专利名称：皮肤刺激抑制剂和经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及皮肤刺激抑制剂、及含有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。
背景技术：
自皮肤给药的经皮吸收制剂与注射剂及口服剂相比，优点在于可避免药物的血中浓度急剧上升，容易使药物吸收持续，可避免肝脏的首过效应、及显现副作用时可停止给药等。另一方面，通过使用经皮吸收制剂给予药物时，所应用的皮肤有时会产生搔痒、潮红、起疹、疼痛、湿疹及皮炎等皮肤刺激。
在专利文献I中记载了通过添加对苯二酚糖苷、泛硫乙胺、氨甲环酸或卵磷脂，可选择性降低5-羟色胺再摄取抑制剂对皮肤的刺激。另外，专利文献2中记载了氧化钛及氢氧化铝可降低非留体类消炎镇痛药对皮肤的刺激。已知具有留体骨架的留体类一般具有抗炎效果，但例如如专利文献3所记载，胆固醇并不具有抗炎活性。另外专利文献4中记载了，胆固醇在含有二膦酸盐的带型经皮吸收制剂中，具有抑制皮肤刺激性的效果。现有技术文献专利文献专利文献I :特开2007-284378号公报专利文献2 :特开2007-045738号公报专利文献3 :特开平4-501415号公报专利文献4 :国际公开2009/075258号公报
发明内容
发明要解决的课题然而，以专利文献I及2的方法，虽可获得降低皮肤刺激的效果，但仅限于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以及非留体类消炎镇痛药等特定的药物，且有时降低皮肤刺激的效果并不充分。另外，在专利文献3记载的经皮吸收制剂中由胆固醇产生的效果，限定于含有二膦酸盐的经皮吸收制剂，并未确认含有其他药物的经皮吸收制剂中的降低皮肤刺激的效
果O因此，本发明的一个目的是提供可对广泛的药物具有充分降低皮肤刺激效果的经皮吸收制剂用皮肤刺激抑制剂、以及配合有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。解决课题的手段本发明人等为了解决上述课题反复进行了深入的研究，结果意外地发现，不具有抗炎活性的胆固醇具有可降低因药物引起的皮肤刺激的作用(抑制作用)，至此完成了本发明。S卩，本发明的一实施方式是提供一种皮肤刺激抑制剂，其含有选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的留醇化合物，用于减少由药物及药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂引起的皮肤刺激，所述药物是选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的I种以上碱性药物、及其药学上可接受的盐。通过该皮肤刺激抑制剂，可对用于广泛的药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂具有充分的降低皮肤刺激效
果O用于上述药物以外的经皮吸收制剂的配合剂，可以是经皮吸收促进剂，且该经皮吸收促进剂选自月桂酸二乙醇胺(LADA)、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯时，可获得特别显著的降低皮肤刺激效果。本发明的其他实施方式是提供含有有效量的上述皮肤刺激抑制剂、上述药物和/或上述配合剂的经皮吸收制剂。根据该经皮吸收制剂，不会影响药物的释放量，且可获得充分的降低皮肤刺激效果。
上述经皮吸收制剂以经皮吸收制剂的总量为基准，可含有O. I 30质量％的上述皮肤刺激抑制剂。另外，上述经皮吸收制剂中药物与皮肤刺激抑制剂的质量比可以是30 I 1:10。根据该经皮吸收制剂，可获得更高的降低皮肤刺激效果。发明效果根据本发明，可提供对广泛的药物具有充分降低皮肤刺激效果的经皮吸收制剂用皮肤刺激抑制剂、及含有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。
图I是表示实验例4的结果的图表。图2是表示实验例5的结果的图表。图3是表示实验例7的结果的图表。
具体实施例方式(皮肤刺激抑制剂)本发明一实施方式的皮肤刺激抑制剂选自胆固醇、胆固醇衍生物及胆固醇类似物。已知胆固醇是(3 β )-胆甾-5-烯-3-醇胆甾-5-烯-3 β -醇，为高等动物细胞膜的必须成分。胆固醇衍生物是指天然或合成的胆固醇衍生物，可举出例如作为在羟基的部分键合有脂肪酸的酯体的酰基胆固醇。另外，胆固醇类似物是指天然或合成的胆固醇类似物，可举出例如来自植物细胞的谷固醇、豆留醇、岩藻留醇、菠菜留醇、菜油留醇及菜籽留醇等植物甾醇、来自真菌的麦角固醇等。胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物全部被分类为留体类，属于其中被称为甾醇(甾体醇)的亚组。皮肤刺激抑制剂可以是这些留醇化合物中的I种或2种以上的组合。根据上述皮肤刺激抑制剂，可降低由药物、特别是具有产生皮肤刺激倾向的药物引起的皮肤刺激。对作为表现药物对皮肤刺激的机理之一的表皮细胞的免疫反应进行了各种研究。表皮细胞会释放细胞因子、趋化因子、发炎介质及细胞生长因子等许多炎症诱导物质至细胞外，及通过在细胞上表现细胞因子受体、粘着因子及MHC II型而扮演在皮肤免疫中重要的角色(皮肤免疫手册(中外医学社))。例如表皮细胞释放的炎症诱导物质(皮肤刺激介质)的介白素(IL) -I a、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-a、GM-CSF, IL-6、IL-7、IL-15、TFG-a、双向调节因子、HB-EGF, bFGF、VEGF、PDGF、SCF、IFN-P ,IFN-y,TGF-β 、MIP_3a 、IP-9、IP_10、Mig、IL_8、GR0a ,RANTES,MCP-I、TRAC、前列腺素、白三烯、P物质、活性氧及氮氧化物，相当各种各样，且各自具有复杂的相互作用而调解免疫反应。因此，本说明书中，降低皮肤刺激是指在使用表皮细胞的体外试验中，由药物产生前列腺素E2 (PGE2)、IL-I a、IL_6、IL-8等，即皮肤刺激介质的产生减少，和/或在体内试验中，由药物产生的红斑及浮肿等皮肤刺激降低。皮肤刺激可按照例如Draize等人的评价标准(参考文献Draize JH.等人，J Pharmacol Exp Ther. 1944 ；82 :377-390),评价使用部位的红斑及浮肿，再以各评点为基准，通过计算皮肤一次刺激指数(Primary IrritationIndex, PU)来评价。另外，本说明书中的皮肤刺激是指将经皮吸收制剂给予局部皮肤时所产生的搔痒、潮红、起疹、疼痛、湿疹及皮炎等副作用。皮肤刺激抑制剂是与作为用于选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古 丁和西酞普兰中的I种以上碱性药物及其药学上可接受的盐的药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂，一起配合到经皮吸收制剂中。由用于药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂引起的对皮肤刺激，可通过上述皮肤刺激抑制剂显著地降低。上述药物均为碱性药物，可作用于受体。本发明人认为对由这些碱性药物产生的皮肤刺激的上述皮肤刺激抑制剂的皮肤刺激降低效果，可能是上述特定的留醇化合物抑制由这些碱性药物产生的发炎介质。在本说明书中，用于药物以外的经皮吸收制剂的配合剂是指经皮吸收制剂所含的成分中，药效成分(也称“药物”)以外的成分，虽然根据经皮吸收制剂种类而异，但一般可含有安定剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂、增溶剂、还原剂、缓冲剂、甜味剂、基剂、挥发助剂、吸收促进剂、共力剂、粘合剂、助悬剂、固化剂、抗氧化剂、光泽剂、香料、效力增强剂、包衣剂、持续化剂、湿润剂、湿润调整剂、填充剂、清凉化剂、粘接剂、增强剂、香味剂、着色剂、糖衣剂、等渗剂、软化剂、乳化剂、粘着剂、增粘剂、粘稠剂、发炎抑制剂、发热剂、发泡剂、PH调节剂、皮肤保护剂、赋形剂、浮游剂、分散剂、崩解剂、崩解助剂、芳香剂、防潮剂、防腐剂、捕捉剂、保存剂、无痛化剂、诱导剂、溶解剂、溶解助剂、溶剂、脱模剂、流动化剂等。这些配合剂中会导致皮肤刺激者可举出安定剂、表面活性剂、增塑剂、增溶剂、还原剂、缓冲剂、基剂、吸收促进剂、助悬剂、抗氧化剂、香料、清凉化剂、粘接剂、粘着剂、增粘剂、赋形剂、芳香剂、防潮剂、防腐剂、保存剂、溶解剂、溶解助剂、溶剂等。其中，吸收促进剂、特别是选自月桂酸二乙醇胺(LADA)、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯的经皮吸收促进剂对皮肤的刺激，可通过上述降低皮肤刺激剂有效降低。本发明人认为原因可能是上述特定的留醇化合物抑制由这些配合剂产生的发炎介质。(经皮吸收制剂)本发明一实施方式的经皮吸收制剂含有有效量的上述皮肤刺激抑制剂和用于上述药物和/或上述药物以外的经皮吸收制剂的配合剂。经皮吸收制剂中皮肤刺激抑制剂的含量为可获得降低皮肤刺激效果的量(有效量)即可，根据经皮吸收制剂的种类而异，但以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是O. I 30质量％，优选O. 3 10质量％，更优选O. 5 5质量％。通过配合皮肤刺激抑制剂，可降低由用于上述药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂引起的皮肤刺激。另外，本说明书中，经皮吸收制剂的总量是指含有药物部分的总质量。即，为软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、搽剂及洗剂等剂型时，是指其总质量；在泥敷剂、带剂及贮库型贴剂等剂型时，是指除去支持体的部分的质量；为喷雾剂及气溶胶等剂型时，是指去除容器部分的部分的质量。配合在经皮吸收制剂中的药物，从降低皮肤刺激的观点考虑，优选使用选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的I种以上的碱性药物、及其药学上可接受的盐。 经皮吸收制剂含有用于上述药物以外的经皮吸收制剂的配合剂时，可不含有上述碱性药物，而含有其他药物或药效成分，或者从药物相互作用等的观点考虑可容许时，也可含有上述碱性药物与其他药物或药效成分。作为其他药物或药效成分，可举出阿替洛尔、氨氯地平、卡托普利等降压剂、硝酸异山梨酯、硝化甘油等血管扩张剂、辣椒辣素、辣椒提取物、辣椒粉、辣椒酊、壬酸香草酰胺等感温剂、吲哚美辛、樟脑、酮洛芬、水杨酸甲酯、水杨酸甘油酯、双氯芬酸钠、氟比洛芬、联苯乙酸、美洛昔康、洛索洛芬等非留体类消炎镇痛剂、雌二醇、炔诺酮、雌三醇等激素药、酮替芬等抗组胺药、美金刚、多奈哌齐等抗阿尔兹海默症药、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等抗抑郁药、替普瑞酮等胃溃疡治疗药、奥昔布宁、索利那辛等膀胱过度活动治疗药、妥洛特罗等支气管扩张剂、薄荷醇、薄荷油等冷感剂、培高利特、罗替高汀等帕金森病治疗药、维生素A类等维生素。通过配合皮肤刺激抑制剂，推测可以减轻这些其他药物或药效成分引起的皮肤刺激。经皮吸收制剂中药物的含量，可以是各药物的有效量，虽然根据经皮吸收制剂的种类而异，但一般以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是O. I 30质量％，优选O. 3 10质量％，更优选O. 5 5质量％。另外，经皮吸收制剂中药物与皮肤刺激抑制剂的质量比可以是30 :1 I :10，优选25 1 I :5，20 1 I :3，更优选20 1 I :1。若为该质量比，不但可进一步降低对皮肤的刺激，也不会阻碍药物释放。经皮吸收制剂的剂型没有特别限制，可举出以往作为外用剂使用的软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、搽剂、洗剂、喷雾剂、气溶胶、泥敷剂、带剂、贮库型贴剂等。其中特别优选泥敷剂、带剂及贮库型贴剂。本发明的一实施方式的经皮吸收制剂为泥敷剂。泥敷剂具备支持体、和在支持体的至少一面上层压的药物层。药物层含有药物、皮肤刺激抑制剂及基剂。考虑到经时安定性、释放性、经皮吸收性、皮肤安全性，基剂优选为配合有水溶性高分子、多元醇和水的亲水性基剂。作为水溶性高分子，优选选自自明胶、酪蛋白、茁霉多糖、葡聚糖、海藻酸钠、可溶性淀粉、羧基淀粉、糊精、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡喀烷酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯醚、甲氧基乙烯马来酸酐共聚物、异丁烯马来酸酐共聚物、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基乙酰胺与丙烯酸及丙烯酸盐的共聚物等中的I种或2种。水溶性高分子的配合量以经皮吸收制剂的总量为基准,可以是I 30质量％,优选I 20质量％，更优选I 15质量％。低于I质量％时，由于粘度变低，无法维持保型性，超过30质量％时，由于粘度变高，有时会降低捏合及涂布时的作业性。作为多元醇，优选选自聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、1，4- 丁二醇、异丁二醇、甘油、双甘油、山梨糖醇等中的I种或2种。多元醇的配合量以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是5 90质量％，优选10 70质量％，更优选20 60质量％。低于5质量％时保湿效果不足，超过90质量％时有时会影响水溶性高分子的溶解性。水的配合量以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是10 90质量％，优选20 80质量％更佳。通过配合水分，可使水溶性高分子溶解，并可诱发增粘性、凝集性、保型性。在泥敷剂的药物层中可根据需要加入交联剂。作为交联剂，可优选配合选自氢氧化铝、氯化铝、氢氧化钙、氯化钙、硫酸铝、硫酸铝铵、硫酸铝钾、硅酸镁铝、甘羟铝等多价金属化合物、乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、丙三醇聚缩水甘油醚、聚丙三醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇酐聚缩水甘油醚、三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚、季戊四醇聚缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚等分子中具有至少2个以上环氧基的化合物中的I种或2种。在泥敷剂的药剂层中，除交联剂以外，可优选配合选自高岭土、氧化锌、二氧化钛、滑石粉、溶胀土、合成硅酸铝等填充剂、麝香草酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯 等防腐剂、抗坏血酸、硬酯酸酯、二丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚、没食子酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、依地酸二钠等抗氧化剂、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、对氨基苯甲酸乙酯、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、水杨酸二醇酯、水杨酸甲酯、水杨酸苯酯等紫外线吸收齐U、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、十甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等乳化剂中的I种或2种。作为泥敷剂的支持体，可使用不影响药物释放的材料。即，优选不会与药物产生相互作用，不会吸附药物的支持体，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等膜、片、多孔体、发泡体、布或无纺布、以及它们的层压品等。更具体可使用Sand matte PET(帝人杜邦薄膜公司)，或Scotchpak (商标)9732 (3M制)等。在泥敷剂的药物层的与支持体相接面的相反面上，可具备在应用于患部前剥离后使用的剥离被覆物。作为剥离被覆物，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或者将它们用硅酮进行脱模处理后的物质和/或剥离纸等。其次，说明泥敷剂的制造方法。将水溶性高分子在多元醇及水中混合、分散、溶解，得到均匀基剂的捏合物。基剂中可根据需要加入抗氧化剂、紫外线吸收剂、乳化剂、防腐剂等。然后，在基剂中加入药物及皮肤刺激抑制剂，使其均匀分散并直接延展在支持体上，或延展在实施了剥离处理的纸或膜上，然后按压转印在支持体上。接着，在药物层的与支持体相接面的相反面用剥离被覆物覆盖，剪裁成适当大小后，得到泥敷剂。予以说明，上述的制造方法中仅陈述了各成分的配合顺序的一个例子，但并不限定于该配合顺序。本发明的另一实施方式的经皮吸收制剂为带剂。带剂具备支持体、和在支持体的至少一面上层压的药物层。药物层含有药物、皮肤刺激抑制剂及粘合基剂。作为粘合基剂，可举出例如丙烯酸类粘合基剂、橡胶类粘合基剂、硅酮类粘合基剂等。作为丙烯酸类粘合基剂，优选使用烷基的碳数为4 18的(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物，或上述(甲基)丙烯酸烷基酯与其他功能性单体的共聚物。予以说明，且(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。作为橡胶类粘合基剂，可举出例如天然橡胶、合成异戊橡胶、聚异丁烯、聚乙烯醚、聚氨酯、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物等。作为硅酮类粘合基剂，可使用以聚有机硅氧烷、聚二甲基硅氧烷为主要成分的粘合基剂。带剂的药物层中可同时含有粘合基剂合和增粘剂。作为增粘剂，可举出例如松香，及经加氢、不均化、聚合、酯化的松香衍生物等松香类增粘剂；α -菔烯、β -菔烯等萜烯树脂；職烯-苯树脂；脂肪族系、芳香族系、脂环族系、共聚合系的石油树脂；烷基苯树脂；二甲苯树脂等。带剂的药物层中还可以含有软化剂。软化剂是使粘合基剂增塑化、软化、并可维持对皮肤的适度附着性的物质。作为软化剂，可举出例如聚丁烯、聚异丁烯、液体石蜡、肉豆蘧酸异丙酯等高级脂肪酸酯类、硅油及杏仁油、橄榄油、山茶油、桃仁油、花生油等植物油。带剂的支持体期望为不会影响药物释放的支持体，可使用伸缩性或非伸缩性的支 持体。可使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯酯、聚酯、尼龙、聚氨酯等的膜、片、它们的层合体、多孔体、发泡体、布或无纺布、以及它们的层压品等。在带剂的药物层的与支持体相接面的相反面上，可具备在应用于患部前剥离后使用的剥离被覆物。作为剥离被覆物，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或者将它们用硅酮进行脱模处理后的物质和/或剥离纸等。其次，说明带剂的制造方法。在使用丙烯酸类粘合基剂的带剂的情况下，将粘合基齐 、药物及皮肤刺激抑制剂溶解或分散在溶剂中，再将所得的溶液或分散液直接涂布在支持体表面并使其干燥，形成厚度为30 一200 μm的药物层,或将上述的溶液或分散液涂布在经过剥离处理的纸或薄膜上，将干燥后得到的贴附层压转印在支持体上。然后，在药物层的与支持体相接面的相反面上覆盖剥离被覆物，剪裁为适当大小后，得到带剂。予以说明，上述的制造方法中仅描述了各成分的配合顺序的一例，但并不限定于该配合顺序。用于该制造方法的溶剂，只要是与粘合基剂及药物等配合成分均具有相溶性的有机溶剂，则无特别限定，例如可使用甲苯、苯及二甲苯等芳香族烃类、乙酸乙酯等酯类、四氯化碳、氯仿及二氯甲烷等卤代烃类。在使用橡胶类粘合基剂的带剂的情况下，可使用捏合机、搅拌机等混合机，加热混合粘合基剂及根据需要的软化剂和增粘剂。然后，加入药物及皮肤刺激抑制剂，使其均匀分散并直接延展在支持体上，或延展在实施了剥离处理的纸或膜上，然后按压转印在支持体上。接着，在药物层的与支持体相接面的相反面用剥离被覆物覆盖，剪裁成适当大小后，得到泥敷剂。予以说明，上述的制造方法中仅陈述了各成分的配合顺序的一个例子，但并不限定于该配合顺序。在另外的实施方式中，经皮吸收制剂是泥敷剂和带剂以外的软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、搽剂、洗剂、喷雾剂、气溶胶或贮库型贴剂。软膏剂可在药物及皮肤刺激抑制剂以外，例如含有肉豆蘧酸等高级脂肪酸或其酯、鲸蜡等蜡类、聚氧乙烯等表面活性剂、亲水凡士林等烃类。具体而言，可举出以下的一例以总量为基准，加入混合高级脂肪酸或其酯5 15质量％、表面活性剂I 10质量％、药物O. I 30质量％、皮肤刺激抑制剂O. I 30质量％、蜡类4 10质量％及烃类50 90质量％，由此来制造。
霜剂可在药物及皮肤刺激抑制剂以外，例如含有肉豆蘧酸酯等高级脂肪酸酯、水、液体石蜡等烃类、聚氧乙烯烷基醚等乳化剂。具体而言，可举出以下的一例以总量为基准，加入药物O. I 30质量％、皮肤刺激抑制剂O. I 30质量％、适量的高级脂肪酸酯、水、烃类、乳化剂，混合搅拌，由此制造。凝胶剂可在药物及皮肤刺激抑制剂以外，例如含有乙醇等低级醇、水、羧乙烯基聚合物等凝胶化剂、三乙醇胺等中和剂。具体而言，可举出以下的一例以凝胶剂的总量为基准，在55质量％以下的水中加入O. 5 5质量％的凝胶化剂，使其膨胀，得到溶胀物A，再以凝胶剂的总量为基准，将药物O. I 30质量％、皮肤刺激抑制剂O. I 30质量％溶解在40质量％以下的二醇类和60质量％以下的低级醇的混合物中，得到溶解物B，向溶解物B中加入溶胀物A，调整pH至4 7，由此制造。凝胶状霜剂具有介于凝胶剂和霜剂之间的性质，除了上述乳霜的各成分以外，配合羧乙烯基聚合物等凝胶化剂和二异丙醇胺等中和剂，通过调整pH至4 8或5 6. 5，由此制造。 作为搽剂，通过例如，以总量为基准，在10 70质量份的醇类(乙醇、丙醇、异丙醇等一元醇、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇等多元醇等)、55质量份以下的水，60质量份以下的脂肪酸酯(己二酸、癸二酸、肉豆蘧酸等的酯)和10质量份以下的表面活性剂(聚氧乙烯烷基醚等)中，配合药物I 30质量％，皮肤刺激抑制剂O. I 30质量％，由此得到搽剂。洗剂中除了药物及皮肤刺激抑制剂以外，还含有乙醇等低级醇、水和/或二醇类。洗剂以总量为基准，通过加入药物O. I 30质量％、皮肤刺激抑制剂O. I 30质量％、适量的低级醇、水和/或二醇类，混合搅拌，由此制造。喷雾剂和气溶胶可以通过在公知的剂型中，以总量为基准，配合药物O. I 30质量％、皮肤刺激抑制剂O. I 30质量％来制造。贮库型贴剂具备(I)里层加厚层、(2)贮药层、(3)释药层、(4)压敏粘合剂层，该
(2)贮药层除了药物及皮肤刺激抑制剂，含有配合(a) 二醇类、低级醇、水及水溶性高分子，(b)脂肪族醇及多元醇、(c)石蜡类及硅酮类的任一种而成的基剂。这些经皮吸收制剂可在不损耗本发明目的的范围内，添加药理学上可接受的各种添加剂，例如安定剂、抗氧化剂、香料、填充剂及经皮吸收促进剂等。有时经皮吸收促进剂也会导致皮肤刺激。由该经皮吸收促进剂、特别是选自月桂酸二乙醇胺(LADA)、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯的经皮吸收促进剂引起的皮肤刺激也可以被降低。本发明的另外的实施方式是提供一种降低皮肤刺激的经皮吸收制剂的制造方法、以及降低由用于药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂产生的皮肤刺激的方法，所述经皮吸收制剂的制造方法包括将有效量的选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的皮肤刺激抑制剂、以及在作为选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的I种以上的碱性药物及其药学上可接受的盐的药物和/或药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂配合到经皮吸收制剂中的步骤。实施例以下，示出实施例和比较例，具体说明本发明，但本发明并不限定于下述实施例。(实验例I)
研究使皮肤刺激物质作用于人的三维培养表皮模型时，由受试物质引起的皮肤刺激介质产生量的变化。使用叠层培养人正常表皮细胞的人三维培养表皮模型(LabCyteEPI-MODEL，JapanTissue Engineering公司制)。LabCyte是被培养在Transwell培养板内的培养皮肤。进行实验时，同时使用LabCyte和Transwell板。受试物质是皮肤刺激抑制剂的候选物，使用胆固醇(和光纯药工业公司制)、β -谷固醇(Tama生化学公司制)、α -菠菜甾醇(ChromaDex公司制)、麦角固醇(和光纯药工业公司制)、菜油留醇(Tama生化学公司制)、甘草酸(和光纯药工业公司制)、甘草次酸(和光纯药工业公司制)、人参皂苷(和光纯药工业公司制)、角鲨烯(和光纯药工业公司制)、角鲨烷(东京化成公司制)以及羊毛固醇(ChromaDex公司制)。皮肤刺激物质使用12-肉豆蘧酸-13-乙酸佛波酯(Phor bol 12-Myristate13-Acetate) (PMA，和光纯药)。溶剂使用橄榄油(和光纯药)。采用以下的组构成进行实验。·单独添加PMA组添加作为试验溶液的仅将O. 00001摩尔的PMA分散在介质中的组。·受试物质组添加作为试验溶液的将O. 00001摩尔的PMA和受试物质分散在介质中的组。进行下述实验。首先将LabCyte装入24孔分析板中。接着，以可接触该24孔分析板的各孔中的培养皮肤的底面的方式，加入Iml的分析培养基(Japan Tissue Engineering制)，并在37°C、5% 二氧化碳浓度的培养箱中进行I小时的预培养。接着，使各组的试验溶液发生作用后，以MTT法测定细胞生存率。具体而言，在预培养后的LabCyte的表面添加50 μ L各组的试验溶液，并在37°C，5% 二氧化碳浓度的培养箱中培养48小时后，更换为含O. 5mg/ml的MTT试剂的分析培养基，再在37°C、5% 二氧化碳浓度的培养箱中培养3小时。然后，将LabCyt e浸溃在O. 3ml异丙醇液中，用2小时提取生成的蓝紫色的甲JJf (formazane)。提取结束后，使用96孔微板读数器，测定570nm的吸光度。以下述式计算细胞存活率。细胞存活率(％)=(受试物质组的吸光度)/ (单独添加PMA组的吸光度)X 100接着，测定细胞存活率达80%以上的受试物质浓度下的皮肤刺激介质的产生量。表I表示受试物质的添加浓度。作为皮肤刺激介质，测定PGE2、IL-I a、IL-6及IL-8。在细胞中添加各组试验溶液，回收培养48小时后的培养液，测定各皮肤刺激介质的产生量。皮肤刺激介质的测定使用市售的ELISA试剂盒(R&D SYSTEMS公司制)。以单独添加PMA组中的皮肤刺激介质的产生量为100时，各受试物质中的皮肤刺激介质的相对产生量如下计算。相对产生量=(受试物质组的介质产生量)/ (单独添加PMA组的介质产生量)X 100试验结果示于表I。由表I可知，胆固醇、谷固醇、α-菠菜甾醇、麦角固醇、菜油甾醇、甘草酸、甘草次酸、人参皂苷、角鲨烯、角鲨烷以及羊毛固醇均显示抑制由PMA产生的皮肤刺激介质的产生的效果。表I
权利要求
1.一种皮肤刺激抑制剂，其含有选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的甾醇化合物，且用于减少由药物及药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂引起的皮肤刺激，其中，所述药物是选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的I种以上的碱性药物及其药学上可接受的盐。
2.权利要求I所述的经皮吸收制剂，其中，在所述药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂是经皮吸收促进剂。
3.权利要求3所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收促进剂选自月桂酸二乙醇胺、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯。
4.一种经皮吸收制剂，其含有有效量的权利要求I 3任一项所述的皮肤刺激抑制剂、和在所述药物和/或所述药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂。
5.权利要求4所述的经皮吸收制剂，其中，以经皮吸收制剂的总量为基准，含有O.I 30质量％的所述皮肤刺激抑制剂。
6.权利要求4或5所述的经皮吸收制剂，其中，含有所述药物时，所述药物与所述皮肤刺激抑制剂的质量比为30 :1 I :10。
全文摘要
本发明的目的是提供确认对药物具有充分的皮肤刺激降低效果的经皮吸收制剂用皮肤刺激抑制剂、及含有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。本发明的一实施方式是提供一种皮肤刺激抑制剂，其含有选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的甾醇化合物，且用于减少由药物及药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂引起的皮肤刺激，所述药物是选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的1种以上碱性药物、及其药学上可接受的盐。
文档编号A61K9/70GK102858372SQ20118002096
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月28日
发明者隈秀和, 新健治, 铃木一弘, 间和之助 申请人:久光制药株式会社