利要求43所述的方法，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。全文摘要本揭示内容一般来说涉及通过向患者投与已发现可抑制或实质上降低血管生成的某些化合物来治疗或防止与血管生成相关的疾病。根据本揭示内容采用的化合物展现良好的抗血管生成活性并且表现防止及实质上降低血管生成的预防性效应。所述化合物的实例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、奋乃静(Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。文档编号A61K31/542GK101801386SQ200880016782公开日2010年8月11日申请日期2008年4月14日优先权日2007年4月13日发明者安舒·米塔尔·罗伊,屈志参,苏布拉马尼亚姆·阿南坦申请人:南方研究所